专利名称：生物芯片的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物芯片，更具体地，涉及包括高灵敏度图像传感器 的生物芯片。
背景技术：
一般的，生物芯片是在由例如玻璃、硅或尼龙等材料制成的衬底
上，排列包括如DNA或蛋白质的生物分子的参比材料而形成的。生物 芯片根据排列的参比材料类型而分为DNA芯片和蛋白质芯片等。生物
参比材料和目标材料之间的生化反应的代表例子包括DNA石威基的互 补结合和抗原抗体反应。
的。普通的光学过程使用荧光或冷光。
在使用荧光的光学过程的例子中，注入到固定于生物芯片的参比 材料中的目标材料与荧光材料结合，然后当特定的生化反应在参比材 料和目标材料之间发生时荧光材料遗留下来。之后剩下的荧光材料通 过外部的光源发光，发射的光被测量。
在使用冷光的光学过程的例子中，注入到固定于生物芯片的参比 材料中的目标材料与冷光材料结合，然后当特定的生化反应在参比材 料和目标材料之间发生时冷光材料遗留下来。之后剩下的冷光材料没 有外部光源就能发光，发射的光被测量。
图l示出了传统的生物芯片的结构。
参照图l，传统的生物芯片110包括各种类型的参比材料120,参比 材料以预定的间隔排列在例如玻璃这样的材料制成的衬底110上。
当目标材料注入传统芯片100的参比材料120时，生化反应在目标 材料和参比材料120之间发生。这里，当定量的荧光材料或冷光材料通
6过化学键包含在目标材料里时，生化反应发生后遗留下的荧光材料或 冷光材料的量依据生化反应发生的程度而改变。
当参比材料和目标材料之间产生生化反应的生物芯片IOO被照射
时，荧光材料发射特定的光。为了提高荧光材料发射光的强度，强激 光被广泛的用于照射。荧光材料发射的光被获取图像的装置表达为图 像。
图2是传统生物芯片操作200的流程图的例子。 当与荧光材料或冷光材料结合的目标材料注入固定于生物芯片的 参比材料时，生化反应在目标材料和参比材料之间发生(操作S210)。
后，荧光材料发射特定的光日。当冷光才才料包含在目标材料中时，外部 的光被遮挡，冷光材料发射特定的光。
下 一步，荧光材料或冷光材料发射的光的图像通过使用附加的扫 描装置而获取(操作S220 )。所获取的图像由具有医学知识的人来读取 (操作S230)。
图3示出了获取从传统生物芯片IOO产生的图像的装置的例子。通 常，使用电荷耦合元件(CCD)图像传感器310和例如激光扫描仪、显 微镜以及在韩国专利申请第10-2005-0050858号(公开于2005.06.01 ) 中描述的设备。
一般的，荧光材料通过照射301产生的光的强度很低。因此，当普 通CCD图像传感器310用于检测从荧光材料产生的光时，因为使用半导 体的CCD图像传感器310易受热噪音影响，所以为了采集光该CCD图像 传感器310需要长时间曝光。因为热噪音的增加和曝光时间成比例，所 以被检测的光中包含了大量的噪音，并且这导致了光检测效率的降低。 因此，依照惯例，为了提高光检测效率，在CCD图像传感器310上执行 额外的处理。
额外处理的典型例子是给CCD图像传感器310降温。CCD图像传感 器310的降温减少了热电子的产生而且降低了热电子产生的热噪音，所 以有提高光检测效率的优点。但是，给CCD图像传感器310降温具有降 温的操作复杂和需要附加设备的问题。此外，CCD图像传感器310、激光扫描仪和显微镜都很贵，这是商 业化生物芯片的障碍
发明内容
技术问题
本发明提供了具有高敏感度图像传感器并且实施在单一芯片上的 生物芯片，因此不需要例如昂贵的扫描设备等的附加设备，并且图像 传感器里的图像信号处理器处理图像信号，在芯片的层面上分析生物 芯片上的生化反应的结果，能够输出最终的结论。
发明内容
根据本发明的一方面，提供了一种生物芯片，包括生物芯片层， 包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中 发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料； 和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探测器。
根据本发明的另一方面，提供了一种生物芯片，包括生物芯片 层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应 区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材 料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探 测器，其中带通滤波器或低通滤波器形成在所述多个光电检测器上。
图l示出了传统的生物芯片；
图2是传统芯片的操作流程图3示出了扫描如图l所示生物芯片的装置；
图4示出了根据本发明的一个实施方式的生物芯片的横截面视图5示出了图4所示生物芯片的顶部平面^L图6示出了根据本发明的另一个实施方式的生物芯片；
图7和图8示出了图4和图6所示的生物芯片的黑电平和白电平 的例子；图9示出了在白电平和黑电平下反应程度的例子； 图IO是根据本发明的生物芯片的示例的#:作流程图。
具体实施例方式
下面，将参照附图详细地描述本发明的示例性实施方式。
图4示出了根据本发明的一个实施方式的生物芯片的横截面视图。 图5是图4示出的生物芯片400的顶部平面^L图。
图4所示的生物芯片400是在包括生物芯片层410和图像传感器层 420的单一衬底401上实现的。
在生物芯片层410里，多个反应区412由形成为凹部。参比材料414a 包含在反应区412的下部，目标材料414b插入到反应区412的上部。目
光材料为荧光素。当荧光素被三磷酸腺苷(ATP)激活时，被激活的 荧光素受荧光素酶的作用而氧化，与此同时，化学能转化为光能随后 光产生了。
这里，反应区412的凹部形状可以容易地通过半导体制作流程中的 蚀刻工艺形成。
一种参比材料414a按照所需的生化反应而改变。当生化反应是抗 原抗体反应时，参比材料414a可以为抗原。当生化反应是DNA碱基互 补结合时，参比材料414a可以为受控来执行互补结合的基因。和参比 材料414a反应的目标材料414b的类型根据参比材料414a的类型而确 定。例如，当参比材料414a是抗原，目标材料414b可以是血液或相似 物质。当参比材料414a是受控基因，目标材料414b可以是使用者的基 因。
图像传感器层420被构建在生物芯片层410下方并且包括多个光电 4笨测器422。在生物芯片410的多个反应区412中每个反应区的下方，可 形成有图像传感器层420的单个或多个光电探测器422。
当参比材料414a和目标材料414b间的生化反应(例如DNA碱基的 互补结合和抗原抗体反应)的程度随着反应区412变化时，与目标材料 414b结合的冷光材料(例如荧光素)的剩余量可依据反应区412变化。这里，当外部的光被遮挡以使得剩余的冷光材料发光时，反应区412 的冷光材料发射光的强度依照冷光材料的剩余量而改变。由此，被光 电探测器422检测到的每个反应区412的光的强度随着光电探测器422 而变化。
光电探测器422检测到的光被作为电信号输出，电信号被例如图像 信号处理器(ISP)的信号处理单元处理。这里，如图4和图5所示，图 像传感器层420可以包括信号处理单元424。
根据本发明，生物芯片层410和图像传感器层420包含在单一衬底 410里。这里，生物芯片因生物芯片的特性使用荧光或冷光，生物芯片 层410可以由例如玻璃的透明材料制成。在衬底401上，包括光电探测 器422的图像传感器层420首先形成，然后包括反应区412的生物芯片层 410形成在其上。例如，图像传感器层420很容易在硅村底上通过包括 光电探测器形成流程的一般光电传感器制作工艺而形成。生物芯片层 410可以通过在图像传感器层420上部沉积像二氧化硅SiO2这样的透明 物质并且通过蚀刻工艺为反应区412形成多个凹部而得到。
图4所示生物芯片400有这样的结构生物芯片层410和图像传感器 层420建立在单一衬底401上，并且生物芯片层410的反应区412和图像 传感器420的光电探测器422之间的间距可以最小化。因此，可以降低 在发光过程中的光损失。
图6示出了根据本发明另 一 个实施方案的生物芯片。
图4所示生物芯片400使用冷光。另一方面，图6所示生物芯片600 使用荧光。为了使用荧光，需要被照射以产生预定波长光的荧光材料。 荧光材料可以作为在参比材料414a和目标材料414b之间的反应的结果 而在反应区412中产生。此外，例如绿色荧光蛋白(GFP)的任意荧光 材料与目标材料414b结合，因此在参比材料414a和目标材料414b之间 特定的生化反应发生之后，荧光材料遗留在反应区412里。
这里，当剩下的荧光材料被照射时，荧光材料剩下的量依据参比 材料414a和目标材料414b之间的生化反应的程度而改变，并且，荧光 材料发射不同强度的光。使用荧光的生物芯片为了通过照射601获得有 效的荧光可以使用紫外光或蓝光。荧光材料可以是能够发射具有特定波段的光的材料。
因此，为了遮挡用作照射601的光，并且仅仅测量参比材料414a
所示生物芯片600包括形成在多个光电探测器上部的滤波器单元610。 滤波器单元610可以是带通滤波器(BPF)或低通滤波器。为了在预定 的波段通过光，带通滤波器更可取。带通滤波器可以使用光学滤波器 或光致抗蚀剂。在后者中，带通滤波器可以通过在普通半导体制作工 艺中向光致抗蚀剂中添加颜料而制造。
当带通滤波器作为滤波器单元610使用时，照射601使用的光被带 通滤波器阻隔，并且只有预定波段的光通过带通滤波器610然后到达多 个光电探测器422。这里，滤波器单元610可以作为单独的层形成在多 个光电探测器422上或者形成在每一个光电探测器422上。
为了实际地使用图4和图6所示的生物芯片400和600，如图7和图8 所示，从光电探测器710和810输出的电信号(黑电平)与假定参比材 料414a和目标材料414b之间未发生生化反应(生化反应的程度为0% ) 的情况一致，从光电探测器720和820输出的电信号(白电平)与假定 参比材料414a和目标材料414b之间的生化反应完全发生(生化反应的 程度为100% )的情况一致，这样设定作为参考信号使用。这里，光阻 膜715和815可以形成在其输出信号与反应区412中未发生生化反应的 情况一致的光电探测器710和810上。尽管生化反应发生在设置在光阻 膜715和815上的反应区412里，并且发射出荧光或冷光，但是光被光阻 膜715或815遮挡，所以反应区412不必设置到光阻膜715或815的上部。
当取得从光电探测器710和810输出的电信号的绝对值与黑电平一 致，并且从光电探测器720和820输出的电信号的绝对值与白电平一致 时，参比材料414a和目标材料414b之间的生化反应的程度也可以根据 从光电探测器输出的电信号的绝对值得到。
图9示出了在假定参比材料414a和目标材料414b之间的生化反应 的程度为0% (称作黑电平，DL)的情况下，和^f〖支定参比材料414a和 目标材料414b之间的生化反应的程度为100。/。(称作白电平，WL)的参照图9,参比材料414a和目标材料414b之间的生化反应的程度可以从 光电探测器422输出的电信号的强度得到。
图10示出了根据本发明的生物芯片的操作示例的流程图。 参照图10，图4或图6所示的生物芯片400或600的操作1100包括反 应操作(S110)、光电检测搡作(S120)、信号处理操作(S130)和输 出搡作(S140)。在反应操作(S110)中，参比材料414a和目标材料414b 之间的生化反应发生在生物芯片层410的多个反应区412处。如果生化 反应是抗原抗体反应，参比材料414a可以是抗原，目标材料414b可以 是人的血液。目标材料414b可以通过化学键接而与冷光材料或荧光材 料结合。
在光电检测操作(S120)中，在使用荧光时的照射过程使用冷光 时阻挡外部光的过程中，冷光或焚光产生的光被包含在图像传感器层 420中的多个光电探测器422检测，并且作为电信号传送到信号处理单 元424。这里，信号处理单元424可以处理每个光电纟果测器422产生的电 信号，并且当多个光电探测器422形成为包括行和列的阵列时，可逐行 或逐列地处理光电探测器422产生的电信号。
在信号处理操作(S130)中，从多个光电探测器422输出的电信 号传送到信号处理单元424 (例如ISP)，因此信号处理单元424计算每 个光电探测器422检测到的光的强度，生物芯片层410计算参比材料 414a和目标材料414b之间的生化反应的程度。
这里，当假定光电探测器检测到的光的强度与参比材料414a和目 标材料414b之间的生化反应的程度为0。/。(为黑电平(DL))的情况一 致时，以及当光电探测器检测到的光的强度与参比材料414a和目标材 料414b之间的生化反应的程度为100。/。(为白电平(WL))的情况一致 时，生物芯片层410的每个反应区412产生的光的强度在黑电平到白电 平的范围内，因此参比材料414a和目标材料414b之间的生化反应的程 度可以用光的强度来计算。
在输出操作(S140)中，每个反应区412的生化反应的程度和医 疗测定结果通过信号处理单元424输出。
尽管结合本发明的示例性实施方案对本发明进行了详细地说明和
12描述，但本领域技术人员可以理解，在不脱离权利要求所限定的本发 明的精神和范围的情况下，可对本发明进行各种形式上和细节上的变 化，本发明的范围由随附的权利要求来限定。
工业应用性
如前所述，在根据本发明的生物芯片中，生物芯片层的反应区和 图像传感器层的光电探测器之间的间距最小化了，所以冷光或荧光操 作中的光损失可以减小。此外，可以使用大面积的光电探测器，因此 灵敏度提高了。
此外，根据本发明的生物芯片的诊断结果通过图像信号处理器处 理并且输出，因此，没有医药知识的人可以轻易的使用生物芯片。此 外，不需要像扫描仪这样需要应用于普通生物芯片中的附加装置。
此外，根据本发明的生物芯片中生化反应发生的反应区可以简单 的在图像传感器制作流程中作为凹部制作。
权利要求
1.生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探测器。
2. 如权利要求1所述的生物芯片，其中，所述目标材料包含冷光材料。
3. 生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材^";和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探测器，其中，所述多个光电探测器上形成有带通滤波器或低通滤波器。
4. 如权利要求3所述的生物芯片，其中，所述目标材料包含荧光材料。
5. 如权利要求1到4中任一项所述的生物芯片，其中， 一个或多个光电探测器形成在多个反应区中每一个反应区的下部。
6. 如权利要求1到4中任一项所述的生物芯片，其中，所述图像传感器层进一步包括信号处理单元，所述信号处理单元处理从所述多个光电探测器获得的信号。
7. 如权利要求1到4中任一项所述的生物芯片，其中，所述生物 芯片和所述图像传感器层形成在单个衬底上。
8. 生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反 应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于 上部的目标材料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探测 器和信号处理单元，所述信号处理单元处理从所述多个光电探测器获 得的信号。
9. 生物芯片包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反 应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于 上部的目标材料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方，所述图像传感器层 包括多个光电探测器和信号处理单元，所述信号处理单元处理从所述 多个光电探测器获得的信号，其中，所述多个光电探测器的每一个上形成有带通滤波器或低通 滤波器。
10. 生物芯片包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反 应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于 上部的目标材^H";和图像传感器层，所述图像传感器层形成在所述生物芯片层的下方 且包括多个光电探测器，所述多个光电探测器被划分为两个部分，从 而在所述光电探测器的一部分上形成有带通滤波器或低通滤波器，而 所述带通滤波器或所述低通滤波器未形成在所述光电探测器的另一部 分上。
11. 生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料；和图像传感器层，所述图像传感器层形成在所述生物芯片层的下方且包括多个光电探测器，所述多个光电探测器被划分为两个部分，从而在所述光电探测器的一部分上形成有带通滤波器或低通滤波器，而所述带通滤波器或所述低通滤波器未形成在所述光电探测器的另一部分上，所述图像传感器层还包括信号处理单元，所述信号处理单元处理从所述多个光电探测器获得的信号。
12. 生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料；和图像传感器层，在所述生物芯片层下方形成且包括多个光电探测器，其中，所述多个光电探测器的其中之一4企测与所述反应区中的生化反应程度为0%的情况对应的光，并将所检测的光输出为电信号，以及其中，所述多个光电探测器的其中之一检测与所述反应区中的生化反应程度为100%的情况对应的光，并将所检测的光输出为电信号。
13. 如权利要求12所述的生物芯片，其中，在所述反应区中的生化反应程度为0%的情况下输出电信号的光电探测器上形成有光阻挡单元。
14. 生物芯片，包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层的下方且包括多个光电探 测器，在所述多个光电探测器上形成有带通滤波器或低通滤波器，其中，所述多个光电探测器的其中之一检测与所述反应区中的生 化反应程度为0%的情况对应的光，并将所检测的光输出为电信号，以 及其中，所述多个光电探测器的其中之一检测与所述反应区中的生 化反应程度为100%的情况对应的光，并将所;险测的光输出为电信号。
15.如权利要求7所述的生物芯片，其中，所述衬底是硅衬底。
全文摘要
提供了包含高灵敏度图像传感器的生物芯片。该生物芯片包括生物芯片层，包括多个反应区，所述反应区形成为凹部，生化反应在所述反应区中发生，所述反应区包括位于下部的参比材料和位于上部的目标材料；和图像传感器层，形成在所述生物芯片层下方且包括多个光电探测器。因为生物芯片被实现为包括生物芯片层和图像传感器层的单独芯片，所以可以降低冷光或荧光操作里的光损耗。此外，普通生物芯片必须的附加的例如扫描仪的设备并不需要，所以灵敏度提高了，廉价的生物芯片可以被应用。
文档编号G01N21/62GK101680839SQ200780052992
公开日2010年3月24日 申请日期2007年10月15日 优先权日2007年5月16日
发明者李炳洙, 李道永 申请人:(株)赛丽康