包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的组合物及使用方法
【专利摘要】本发明公开了用于改善患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的药物剂型以及它们的制造方法。
【专利说明】包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的组合物及使用方法
[0001]本申请要求2011年I月5日提交的美国临时专利申请号61/430，027的优先权，在此以其全文引为参考。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于改善患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的方法，以及可在所述方法中使用的化合物和药物组合物。
【背景技术】
[0003]2型糖尿病(T2DM)是以血清葡萄糖升高为特征的障碍。在患有该疾病的患者中降低血清葡萄糖的一种方式是通过抑制肾脏中的葡萄糖重吸收。肾脏在葡萄糖的总体控制中发挥重要作用，因为葡萄糖以约8g/h的速率滤过肾小球，并且在近端小管中通过钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)而被几乎完全重吸收。Komoroski, B.等，Clin PharmacolTher.85(5): 513-9 (2009)。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)是一种具有14个跨膜结构域的SGLT，并负责重吸收大部分在肾小球处滤过的葡萄糖。因此，抑制SGLT2是治疗T2DM的合理方法。参见同上。
[0004]已经报道了大量SGLT2抑制剂。参见例如美国专利号6，414，126、6，555，519和7，393，836。它们中的一种，即dapaglif1zin,已被施用于T2DM患者，并获得了有希望的结果。具体来说，在14天的研究中，与接受安慰剂的患者相比，随机接受该化合物的患者表现出禁食血衆水平降低以及葡萄糖耐受性改善。Komoroski等,第513页。在12周的研究中，与接受安慰剂的患者相比，随机接受该化合物的患者表现出血红蛋白Alc改善、一定的体重减轻和收缩压的一定改善。List，J.F.等，Diabetes Care.32(4):650-7(2009)。
[0005]旨在发现和开发SGLT2抑制剂的大多数制药尝试“集中于设计对SGLT2转运蛋白具有选择性的抑制剂”。 Washburn, W.N., Expert Opin.Ther.Patentsl9 (11):1485, 1499，1486(2009)。这显然至少部分是基于下述事实，即，尽管缺乏有功能的SGLT2基因的人类除了表现出高尿液葡萄糖排泄之外似乎生活正常，但带有SGLTl基因突变的人类经历葡萄糖-半乳糖吸收障碍。参见同上。与专门在人类肾脏中表达的SGLT2不同，SGLTl还在小肠和心脏中表达。参见同上。
【发明内容】
[0006]本发明部分涉及用于改善患者的心血管和/或代谢健康的方法，所述方法包括向需要的患者施用安全有效量的钠-葡萄糖协同转运蛋白I和2的双重抑制剂(“双重SGLTI/2抑制剂”)或其药学可接受的盐，所述抑制剂也由式I的结构所示:
[0007]
【权利要求】
1.固体剂型，其包含API并包含交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素中的至少一种，其中所述API是结晶的无水(25，31?，41?，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
2.权利要求1的固体剂型，其中所述API是结晶的无水(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2H-批喃-3，4，5-三醇形式I。
3.权利要求1的固体剂型，其中所述API是结晶的无水(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2H-批喃-3,4, 5-三醇形式2。
4.权利要求1的固体剂型，其中所述API以300mg以下的量存在。
5.权利要求1的固体剂型，其还包含二氧化硅。
6.权利要求1的固体剂型，其是片剂。
7.权利要求1-6任一项的固体剂型，其还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药或食欲抑制剂。
8.权利要求7的固体剂型，其中所述第二治疗剂是DPP-4抑制剂(例如西他列汀、度格列汀)。
9.颗粒剂，其包含API并包含交联羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅和微晶纤维素中的至少一种，其中所述API是(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3，`4，5-三醇。
10.权利要求9的颗粒剂，其中所述API是结晶的无水(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2H-批喃-3,4, 5-三醇形式I。
11.权利要求9的颗粒剂，其中所述API是结晶的无水(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2H-批喃-3，4，5-三醇形式2。
12.权利要求1-8任一项的剂型在改善患者的心血管和代谢健康中的应用。
13.权利要求1-8任一项的剂型在治疗患者的糖尿病中的应用。
14.权利要求13的应用，其中所述患者已服用过或目前正服用第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药或食欲抑制剂。
15.权利要求14的应用，其中第二药物是双胍类药物(例如二甲双胍、苯乙双胍)。
【文档编号】A61K9/20GK103458875SQ201280004771
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年1月3日 优先权日:2011年1月5日
【发明者】陈金玲, 纳瑟尔·N·尼亚姆韦亚, 基尼斯·K·H·昂格 申请人:莱西肯医药有限公司