预测化合物在治疗银屑病中的长期功效的制作方法

专利名称：预测化合物在治疗银屑病中的长期功效的制作方法
预测化合物在治疗银屑病中的长期功效相关申请本申请要求于2008年1月3日提交的美国临时专利申请号61/009906，和于2008 年5月20日提交的美国临时专利申请号61/128202的优先权利益，所述专利申请各自的内 容在此整体引入作为参考。
背景技术：
银屑病是影响全世界1-3%人口的慢性、免疫介导的疾病(Jacobson和Kimball， Epidemiology :Psoriasis In :Psoriasis and Psoriatic Arthritis (编辑Gordon KB, Ruderman EM). Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Germany ；2005 :47_56),其中最大的 疾病流行在北美和欧洲发生(Krueger 和 Duvic，J. Invest. Dermatol, 102 145-185，1994)。 最常见形式的银屑病是斑型银屑病，存在于65-86%的患者中，并且特征在于厚的鳞状斑 的存在。基于国家银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)的中度至重度银屑 病定义，中度至重度银屑病在美国的流行率估计为在年龄18或更大的人中0. 31% (Stern 等人，J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 9 136-139，2004)。与在具有癌症、关节炎、高血 压、心脏病、糖尿病和抑郁症的患者中观察到的那种比较，具有银屑病的患者报告身体功能 和精神功能中的减少(Rapp 等人，J. Am. Acad. Dermatol. 41 (3Ptl) =401-407,1999)。在银 屑病对生活质量的影响的美国调查中，响应者报告在工作场所中的困难、与家庭成员和朋 友社交中的困难、被公共设施排除、获得工作中的困难、和自杀意图(Krueger等人，Arch. Dermatol.，137 :280_284，2001)。传统地，用于银屑病的治疗已包括抑制皮肤细胞生长的药疗法。用于银屑病的治 疗方法通常包括乳膏和软膏、经口药疗法和光线疗法。近年来，抑制特定细胞因子的生物应 答调节剂已成为用于银屑病患者的潜在新治疗途径。例如，肿瘤坏死因子(TNF)是涉及炎 症应答的细胞因子，并且科学证据暗示它在银屑病的发病机理中起基本作用(Kreuger等 人(2004)Arch Dermatol 140 218 ；Kupper(2003)N Engl J Med349 :1987)。然而，尽管许多局部和全身治疗已报告对于治疗银屑病有用，但仍存在测定或预 测此种治疗的长期功效的需要。发明概述本发明至少部分基于药物代谢动力学和药物动力学建模和模拟方法的发现，其证 实精确预测化合物用于治疗银屑病的长期功效。因此，在一个方面，本发明的特征在于使用药物代谢动力学/药物动力学模型，用 于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法。在一个实施方案中，本发明的方法包括生成 描述化合物的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型，以基于关于 银屑病的指数例如PASI、PGA、DLQI、状态的计算预测化合物的长期功效。在优选实施方案 中，药物动力学模型用于计算PASI得分。在另一个实施方案中，本发明的方法可以用于预 测银屑病治疗的平台PASI应答率。在优选实施方案中，预测关于银屑病治疗的平台PASI 75应答率。在一个优选实施方案中，药物代谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描述
4化合物在给定时间的浓度。在一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型 间接应答。在一个实施方案中，药物动力学模型是具有Emax浓度应答关系的两步间接应答 模型。在优选实施方案中，药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两步间接模型。在一个实施方案中，本发明的方法还包括计算关于进入药物动力学模型的第二个 步骤内的速率和从药物动力学模型的第二个步骤出来的速率的个体间误差，和/或生成使 加性和比例误差组合为加权因数的残差模型。在另一个实施方案中，在本发明的方法中使 用的药物动力学模型包括指数个体间误差项(例如Kin和K4tl)。 在本发明的方法的特定实施方案中，根据本发明的方法评估的用于银屑病的治疗 是全身治疗。在一个实施方案中，全身治疗包括TNFa抑制剂。在另一个实施方案中，全身 治疗包括皮质类固醇。在一个实施方案中，治疗包括氨甲蝶呤。在另外一个实施方案中，使 用本发明的方法预测化合物组合的长期功效。在特定实施方案中，本发明的方法用于预测2种或更多种银屑病治疗的功效。在 其他实施方案中，本发明的方法用于预测银屑病治疗的2种或更多种给药方案的功效。在特定实施方案中，本发明的方法用于预测一种或多种银屑病治疗和/或给药方 案在包含诊断有银屑病的受试者的患者群体中的功效。在一个实施方案中，银屑病是中度 至重度(例如，> 10%体表面积受累和PASI得分> 10)。在其他实施方案中，患者群体是 具有共同身体特征的亚群(例如，年龄、性别、种族划分、重量)。在另一个实施方案中，患者 群体包含已对治疗具有亚治疗(subtherapeutic)应答、未能响应治疗、或已丧失对先前银 屑病治疗的应答性的受试者。在进一步的实施方案中，本发明的方法用于预测一种或多种银屑病治疗和/或给 药方案在个体中的功效。例如，使用基于来自相似患者的群体数据的药物代谢动力学/药 物动力学模型，可以预测特定银屑病治疗或给药方案的功效。本发明的特征还在于计算机程序、计算机可读介质和计算机系统，其可以在本文 描述的方法中用于预测银屑病治疗对于群体或个体的功效。本发明的另外实施方案在本文阐述的详述和实施例中提供。附图简述

图1举例说明了用于评估阿达木单抗(adalimumab)与氨甲蝶呤与安慰剂比较的 16周多中心、双盲、双模拟(dummy)研究的设计示意图示。图2A是描述个体预测的PASI得分(IPRED)与观察到的PASI得分比较的图。图2B是描述加权残数(WRES)与时间比较的图。图3描述个体PASI得分与时间概况比较(观察到和预测的值)，连同氨甲蝶呤剂 量的图。观察的数据由黑点表示；预测的PASI得分由黑线表示；并且氨甲蝶呤剂量由垂直 线(针状)指示。图4A是描述对于16周时间段，随着时间过去观察到和预测的PASI75应答率的 图。实际PASI75应答率由黑点表示，其中误差条指示基于向二项式分布的正态近似关于实 际PASI75应答率的90% Cl。预测的平均值由黑色实线指示，并且预测的第5位和第95位 百分位数由黑色虚线指示(在第5位和第95位百分位数之间的面积代表90% Cl)。图4B是描述对于52周时间段，随着时间过去观察到和预测的PASI75应答率的 图。实际PASI75应答率由黑点表示，其中误差条指示基于向二项式分布的正态近似关于实际PASI75应答率的90% Cl。预测的平均值由黑色实线指示，并且预测的第5位和第95位 百分位数由黑色虚线指示(在第5位和第95位百分位数之间的面积代表90% Cl)。
图5举例说明使预测的氨甲蝶呤长期功效与观察到的阿达木单抗功效数据比较 的研究的设计示意图示。图6举例说明两步间接暴露功效应答模型。图7是描述随着时间过去的氨甲蝶呤剂量分布的直方图。图8是描述随着时间过去达到PASI75应答率的患者百分比的图。发明详述I 定义术语“银屑病治疗”或“银屑病疗法”在本文中可互换使用，指作用于中断循环的一 种或多种试剂(也称为物质或化合物)，所述循环引起增加的皮肤细胞产生，从而减少炎症 和斑形成。银屑病治疗包括局部治疗、光治疗、和全身药疗法及其组合。例如，局部银屑病 治疗包括但不限于皮质类固醇、维生素D类似物、蒽林、类视黄醇、钙依赖磷酸酶抑制剂、煤 焦油和增湿剂。光治疗(光线疗法)银屑病治疗包括但不限于UVB光线疗法、窄带UVB治 疗、补骨脂素加上紫外线A(PUVA)和受激子(Excimer)激光。全身银屑病治疗包括但不限 于类视黄醇、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、羟基脲和生物制品(例如，TNFa抑制剂)及 其组合。如本文所使用的，术语“人TNFa ”(本文缩写为h TNFa或简单地hTNF)意 指作为17kD分泌形式和26kD膜结合形式存在的人细胞因子，其生物活性形式由非共 价结合的17kD分子的三聚体组成。h TNFa的结构在例如Pennica，D.，等人(1984) Nature 312 724-729 ；Davis, J. Μ.，等人(1987) Biochemistry 26 1322-1326 ；和 Jones, Ε. Y.，等人(1989)Nature 225_228中进一步描述。术语人TNFa意欲包括重组人 TNFa (rhTNF a )，这可以通过标准重组表达法进行制备或进行商业购买(R &D Systems,目 录号 210-TA，Minneapolis, MN)。TNF α 也称为 TNF。术语“TNFa抑制剂”包括干扰TNFa活性的试剂。该术语还包括本文描述的抗 TNFa人抗体和抗体部分以及美国专利号6，090，382 ；6，258，562 ；6, 509,015,以及美国申 请系列号09/801185和10/302356中描述的那些的每一种。在一个实施方案中，在本发明中 使用的TNF α抑制剂是抗TNF α抗体或其片段，包括英夫单抗(Remieade ，Johnson和 Johnson ；在引入本文作为参考的美国专利号5，656，272中描述)、⑶P571 (人源化单克隆抗 TNF- α IgG4抗体)、CDP 870 (人源化单克隆抗TNF- α抗体片段)、抗TNF dAb (Peptech)、 CNTO 148(戈利木单抗(golimumab) ；Medarex 和 Centocor，参见 WO 02/12502)、和阿达 木单抗(HUMIRA Abbott Laboratories，人抗 TNF mAb，在 US 6，090,382 中描述 为D2E7)。可以在本发明中使用的另外TNF抗体在美国专利号6，593，458 ；6，498，237 ； 6，451，983 ；和6，448，380中描述，所述专利各自引入本文作为参考。TNF α抑制剂的其他例子包括TNF融合蛋白，例如依那西普(etanerc印t) (Enbrel , Amgen ；在 WO 91/03553 和 WO 09/406476 中描述)、可溶性 TNF 受体 I 型、加入 聚乙二醇的可溶性TNF受体I型(GEGsTNF-Rl)、p55TNFRlgG (来那西普(Lenerc印t))、和 重组TNF结合蛋白质，例如r-TBP-I，(Serono)。如本文所使用的，术语“抗体”意指由4条多肽链——通过二硫键互联的2条重(H)链和2条轻(L)链组成的免疫球蛋白分子。每条重链由重链可变区(本文缩写为HCVR或 VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由3个结构域——CHI、CH2和CH3组成。每条轻链由 轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组 成。VH和VL区可以进一步再分成称为互补性决定区(CDR)的高变区，由称为构架区(FR) 的更保守区域点缀。每个VH和VL由3个CDRs和4个FRs组成，从氨基末端到羧基末端以 下述顺序排列FR1、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。如本文所使用的，术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简单地“抗 体部分”)指抗体的一个或多个片段，其保留与抗原(例如，hTNFa)特异性结合的能力。 已显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。结合片段包括Fab、Fab'、 F(ab' )2、Fabc、Fv、单链和单链抗体。在术语抗体的“抗原结合部分”内包括的结合片段的 例子包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CHl结构域组成的单价片段；(ii)F(ab' )2片段，包 括在铰链区处由二硫键连接的2个Fab片段的二价片 段；(iii)由VH和CHl结构域组成的 Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(ν)由VH结构域组成的dAb片 段(Ward等人(1989) Nature 341 544-546)；禾口 (vi)经分离的互补性决定区(CDR)。此外， 尽管Fv片段的2个结构域，VL和VH，由单独的基因编码，但它们可以使用重组方法通过使 得它们能够制备为单条蛋白质链的合成接头进行连接，其中VL和VH配对以形成单价分子 (称为单链 Fv(scFv)；参见例如，Bird 等人(1988) Science 242 423~426 ；和 Huston 等人 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 =5879-5883)。此种单链抗体也意欲包括在术语抗体的 “抗原结合部分”内。还包括了其他形式的单链抗体例如双抗体。双抗体是二价、双特异性 抗体，其中VH和VL结构域在单条多肽链上表达，但使用太短而不允许相同链上的2个结构 域之间配对的接头，从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对，且产生2个抗原结合 位点(参见例如 Holliger 等人(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 6444-6448 ；Poljak 等 人(1994) Structure 2:1121-1123)。可以在本发明的方法中使用的抗体部分的例子在美 国专利号6，090, 382,6, 258，562,6, 509，015中进一步详细描述，所述专利各自整体引入本 文作为参考。再进一步地，抗体或其抗原结合部分可以是更大免疫粘附分子的部分，由抗体或 抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价结合形成。此种免疫粘附分子的 例子包括链霉抗生物素蛋白核心区的使用，以制备四聚scFv分子(Kipriyan0V，S.M.，等人 (1995)HumanAntibodies and Hybridomas 6 :93_101)，以及半胱氨酸残基、标记肽和C末端 聚组氨酸标记的使用，以制备二价和生物素化的scFv分子(Kipriyan0V，S.M.，等人(1994) Mol. Immunol. 31 1047-1058)。如本文所使用的，“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基由具有相似侧链的另 一个氨基酸残基替换的那种。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中进行限定，包 括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电 的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极 性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、 β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨 酸、组氨酸)。“嵌合抗体”指其中重和轻链的氨基酸序列各自中的一个部分与衍生自特定物种或属于特定类别的抗体中的相应序列同源，而链的其余区段与来自另一个物种的相应序列 同源。在一个实施方案中，嵌合抗体或抗原结合片段，指其中轻和重链的可变区模拟衍生 自哺乳动物的一个物种的抗体可变区，而恒定部分与衍生自另一个物种的抗体中的序列同 源。在本发明的另一个实施方案中，嵌合抗体通过使来自小鼠抗体的CDRs移植到人抗体的 构架区上进行制备。“人源化抗体”指包括至少一条链的抗体，所述至少一条链包括基本上来自人抗体 链(称为受体免疫球蛋白或抗体)的可变区构架残基和基本上来自非人抗体(例如小鼠) 的至少一个互补性决定区(OTR)。除⑶Rs的移植外，人源化抗体一般经历进一步改变，以改 善亲和力和/或免疫原性。
术语“多价抗体”指包括超过一个抗原识别位点的抗体。例如，“二价”抗体具有 2个抗原识别位点，而“四价”抗体具有4个抗原识别位点。术语“单特异性”、“双特异性”、 “三特异性”、“四特异性”等指多价抗体中存在的不同抗原识别位点特异性数目(与抗原识 别位点数目相对比)。例如，“单特异性”抗体的抗原识别位点全都结合相同表位。“双特异 性”或“双重特异性”抗体具有结合第一个表位的至少一个抗原识别位点和结合与第一个表 位不同的第二个表位的至少一个抗原识别位点。“多价单特异性”抗体具有全都结合相同表 位的多个抗原识别位点。“多价双特异性”抗体具有多个抗原识别位点，其中一些结合第一 个表位，并且其中一些结合与第一个表位不同的第二个表位。如本文所使用的，术语“人抗体”意欲包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可 变和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残 基(例如，在体外通过随机或位点专一诱变或在体内通过体细胞突变引入的突变)，例如， 在CDRs且特别是CDR3中。然而，如本文所使用的，术语“人抗体”不意欲包括其中衍生自 另一个哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列已移植到人构架序列上的抗体。如本文所使用的，术语“重组人抗体”意欲包括通过重组方法制备、表达、产生或 分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体(下文进一步 描述)，从重组、组合人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)，从对于人免疫球蛋白 基因是转基因的动物(例如小鼠)中分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl. AcidsRes. 20 :6287)，或通过任何其他方法制备、表达、产生或分离的抗体，所述任何其他方 法涉及人免疫球蛋白基因序列到其他DNA序列的剪接。此种重组人抗体具有衍生自人种系 免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在特定实施方案中，对此种重组人抗体实施体外诱 变(或当使用对于人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH 和VL区的氨基酸序列是这样的序列，尽管其衍生自且涉及人种系VH和VL序列，但可能不 在体内天然存在于人抗体种系谱(repertoire)内。如本文所使用的，“分离的抗体”意指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体 的抗体(例如，特异性结合hTNF α的分离的抗体基本上不含特异性结合除hTNF α外的抗 原的抗体)。然而，特异性结合hTNFa的分离的抗体可以与其他抗原例如来自其他物种的 TNFa分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学制
P
ΡΠ O如本文所使用的，“中和抗体”(或“中和hTNF α活性的抗体”)意指其与hTNF a 的结合导致hTNFa生物活性的抑制的抗体。hTNFa生物活性的这种抑制可以通过测量hTNFa生物活性的一种或多种指示剂进行评估，例如hTNF α诱导的细胞毒性(在体外或 在体内)、hTNFa诱导的细胞活化和hTNFa与hTNF α受体结合。hTNFa生物活性的这 些指示剂可以通过本领域已知的几种标准体外或体内测定中的一种或多种进行评估(参 见美国专利号6，090, 382)。优选地，抗体中和hTNF α活性的能力通过抑制hTNF α诱导的 L929细胞的细胞毒性进行评估。作为另外或可替代的hTNF α活性参数，可以评估抗体抑制 hTNF α诱导的在HUVEC上的ELAM-1表达的能力，作为hTNF α诱导的细胞活化的量度。
如本文所使用的，术语“K。ff”意指关于抗体从抗体/抗原复合物解离的解离速率 (off rate)常数。如本文所使用的，术语“K/’意指特定抗体_抗原相互作用的解离常数。如本文所使用的，术语“ IC5tl”意指抑制目的生物学终点所需的物质浓度，例如减少 炎症、斑形成、中和细胞毒性活性。如本文所使用的，术语“剂量”指施用于受试者的物质量。如本文所使用的，术语“给药”指施用物质(例如，抗TNFa抗体)以达到治疗目 的(例如，银屑病的治疗)。“给药方案”描述关于物质的治疗时间表，例如在延长的时间段期间和/或治疗过 程自始至终的治疗时间表，例如在第O周时施用物质的第一剂，随后为在每天1次、每周2 次、每周3次、每周1次、每两周1次或每月1次的给药方案上的第二剂。如本文所使用的，术语“每两周1次给药方案”、“每两周1次给药”和“每两周1次 施用”指物质(例如，抗TNFa抗体)施用于受试者以达到治疗目的的时间过程，例如治疗 过程自始至终。每两周1次给药方案不意欲包括每周1次给药方案。优选地，每9-19天、 更优选每11-17天、甚至更加优选每13-15天、和最优选每14天施用物质。在一个实施方 案中，每两周1次给药方案在治疗第0周时在受试者中起始。在另一个实施方案中，在每两 周1次给药方案上施用维持剂量。在一个实施方案中，根据每两周1次给药方案施用负荷 和维持剂量。在一个实施方案中，每两周1次给药包括其中物质的剂量在第0周时开始每 隔一周施用于受试者的给药方案。在一个实施方案中，每两周1次给药包括这样的给药方 案，其中物质的剂量对于给定时间段连续每隔一周施用于受试者，例如，4周、8周、16周、24 周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。每两周1次给药法也在引入本文作为参 考的US20030235585中描述。术语“多变剂量(multiple variable dose) ”包括施用于受试者用于治疗处理的 物质的不同剂量。“多变剂量方案”或“多变剂量治疗”描述这样的治疗时间表，其基于在治 疗过程自始至终的各个时间点上施用不同量的物质。多变剂量方案在引入本文作为参考的 PCT 申请号 PCT/US05/12007 和 US 20060009385 中描述。术语“维持疗法”或“维持给药方案”指用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试 者或患者的治疗时间表，以使得其能够使其健康维持在给定状态例如缓解下。一般地，银屑 病的第一个治疗目标是诱导有此需要的受试者中的缓解。下一个挑战是使受试者维持在缓 解下。维持剂量可以在维持疗法中用于维持受试者中的缓解，所述受试者已达到疾病的缓 解或已达到有利的疾病状态，例如症状中的减少。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用 于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在完全不含 与疾病相关的症状的状态下。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用于诊断有病症/疾病例如银屑病的受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在基本上不含与疾病相关的症 状的状态下。在一个实施方案中，本发明的维持疗法用于诊断有病症/疾病例如银屑病的 受试者或患者，以使得其能够使其健康维持在与疾病相关的症状显著减少的状态下。 术语“诱导剂量”或“负荷剂量”在本文中可互换使用，指最初用于诱导银屑病缓 解的物质的第一个剂量。通常，与后续维持或治疗剂量相比较，负荷剂量更大。诱导剂量可 以是单次剂量，或可替代地，是一组剂量。在一个实施方案中，诱导剂量随后为物质的更小 剂量的施用，例如治疗或维持剂量。诱导剂量在治疗的诱导或负荷期过程中施用。在本发 明的一个实施方案中，诱导剂量是治疗剂量的给定量的至少2倍。如本文所使用的，术语“治疗期”或“维持期”指包括给受试者施用物质的治疗时 间段，以便维持所需疗效，即维持银屑病的缓解。术语“维持剂量”或“治疗剂量”是由受试者摄取的物质量，以维持或持续所需疗 效。维持剂量可以是单次剂量，或可替代地，是一组剂量。维持剂量在疗法的治疗或维持期 施用。在一个实施方案中，一个或多个维持剂量小于一个或多个诱导剂量，并且当相继施用 时，可以彼此相等。如在短语“与第二种试剂组合的第一种试剂”中的术语“组合”包括第一种试剂和 第二种试剂的共施用，其例如可以在相同药学上可接受的载体中溶解或混合，或施用第一 种试剂，随后为第二种试剂，或施用第二种试剂，随后为第一种试剂。因此，本发明包括预测 银屑病治疗的功效的方法，其包括组合治疗处理和组合药物组合物。如在短语“伴随治疗处理”中的术语“伴随”包括在第二种试剂的存在下施用试剂。 伴随治疗处理法包括其中第一种、第二种、第三种或另外试剂共施用的方法。伴随治疗处 理法还包括其中在第二种或另外试剂的存在下施用第一种或另外试剂的方法，其中例如可 以先前已施用第二种或另外试剂。伴随治疗处理法可以通过不同行动者逐步执行。例如， 一个行动者可以给受试者施用第一种试剂，并且第二个行动者可以给受试者施用第二种试 齐U，并且使用步骤可以同时、或接近同时、或在远隔的时间执行，只要第一种试剂(和另外 试剂)在第二种试剂(和另外试剂)的存在下后施用。行动者和受试者可以是相同实体 (例如，人)。如在本发明的背景内使用的，术语“治疗”意欲包括用于治疗银屑病的治疗处理， 以及预防或抑制措施。例如，术语处理可以包括在银屑病发作前或后施用物质，从而预防或 去除疾病或病症的病征。作为另一个例子，在银屑病的临床表现后施用物质以对抗与银屑 病相关的症状和/或并发症和病症构成疾病的“处理”。此外，在发作后和在已发展了临床 症状和/或并发症后施用试剂，其中施用影响疾病或病症的临床参数和可能疾病的改善， 构成银屑病的“治疗”。在一个实施方案中，在受试者中银屑病的治疗包括诱导和维持受试 者中银屑病的缓解。在另一个实施方案中，在受试者中的银屑病的治疗包括维持受试者中 银屑病的缓解。“需要治疗”的那些包括已具有银屑病的哺乳动物，例如人，包括其中疾病或病症 待预防的那些，和具有银屑病但未能响应其他银屑病治疗或已丧失对其他银屑病治疗的应 答性的个体。如本文所使用的，术语“功效”指例如治疗产生有利结果的程度和疾病的一种或多 种症状中的改善。例如，使用关于银屑病的标准治疗指数，包括但不限于PASI、DLQI, PGA等，可以预测银屑病治疗的功效。“长期功效”指治疗在一段时间期间维持有利结果的能力， 例如至少约16周、26周、32周、36周、40周、48周、52周或更长时间。
术语“药物代谢动力学”指在身体的不同流体、组织和排泄物中药物和代谢物水平 的时间过程以及解释相关数据所需的数学关系的研究。术语“药物动力学”指药物在身体中在一段时间期间的作用的研究，包括吸收过 程、分布、在组织中定位、生物转化和排泄。术语“吸收”指作为时间和初始浓度的函数，物质经过生理屏障的转移。化合物在 屏障外侧和/或内侧上的量或浓度是转移率和程度的函数，并且可以从零到一。术语“生物利用率”指所施用的物质剂量达到取样位点和/或作用部位的分数。这 个值可以从零到一，并且可以作为时间的函数进行评估。“计算机可读介质”指用于使用计算机暂时或永久贮存、检索和/或处理信息的 介质，包括但不限于光学、数字、磁性介质等(例如，计算机磁盘、CD-ROMs、计算机硬盘驱动 器)，以及远程访问介质例如因特网或内联网系统。“输入/输出系统”是用户和计算机系统之间的界面。本发明的各个方面在本文中进一步详细描述。II.银屑病银屑病描述为特征在于发红，瘙痒以及皮肤上厚的干燥银色鳞屑的频繁发作的皮 肤炎症(刺激和发红)。特别地，形成涉及表皮增生中的原发和继发改变、皮肤的炎症应答、 以及调节因子例如淋巴因子和炎症因子的表达的损伤。银屑病皮肤形态学上的特征在于增 加的表皮细胞周转、增厚的表皮、异常角质化、炎症细胞浸润到表皮内、以及多形核白细胞 和淋巴细胞浸润到表皮层内，从而导致基本细胞周期中的增加。银屑病通常累及指甲，这频 繁显示点腐蚀、指甲的分离、增厚和脱色。银屑病通常与其他炎性病症相关，所述其他炎性 病症例如关节炎包括类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)和Crohn氏病。银屑病的证据最通常在躯干、肘、膝、头皮、皮肤褶或指甲上可见，但它可以影响皮 肤的任何或所有部分。通常，新皮肤细胞需要约1个月从较低层向上移动到表面。在银屑 病中，这个过程仅需要数天，从而导致死亡皮肤细胞的积聚和厚鳞屑的形成。银屑病的症 状包括干或红的皮肤斑，由银色鳞屑覆盖，隆起的皮肤斑，伴随红色边界，其可以破裂且变 得疼痛，并且通常位于肘、膝、躯干、头皮和手上；皮肤损伤，包括脓疱、皮肤的破裂和皮肤发 红；关节疼痛或酸痛，这可能与关节炎相关，例如银屑病关节炎。银屑病的诊断通常基于皮肤的外观。此外，可能需要皮肤活组织检查或皮肤斑的 刮术和培养，以排除其他皮肤病症。如果关节疼痛存在且持久，那么X射线可以用于检查银 屑病关节炎。在本发明的一个实施方案中，测定用于治疗银屑病的疗法的长期功效，所述银屑 病包括慢性斑状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑 病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病、和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。在本发明 的治疗方法中包括的银屑病的特定类型在下文详细描述a.慢性斑状银屑病慢性斑状银屑病(也称为牛皮癣)是最常见形式的银屑病。慢性斑状银屑病的特 征在于隆起的变红的皮肤斑，从硬币大小到大得多。在慢性斑状银屑病中，斑可以单个或多个，它们在大小中可以从数毫米到几厘米不等。斑通常是具有鳞状表面的红色，并且当轻轻 搔抓时反射光，从而产生“银色”效果。来自慢性斑状银屑病的损伤(其通常是对称的)遍 及身体发生，但偏爱伸肌面，包括膝、肘、腰骶区、头皮和指甲。偶然地，慢性斑状银屑病可以 在阴茎、女阴和弯曲上发生，但通常不存在起鳞(scaling)。具有慢性斑状银屑病的患者的 诊断通常基于上文描述的临床特征。特别地，在慢性斑状银屑病中损伤的分布、颜色和一般 银色起鳞是慢性斑状银屑病的特征。b.滴状银屑病
滴状银屑病指具有特征性水滴形鳞状斑的银屑病形式。滴状银屑病的突然爆发一 般在感染后，最特别在链球菌咽喉感染后。滴状银屑病的诊断通常基于皮肤的外观，和通常 存在近期咽喉痛史的事实。c.皮褶银屑病皮褶银屑病是其中患者具有平滑、通常潮湿的皮肤区域的银屑病形式，所述 皮肤区域是红色和发炎的，不像与斑状银屑病相关的起鳞。皮褶银屑病也称为擦烂性 (intertiginous)银屑病或屈侧银屑病。皮褶银屑病主要在腋窝、腹股沟、乳房下以及在生 殖器和臀周围的其他皮肤褶中发生，并且由于呈现的位置，摩擦和出汗可以刺激受累区域。d.脓疱性银屑病脓疱性银屑病是引起充满脓的水泡的银屑病形式，所述充满脓的水泡在大小和位 置方面不同，但通常在手和足上发生。水泡可以是局限性的或传播经过身体的大面积。脓 疱性银屑病可以是触痛和疼痛的，并且可以引起发烧。e.其他银屑病病症可以用本发明的TNFa抗体治疗的银屑病病症的其他例子包括红皮性银屑病、寻 常的、与IBD相关的银屑病、和与关节炎包括类风湿性关节炎相关的银屑病。银屑病的临床严重程度银屑病的严重程度可以根据标准临床定义进行测定。例如，银屑病面积和严重程 度指数(Psoriasis Area and Severity Index) (PASI)由皮肤科医生用于评估银屑病疾病 强度。这个指数基于银屑病损伤的3个一般病征的定量评估红斑、浸润和脱屑，与4个主 要身体区域(头、躯干、上肢和下肢)中的皮肤表面积受累组合。自从它在1978年开发出 来后，这种手段已在全世界各处由临床研究者使用(Fredriksson T，Petersson U =Severe psoriasis - oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978;157:238-41·)。 PASI得分范围为0-72，其中越高的得分指示越大的疾病严重程度。银屑病中的改善指示为 PASI 50 (PASI 距离基线的 50% 改善),PASI 75 (PASI 距离基线的 75% 改善),PAS190 (PASI 距离基线的90%改善)、和PASI 100 (PASI距离基线的100%改善)。医生全局评价(Physicians Global Assessment) (PGA)用于评估银屑病活动且 跟踪对治疗的临床应答。它是6点得分，其概括斑相对于基线评估的总体质量(红斑、 起鳞和厚度)和程度。患者的应答评定为更糟、不良(0-24% )、较好(25-49% )、良好 (50-74% )、极佳(75-99% )、或清除(100% ) (van der Kerkhof P. The psoriasis area and severityindex and alternative approaches for the assessment of severity persistingareas of confusion. Br J Dermatol 1997;137:661-662)。具有银屑病的受试者的疾病状态中的其他改善量度包括临床应答，例如皮肤病学生活质量指数(Dermatology Life Quality Index) (DLQI)。DLQI 的特征包括·关于总体评分范围0-30的10个项目；更高的得分代表更大的生活质量受损，并 且更低的得分代表更少的生活质量受损；·关于DLQI总得分在皮肤病学背景中的可靠性和有效性充分确立的性质(参见 Badia 等人(1999)Br J Dermatol 141 :698 ;Finlay 等人(1994) Clin Exp Dermatol 19: 210 ；和 Shikier 等人(2003)Health and Quality ofLife Outcomes 1 :53 ;Feldman 等人 (2004))Br J Dermatol 150 317 ；Fin lay 等人(2003)Dermatology 206 307 ；Gordon 等人 (2003) JAMA 290 :3073 ;Gottlieb 等人(2003)Arch Dermatol 139 1627 ;Leonardi 等人 (2003)NEngl J Med 349 2014 ；和 Menter 等人(2004) J Drugs Dermatol 3 27))；· 6个子范畴症状和感觉；日常活动；空闲；工作/学习；个人关系；和治疗； 所有数据都是观察值。在时间点前停止的患者不包括在这个分析中。DLQI得分的范围可以就其与疾病影响范畴的对应进行评估。简易格式36健康调查(Short Form 36 Health Survey) (SF-36)是通常用于临床 试验和健康服务研究中的36项一般健康状态文件。它由8个域组成身体功能、角色局限 性-身体、活力、一般健康感觉、身体疼痛、社会功能、角色局限性-情绪、和心理健康。可以 获得2个总体概括得分-身体组分概括(Physical Component Summary) (PCS)得分和精神 组分概括(Mental Component Summary) (MCS)得分。PCS和MCS得分范围为0-100，其中更 高的得分指示更佳的健康。SF-36已在涉及银屑病的广泛多样研究中使用，包括描述性研 究和临床探讨性研究，并且已证实良好的可靠性和有效性。关于大多数SF-36域的内部一 致性超过0. 70。SF-36已显示区分多种疾病中的已知组，是重现性的，并且响应纵向临床改 变。EQ-5D是设计为测量一般健康状态的6项、基于偏爱的文件。EQ-5D具有2个部 分第一个由5个项目组成以评估身体发挥功能的程度(活动度、自我护理、惯常活动、疼 痛/不适、和焦虑/抑郁)。项目在从“没问题”到“问题严重”或“无法完成”的3点尺度 上进行评定。关于5个项目的每个得分模式与具有值0-1的指数得分联系起来，从而指示 那个人的健康状态的健康效用。特定联系可以从国家到国家不同，从而反映文化对项目回 应的差异。第二个部分是在EQ-5D上的第6个项目，其是具有“100”或“最可想象的健康”、 和“0”或“最无法想象的健康”的终点的直观类比尺度。它提供关于响应者指示其健康状 态“现今”多好或多坏的简单方法。得分直接得自患者的应答。II.银屑病治疗根据本发明的方法可以评估用于治疗银屑病的物质的长期功效。在优选实施方案 中，根据本发明的方法预测用于银屑病的全身治疗的长期功效。在一个实施方案中，物质是 经口药疗法，例如氨甲蝶呤。在另一个实施方案中，物质肠胃外施用，例如TNFa抑制剂。在 另外一个实施方案中，预测组合治疗的长期功效。在另一个实施方案中，预测用于银屑病治 疗的给药方案的长期功效。在另一个实施方案中，预测包含用于银屑病治疗的物质的药物 制剂的长期功效。在其他实施方案中，比较2种或更多种不同银屑病治疗、不同给药方案、 不同药物制剂等的长期功效。应进一步理解下文阐述的试剂用于举例说明性目的并且不意欲是限制性的。a.局部治疗
局部用皮质类固醇是有效抗炎药，是用于治疗轻度至中度银屑病的最常开处方的 药疗法。它们通过抑制免疫系统减缓细胞周转，这减少炎症且减轻相关的瘙痒。局部用皮 质类固醇范围在强度中从弱到非常强。低效皮质类固醇软膏通常推荐用于敏感区域，例如 面部和用于治疗分布广的受损皮肤斑。更强的皮质类固醇软膏用于皮肤的小区域，用于 手或足上的顽固斑，或当其他治疗失败时使用。(http://www. psoriasis, org/treatment/ psoriasis/steroids/potency, php)维生素D类似物是合成形式的维生素D，减少皮肤炎症且帮助阻止皮肤细胞复制。 例如，钙泊三醇(Dovonex)是包含维生素D类似物的处方乳膏、软骨或溶液，其可以单独或 与其他局部药疗法或光线疗法组合用于治疗轻度至中度银屑病。蒽林是被认为使皮肤细胞中的DNA活性正常化且减少炎症的药疗法。蒽林(例如 Dritho-Scalp或Psoriatec)可以去除鳞屑且使皮肤平滑，但它基本上使它接触的任何事 物染色，包括皮肤、衣服、工作台面和被褥。蒽林有时与紫外线组合使用。局部类视黄醇通常用于治疗痤疮和晒伤的皮肤，但他佐罗汀(Tazorac)开发专门 用于治疗银屑病。如同其他维生素A衍生物，它使皮肤细胞中的DNA活性正常化。最常见 的副作用是皮肤刺激。
钙依赖磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司(pimecrolimus))仅批准用于 治疗特应性皮炎，但研究已显示它们在银屑病治疗中有时也有效。钙依赖磷酸酶抑制剂被 认为破坏T细胞的活化，这依次减少炎症和斑积聚。煤焦油是制造煤气和焦炭的浓稠的黑色副产品，煤焦油可能是用于银屑病的最古 老治疗。它减少起鳞、瘙痒和炎症。b.光线疗法当暴露于日光或人工光中的紫外线时，皮肤中的活化T细胞死亡。这减缓皮肤细 胞周转且减少起鳞和炎症。来自人工光源的UVB光线疗法可以改善轻度至中度银屑病症状。UVB光线疗法也 称为宽带UVB，可以用于治疗单个斑、分布广的银屑病和对局部治疗有抗性的银屑病。窄带UVB疗法通常每周施用2次或3次，直至皮肤改善，随后可能仅需要每周一次 一段时间的维持。然而，窄带UVB疗法可以引起更严重和更持久的烧伤。光化学疗法或补骨脂素加上紫外线A (PUVA)涉及在暴露于UVA光之前摄取光敏药 物(补骨脂素)。UVA光比UVB光更深入地穿透到皮肤内，并且补骨脂素使得皮肤对UVA暴 露的作用更敏感。这种更具攻击性的治疗一致地改善皮肤并且通常用于更严重的银屑病病 例。PUVA涉及每周2次或3次治疗，进行开处方的周数目。受激子激光是光治疗的形式，用于轻度至中度银屑病，仅治疗所累及的皮肤。受控 的UBV光束瞄准银屑病斑以控制起鳞和炎症。斑周围的健康皮肤保持不受损伤。受激子激 光治疗需要比常规光线疗法更少的一段时间，这是因为使用更有力的UVB光。脉冲染料激光被批准用于治疗慢性、局限性斑损伤。脉冲染料激光发出与UVB单 元和受激子激光不同形式的光，并且破坏促成且支持银屑病损伤形成的微小血管。使UV光与其他治疗例如类视黄醇组合通常改善光线疗法的有效性。联合疗法 通常在其他光线疗法选择无效后使用。一些医生给出与煤焦油结合的UVB治疗，称为 Goeckerman疗法。2种疗法一起比单独的任何一种更有效，这是因为煤焦油使得皮肤对UVB光更接受。另一种方法，Ingram方案，使UVB疗法与煤焦油浴和蒽林-水杨酸糊剂组合，所 述糊剂留在皮肤上几小时或过夜。c.经口药疗法
与维生素A相关的类视黄醇是可以减少具有重度银屑病的人中的皮肤细胞产生 的一组药物，所述人不响应其他疗法。氨甲蝶呤通过减少皮肤细胞产生、抑制炎症和减少组胺释放(涉及变态反应的物 质)来治疗银屑病。它还可以减缓具有银屑病关节炎的一些人中关节炎的进展。氨甲蝶呤 以低剂量一般是良好耐受的，但长时间段使用时，它可以引起许多严重副作用，包括严重肝 损害和减少的红细胞和白细胞以及血小板产生。在每天基础上摄取1毫克叶酸可以帮助减 少与氨甲蝶呤相关的一些常见副作用。硫唑嘌呤是有效抗炎药，当其他治疗选择失败时，其可以用于治疗重度银屑病。长 期摄取，硫唑嘌呤增加发展癌性或非癌性生长(瘤形成)和特定血液病症的危险。其他潜 在的副作用包括恶心和呕吐，比正常情况更容易擦伤，和疲劳。环孢菌素通过抑制免疫系统来起作用，并且被认为在有效性方面类似于氨甲蝶 呤。如同其他免疫抑制药物，环孢菌素增加感染和其他健康问题包括癌症的危险。其他全身药物包括异维甲酸、羟基脲、霉酚酸酯、柳氮磺吡啶、6-硫鸟嘌呤。羟基脲 可以与光线疗法处理一起使用。d. TNF α 抑制剂TNFa抑制剂包括TNFa抗体或其抗原结合片段，包括嵌合、人源化、人抗体、 双重特异性抗体和单链抗体。可以在本发明中使用的TNFa抗体的例子包括但不限 于，英夫单抗(Remieade , Johnson和Johnson ；在引入本文作为参考的美国专利号 5,656, 272中描述)、CDP571 (人源化单克隆抗TNF-α IgG4抗体)、CDP 870 (人源化单 克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb (Peptech), CNTO 148 (戈利木单抗；Medarex和 Centocor，参见 WO 02/12502)、禾口阿达木单抗(HUMIRA AbbottLaboratories, A^l TNF mAb，在US 6，090，382中描述为D2E7)。可以在本发明中使用的另外TNF抗体在美 国专利号· 6，593，458 ；6，498，237 ；6，451，983 ；以及 6，448，380,6, 090，382,6, 258，562 和 6，509，015中描述，所述专利各自引入本文作为参考用于在本发明的方法中使用的嵌合、人源化、人和双重特异性抗体可以通过本 领域已知的重组DNA技术来产生，例如使用下述参考文献中描述的方法PCT国际申请号 PCT/US86/02269 ；欧洲专利申请号184，187 ；欧洲专利申请号171,496 ；欧洲专利申请号 173，494 ；PCT国际公开号WO 86/01533 ；美国专利号4，816，567 ；欧洲专利申请号125，023 ； Better 等人(1988)Science 240 1041-1043 ；Liu 等人(1987)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 3439-3443 ；Liu 等人(1987)J. Immunol. 139 :3521_3526 ；Sun 等人(1987)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 :214_218 ；Nishimura 等人(1987)Cancer Res. 47 :999_1005 ；Wood 等 人(1985) Nature 314 :446_449 ;Shaw 等人(1988) J. Natl. Cancer Inst. 80 :1553_1559)； Morrison (1985) Science 229 :1202_1207 ;0i 等人(1986) BioTechniques 4:214;美国专 利号 5，225，539 Jones 等人(1986) Nature321 :552_525 ；Verhoeyan 等人(1988) Science 239 1534 ；和 Beidler 等人(1988) J. Immunol. 141 4053-4060, Queen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 10029-10033(1989)，US 5，530，101，US 5，585，089，US5, 693，761，US5，693，762，Selick 等人，WO 90/07861，和 Winter，US5, 225，539。为了生成 scFv 基因，使编 码VH和VL的DNA片段与编码柔性接头的另一个片段可操作地连接，所述另一个片段例如 编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3，从而使得VH和VL序列可以作为连续的单链蛋白质表达，其中 VL和VH区通过柔性接头连接(参见例如，Bird等人(1988) Science 242 423~426 ；Huston 等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA85 :5879_5883 ；McCafferty 等人，Nature (1990) M8 552-554)。
在本发明的方法中使用的抗体或抗体部分也意欲包括本文所述人抗hTNFa抗体 的衍生化和以其他方式修饰的形式，包括免疫粘附分子。例如，本发明的抗体或抗体部分 可以在功能上与一种或多种其他分子实体连接(通过化学偶联、基因融合、非共价结合或 其他方式)，所述其他分子实体例如另一种抗体(例如双特异性抗体或双抗体)、可检测试 齐U、细胞毒剂、药学试剂、和/或可以介导抗体或抗体部分与另一种分子(例如链霉抗生物 素蛋白核心区或聚组氨酸标记)的结合的蛋白质或肽。在另一个例子中，抗体的恒定区进 行修饰，以相对于未修饰的抗体减少至少一种恒定区介导的生物学效应子功能(参见例 如，Canfield, S. M.和 S. L. Morrison (1991) T. Exp. Med. 173 1483-1491 ；禾口 Lund，J.等人 (1991) J. of Immunol. 147 :2657_2662)。在另一个例子中，本发明的抗体和抗体片段的加入 聚乙二醇可以通过本领域已知的任何加入聚乙二醇反应来进行，如例如下述参考文献中描 述的Focus on GrowthFactors 3:4-10(1992) ；EP 0154316 ；和 EP 0401384 (所述专利各 自整体引入本文作为参考).可以在本发明的方法中使用的TNFa抑制剂的其他例子包括依那西普(Enbrel， 在TO 91/03553和WO 09/406476中描述)、可溶性TNF受体I型、加入聚乙二醇的可溶性 TNF受体I型(PEGs TNF-R1)、p55TNFRlgG (来那西普)、和重组TNF结合蛋白质(r-TBP-I) (Serono)。e.联合治疗根据本发明的方法可以预测单独或与另外治疗剂组合的银屑病治疗的长期功效。 在特定实施方案中，另外试剂可以是领域公认为治疗银屑病有用的治疗剂。在其他实施方 案中，另外试剂还可以是对治疗组合物赋予有利属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。应进一步理解在本发明内包括的组合是用于其预期目的的那些组合。下文阐述的 试剂用于举例说明目的并且不意欲是限制性的。其为本发明的部分的组合可以是用于治疗 银屑病的物质和选自下文列出的至少一种另外试剂。组合还可以包括超过一种另外试剂， 例如2种或3种另外试剂，如果组合是这样的，从而使得所形成的组合物可以执行其预期功 能。例如，在特定实施方案中，本文描述的银屑病治疗可以与另外治疗剂组合使用，所 述另外治疗剂例如缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)或非类固醇抗炎药(NSAID)或类固醇 或其任何组合。DMARD的优选例子是羟氯喹、来氟洛米、氨甲蝶呤、肠胃外金、经口金和柳氮 磺吡啶。一种或多种非类固醇抗炎药也称为NSAIDS的优选例子包括药物如布洛芬。其他 优选的组合是皮质类固醇包括泼尼松龙；当与其他银屑病治疗组合治疗患者时，通过使所 需的类固醇剂量逐渐减少，可以减少或甚至消除众所周知的类固醇使用的副作用。用于在治疗剂组合中使用的优选试剂可以干扰自身免疫和后续炎症级联 中的不同点；优选例子包括TNF拮抗剂例如可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFRlgG(Enbrel )或p55TNFRlgG (来那西普)，嵌合、人源化或人TNF抗体、或其片 段，包括英夫单抗(Remicade , Johnson和Johnson ；在引入本文作为参考的美国专利 号 5，656，272 中描述)、PSORIASIS P571 (人源化单克隆抗 TNF- α IgG4 抗体)、PSORIASIS P 870 (人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb (Peptech), CNTO 148 (戈利木 单抗；Medarex 和 Centocor，参见 W002/12502)、和阿达木单抗(HUMIRA Abbott Laboratories，人抗TNFmAb，在US 6，090，382中描述为D2E7)。可以在本发明中使用的另 外的TNF抗体在美国专利号6，593，458 ；6, 498，237 ；6, 451，983 ；和6，448，380中描述，所述 专利各自引入本文作为参考。由于相同原因，包括TNFa转变酶(TACE)抑制剂；IL-I抑制 剂(白细胞介素-1转变酶抑制剂，IL-IRA等)的其他组合可以是有效的。其他优选组合包 括白细胞介素11。另外一个优选组合是自身免疫应答的其他关键参与者，其可以与TNF α 抑制剂功能平行作用、依赖于后者作用或与后者协同作用；尤其优选的是IL-18拮抗剂，包 括IL-18抗体或可溶性IL-18受体、或IL-18结合蛋白质。另外一个优选组合是非耗尽的 抗PSORIASIS 4抑制剂。另外一个优选组合包括共刺激途径CD 80 (B7. 1)或CD 86 (B7. 2) 的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。 在特定实施方案中，可以组合用于可以根据本发明的方法进行评估的银屑病治疗 的试剂，包括一种或多种TNF α抑制剂例如本文描述的那些、氨甲蝶呤、6-ΜΡ、硫唑嘌呤、柳 氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪、氯喹(chloroquinine)/羟氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐 (肌内和经口)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(经口、吸入和局部注射)、β _2肾上腺 素受体激动剂(舒喘灵、特布他林、沙美特罗(salmeteral)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘 酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢素、Π(506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛 米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine) 激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰通过促炎细胞因子例如TNFa或IL-I发 信号的试剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1 β转变酶抑制剂、TNF α 转变酶(TACE)抑制剂、T细胞发信号抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺 吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转变酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生 物(例如可溶性ρ55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG (EnbrelTM和p55TNFRIgG (来 那西普))、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL_6R)、抗炎细胞因子(例如 IL-4、IL-10、IL-IU IL-13 和TGFii)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、萘普生、伐地昔布 (valdecoxib)、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、乙酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹 林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度 酸、双氯芬酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯芬酸钠/ 米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素(anakinra)、人重组体、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰 钴胺/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫 酸葡糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/醋氨酚、盐酸奥洛他定、米索前 列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-I TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗 IL-18、抗 IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、 IC-485、CDC-801 和 Mesopram。在其他实施方案中，单独或与一种或多种治疗剂组合可以根据本发明方法进行评 估的用于银屑病的治疗剂的例子包括下述KDR(ABT-123)的小分子抑制剂、Tie-2的小分子抑制剂、钙泊三醇、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他佐罗汀、氨甲蝶呤、氟轻 松、增强的倍他米松二丙酸酯(diprop)、醋酸氟轻松、阿昔曲丁、焦油香波、戊酸倍他米松、 糠酸莫米他松、酮康唑、普拉莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、 丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟地松、阿奇霉素、氢化可的松、增湿制剂、叶酸、丙缩羟强龙、 吡美莫司、煤焦油、双醋二氟松、依那西普叶酸酯、乳酸、甲氧补骨脂素、hc/碱式没食子酸 铋(bismuth subgaD/znox/resor、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、遮光剂、氯氟舒松、水杨酸、蒽 林、氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润滑药、 氟轻松/润滑药、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补 骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢菌素、阿法塞特 (alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶。在另外一个实施方案中，本发明 的方法可以用于测定或预测与抗生素或抗感染药 组合的银屑病治疗的长期功效。抗感染药包括本领域已知治疗病毒、真菌、寄生物或细菌 感染的那些试剂。如本文所使用的，术语“抗生素”指抑制微生物生长或杀死微生物的化学 物质。由这个术语包括的是本领域已知的由微生物产生的抗生素以及合成抗生素(例如，
类似物)。抗生素包括但不限于，克拉霉素(Biaxin )、环丙沙星(Cipro )和甲硝唑 (Flagyl )。本发明的方法也可以用于预测试剂组合的长期功效，所述试剂组合对银屑病治疗 具有治疗加性或协同作用。在本文描述的方法或药物组合物内使用的试剂组合还可以减少 当单独或不与具体药物组合物的一种或多种其他试剂一起施用时与至少一种试剂相关的 有害作用。例如，一种试剂的副作用的毒性可以通过组合物的另一种试剂减弱，因此允许更 高的剂量、改善患者依从和改善治疗结果。组合物的加性或协同作用、利益和优点应用于治 疗剂的类别，无论是结构还是功能类别，或个别化合物其自身。药物组合物根据本发明的方法可以预测药物组合物的长期功效，所述药物组合物包括用于治 疗银屑病的一种或多种物质和药学上可接受的载体。如本文所使用的，“药学上可接受的载 体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸 收延迟剂等。药学上可接受的载体的例子包括水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇 等中的一种或多种，以及其组合。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂例如糖、多元 醇例如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可以进一步包括微量辅助物质 例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强用于治疗银屑病的物质的保存期限或有效 性。根据本发明的方法预测的组合物的功效可以为多种形式。这些包括液体、半固体 和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉 末、脂质体和栓剂。优选形式依赖于预期的施用方式和治疗应用。治疗组合物一般必须是无菌的并且在制造和贮藏条件下是稳定的。组合物可以配 制为溶液、微乳、分散体、脂质体或适合于高药物浓度的其他有序结构。无菌可注射溶液可 以这样进行制备通过将活性化合物以所需量与上文列举的成分之一或组合一起掺入合适 溶剂中，需要时，随后为过滤灭菌。一般地，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物内进行制备，所述无菌媒介物包含基本分散介质和来自上文列举那些的所需其他成分。在用于 制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生 来自其先前无菌过滤溶液的活性成分加上任何另外所需成分的粉末。溶液的正确流动性可 以这样得到维持例如通过使用包衣例如卵磷脂、在分散体的情况下通过所需粒子大小的 维持和通过使用表面活性剂。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收 的试剂来达到，所述试剂例如单硬脂酸盐和明胶。如本领域技术人员将理解的，施用途径和/或方式将依赖于所需结果而改变。在 特定实施方案中，活性化合物可以与载体一起制备，所述载体将保护化合物不受快速释放， 例如控释制剂，包括植入物、经皮贴剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相 容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此 种制剂的许多方法是受专利权保护的或本领域技术人员一般已知的。参见例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Robinson,编辑，Dekker, Inc. , New York,1978。在特定实施方案中，用于治疗银屑病的物质可以例如与惰性稀释剂或可同化的可 食用载体一起经口施用。化合物(若需要则和其他成分)还可以装入硬或软壳明胶胶囊 中，压成片剂，或直接掺入受试者的饮食内。对于经口治疗施用，化合物可以与赋形剂一起 掺入，并且以可摄取片剂、口腔含化片剂、含锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等的形式使 用。为了通过除肠胃外施用外施用化合物，可能需要用阻止其失活的材料包被化合物，或使 化合物与阻止其失活的材料共施用。
在特定实施方案中，施用方式是肠胃外的(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在 一个实施方案中，银屑病治疗是通过静脉内输注或注射施用的抗体或其他TNFa抑制剂。 在另一个实施方案中，抗体或其他TNFa抑制剂通过肌内或皮下注射进行施用。在一个实 施方案中，在本发明中使用的TNFa抗体和抑制剂被皮下递送给受试者。在一个实施方案 中，受试者给他自己/她自己施用TNFa抑制剂，包括但不限于TNF α抗体或其抗原结合部 分。在另一个实施方案中，组合物为可注射或可输注溶液的形式，例如类似于用于用其他银 屑病治疗给人被动免疫接种的那些的组合物。可以使用本发明的方法进行评估的用于治疗银屑病的制剂包括蛋白质晶体制剂， 其包括被囊化在聚合载体内以形成包被颗粒的蛋白质晶体的组合。蛋白质晶体制剂的包被 颗粒可以具有球状形态，并且可以是直径最高达500微米的小球体，或它们可以具有一些 其他形态且是微粒。增强的蛋白质晶体浓度允许本发明的抗体被皮下递送。在一个实施方 案中，物质经由蛋白质递送系统进行递送，其中蛋白质晶体制剂或组合物中的一种或多种 施用于具有银屑病的受试者。制备完整抗体晶体或抗体片段晶体的稳定制剂的组合物和方 法也在WO 02/072636中描述，所述专利申请引入本文作为参考。在一个实施方案中，在引 入本文作为参考的PCT/IB03/04502和美国申请号20040033228中描述的包括结晶抗体片 段的制剂，使用本发明的治疗方法用于治疗类风湿性关节炎。补充性活性化合物也可以掺入组合物内。在特定实施方案中，用于在本发明的方 法中使用的用于治疗银屑病的物质与一种或多种另外治疗剂一起共配制和/或共施用。此 种联合疗法可以有利地利用更低剂量的所施用的治疗剂，因此避免与各种单一疗法相关的 可能副作用、并发症或由患者的低水平应答。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的用于治疗银屑病 的物质。“治疗有效量”指在必需的剂量和时间段有效达到所需治疗结果的量。物质的治疗 有效量可以根据下述因素而改变，所述因素例如疾病状态，个体的年龄、性别和重量，和在 个体中引发所需应答的物质。治疗有效量也是其中物质的任何毒性或有害作用被治疗有利 作用超过的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间段有效达到所需预防结果的量。一般 地，因为预防剂量在疾病前或在疾病的较早阶段时在受试者中使用，所以预防有效量将小 于治疗有效量。
给药方案根据本发明的方法还可以预测给药方案的长期功效。在一个实施方案中，在具有 中度至重度银屑病的受试者群体中预测给药方案的长期功效。在一个实施方案中，本发明 提供了用于预测给药方案在患者群体中的长期功效的方法，所述患者对治疗具有亚治疗应 答、未能响应治疗、或已丧失对治疗的应答性。例如，本发明的方法可以用于预测银屑病治疗的长期功效，其中包含一种或多种 活性成分的药物组合物每天、每隔一天、每周3次、每周1次、每两周1次或每月1次进行施 用。在一个实施方案中，每两周1次给药包括其中银屑病治疗的剂量在第1周时开始每隔一 周施用于受试者的给药方案。在一个实施方案中，每两周1次给药包括这样的给药方案，其 中银屑病治疗的剂量对于给定时间段连续每隔一周施用于受试者，例如，4周、8周、16周、 24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。在一个实施方案中，使用多变给药治疗法达到银屑病的治疗。在一个实施方案中， 多变给药方案包括随着时间过去逐步增加或逐步提高银屑病治疗的剂量。在一个实施方案 中，多变给药方案包括在第0周时给受试者施用银屑病治疗的初始负荷剂量。在一个实施 方案中，初始剂量在一天整体给予或在2天期间内分开。在初始负荷剂量施用后，可以给受 试者施用银屑病治疗的第二个剂量，即维持或治疗剂量。在一个实施方案中，第二个剂量 在第一个剂量后约1周施用于受试者。可以在第二个剂量后施用后续剂量，以达到受试者 的治疗。此种多变给药方案的例子在本文实施例和引入本文作为参考的PCT申请号PCT/ US05/12007 中描述。如本文所使用的，单位剂型指作为单位剂量适合于待治疗的哺乳动物受试者的物 理上不连续的单位；每个单位包含与所需药学载体结合的计算为产生所需疗效的预定量活 性化合物。关于本发明的单位剂型的规格由下述指定且直接依赖于下述(a)活性化合物 的独特特征和待达到的具体疗效或预防效果，和(b)在配药领域中固有的局限性例如用于 治疗个体中的敏感性的活性化合物。本发明的方法可以进一步用于预测本文描述的给药方案的功效，以考虑到本文教 导调整方案以提供最佳所需应答，例如维持银屑病的缓解。应当指出剂量值可以随银屑病 的类型和严重程度而改变。应进一步理解对于任何具体受试者，根据说明书的教导和个体 需要以及施用或监督组合物施用的人的专业判断，特定给药方案可以随着时间过去进行调 整，并且本文阐述的剂量的量和范围仅是示例性的并且不意欲限制请求保护的本发明的范 围或实践。IV.长期功效预测本发明提供了使用群体药物代谢动力学(PK)和药动物力学(PD)建模，用于测定或预测银屑病治疗的长期功效的方法。该方法可以用于预测试剂或试剂组合的最合适剂量 和/或给药时间间隔，以及是否且如何调整用于专门群体(老人、儿科、对其他试剂具有亚 治疗应答的患者)的剂量。此外，本发明的方法可以用于模拟多种临床应用(例如，不同群 体的治疗，用于调整剂量且评估患者应答的不同算法)，以评估临床试验设计(临床试验模 拟)或临床实践。为了预测用于银屑病的治疗的长期功效，在一个实施方案中，本发明的方法包括 描述用于治疗银屑病的试剂或试剂组合的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型。在 一个实施方案中，本发明的方法包括使用一区室药物代谢动力学模型。在另一个实施方案 中，本发明的方法包括使用具有来自剂量贮存区室的一级吸收的一区室模型。在另一个实 施方案中，本发明的方法包括使用具有来自剂量贮存区室的一级吸收和来自中央区室的一 级消除的一区室模型。在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过表观分布容积(V/F) 调节(scale)在中央区室中的药物量。 在另一个实施方案中，用于预测银屑病治疗的长期功效的本发明方法包括使用药 物动力学模型，并且计算一种或多种银屑病指数例如PASI、PGA、DLQI、状态。在优选实施方 案中，药物动力学模型用于计算PASI得分。在一个实施方案中，在本发明的方法中使用的 药物动力学模型间接应答。在一个实施方案中，药物动力学模型是具有Emax浓度应答关系 的两步间接应答模型。在优选实施方案中，药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两 步间接模型。在另一个实施方案中，在本发明的方法中使用的药物动力学模型包括残差模 型。在一个实施方案中，加性和比例误差用作加权因数。在另一个实施方案中，在本发明的 方法中使用的药物动力学模型包括指数个体间误差项(例如Kin和K4tl)。根据用于药物代谢动力学数据分析的标准模型可以生成用于试剂或试剂组合的 药物代谢动力学模型，所述标准模型由描述药物来往于一个或多个“区室”的质量传递的一 系列线性微分方程组成。药物代谢动力学模型中的区室是包含药物的假定体积，并且微分 方程描述作为时间函数在区室中的药物量(质量)。关于在这些方程中使用的试剂或试剂 组合的药物代谢动力学参数(例如，吸收速率常数、表观清除率、表观分布容积)可以在任 何次数的标准技术后从头测定，或得自可获得的公开或现有资源。例如，在特定时间点时的 浓度可以通过收集代表性组织的样品(通常为血液或血浆)并且就药物测定那种样品凭经 验进行测定。随后模型用于通过将药物量除以区室分布容积预测区室中的浓度。区室分布容积 是使用非线性回归通过使模型与观察数据拟合估计的参数。在这些模型中使用的区室可以 与任何生理学组织对应或不对应。“中央区室”描述从其中收集样品的容积。这个中央区室 可以与血量对应，或可以更大并且与血液和由血液快速平衡的组织对应(即，质量传递常 数大)。中央区室和任何外周区室由方程而不由任何生理学性质限定，所述方程描述药物浓 度的时间过程。药物动力学指药物和身体组成成分之间的基础或分子相互作用的研究，其通过后 续事件系列导致药理学应答。对于大多数药物，药理学作用的量级依赖于药物在作用部位 处的时间依赖性浓度。药物动力学建模以与药物代谢动力学建模相似的方式达到。生成描 述给定观察数据组的模型。这些观察数据将包括量度例如PASI、PGA、DLQI或受药物施用影 响的其他量。在一个实施方案中，寻求与药物生理学的目前理解一致的模型。
用于测定药物代谢动力学和药物动力学模型的方法在目前软件(例如Ν0ΝΜΕΜ、 WinNonMix)中列出。例如NONMEM具有药物代谢动力学模型的12个文库。这些包括一区室、 具有一级吸收的一区室、二区室、具有一级吸收的二区室、三区室、具有一级吸收的三区室、 普通线性模型(1-10区室)和普通非线性(1-10区室)以及米-曼(Michaelis-Menten) 动力学。软件的其他例子包括 WinNonMix(PharsightCorporation)、Kinetica 2000 Population (Innaphase Corporation)、和 SAS (SAS Institute)中称为 NLMIXED 的程序。用 于生成关于药物的药物代谢动力学模型的各种方法在美国专利7，085，690,6, 542，858和 7，043，415中描述可以在本发明的方法中使用的患者群体一般基于共同特征进行选择。在一个实施 方案中，患者群体包含诊断有中度至重度银屑病的受试者，所述受试者至少一段时间未接 受先前治疗(例如，一个月、2个月或更久)。在一个实施方案中，患者群体包含诊断有中度 至重度银屑病的受试者，所述受试者已接受治疗。在另一个实施方案中，患者群体包含诊断 有银屑病的受试者，所述受试者由于接受治疗而处于缓解中。此种患者群体将适合于预测 银屑病治疗用于维持给定患者群体中的银屑病缓解的长期功效。在另一个实施方案中，患 者群体具有共同身体特征(例如，年龄、性别、种族划分、重量)。在相关实施方案中，患者群 体是成人群体，例如大于17岁或大于18岁。在另一个实施方案中，患者群体包括已对治疗 具有亚治疗应答、未能响应治疗、或已丧失对治疗的应答性的受试者。
本发明的另外方面涉及构建用于执行本发明方法的数据库和计算机程序产品的 方法。构建数据库的方法可以包括在计算机系统中接受来自具有银屑病的多个受试者的 关于一种或多种银屑病治疗的药物代谢动力学和药物动力学数据；并且储存来自每个受试 者的数据，从而使得数据与受试者的标识符相关，例如受试者的姓名、身体特征或编码受试 者身份的数字标识符。本发明的另外方面涉及使用用于执行方法的数据库和计算机程序产品，选择用于 受试者的银屑病治疗和/或给药方案的方法。选择银屑病治疗和/或给药方案的方法可以 包括在包括具有相似身体特征或疾病史的多个银屑病受试者的数据库中鉴定已预测或证 实在治疗具有相似身体特征和/或疾病史的受试者中有效的治疗方案。因此，如本领域技术人员将理解的，本发明可以作为方法、计算机系统和/或计算 机程序产品体现。因此，本发明可以采取硬件实施方案、在硬件上运行的软件实施方案或其 组合的形式。同样，本发明可以作为在计算机可用储存介质上的计算机程序产品体现，在介 质中具有体现的编码的计算机可用程序。可以利用任何合适的计算机可读介质，包括磁盘、 CD-ROMs、光存储设备、磁存储设备等。例如，与本文公开的实施方案结合描述的方法或算法可以直接在硬件、可由处理 器执行的软件模块、或两者的组合中体现，其形式为控制逻辑、编程指令或其他命令，并且 可以包含在单个设备中或分布跨越多个设备。软件模块可以位于RAM存储器、闪速存储器、 ROM存储器、EPROM存储器、EEPROM存储器、寄存器、硬盘、可移动盘、CD-ROM、直接访问存储 设备(DASD)、或本领域已知的任何其他形式的存储介质。存储介质可以与处理器偶联，从而 使得处理器可以从存储介质阅读信息及向其中书写信息。在可替代方案中，存储介质可以 整合至处理器。用于执行本发明操作的计算机程序代码可以以Visual Basic (MicrosoftCorporation,Redmond Wash.)等进行书写。然而，本发明的实施方案不依赖于具体编程语 言的使用。程序代码可以在一个或多个服务器或计算机上执行。根据本发明的计算机系统适当地包括处理器、主存储器、存储控制器、辅助存储接 口和终端接口，所有这些经由系统总线互连。应当指出可以对在本发明范围内的计算机系 统进行各种修饰、添加或缺失，例如添加超高速缓冲存储器或其他外周设备。处理器执行计算机系统的计算和控制功能，并且包括合适的中央处理单元(CPU)。 处理器可以包括单个集成电路例如微处理器，或可以包括协同工作以实现处理器的功能的 任何合适数目的集成电路设备和/或电路板。处理器适当地在其主存储器内执行本发明的 PK/PD建模计算机程序。辅助存储接口允许计算机系统从 辅助存储设备例如磁盘(例如，硬盘或软盘)或 光存储设备(例如，CD-ROM)中储存且检索信息。一个合适的存储设备是直接访问存储设 备(DASD)。DASD可以是可以软盘驱动器，其可以从软盘中阅读程序和数据。重要的是指出 尽管本发明已(且将继续)在完全功能计算机系统的背景中进行描述，但本领域技术人员 将理解本发明的机制能够作为多种形式的程序产品分布，并且不管实际执行分布的具体带 有信号的介质类型，本发明同样地应用。带有信号的介质的例子包括可记录类型介质例如 软盘和⑶ROMS，和传播类型介质例如数字和模拟通讯连接，包括无线通讯连接。本发明的计算机系统还可以包括存储控制器，通过使用单独的处理器，所述存储 控制器负责将所要求的信息从主存储器和/或通过辅助存储接口移动到主处理器。尽管为 了解释的目的，存储控制器描述为单独的实体，但本领域技术人员理解在实践中，由存储控 制器提供的功能的部分可以实际上位于与主处理器、主存储器和/或辅助存储接口相关的 电路中。此外，本发明的计算机系统可以包括终端接口，其允许系统管理员和计算机程序 设计员与计算机系统通讯，正常通过可编程序的工作站。应当理解本发明同样应用于具有 多个处理器和多个系统总线的计算机系统。类似地，尽管优选实施方案的系统总线是一般 硬布线的多点总线，但可以使用支持计算机相关环境中的双向通讯的任何连接方式。本发明的计算机系统的主存储器适当地包含与银屑病治疗施用的PK/PD建模相 关的一种或多种计算机程序和操作系统。存储器中的计算机程序以其最广泛的含义使用， 并且包括任何和所有形式的计算机程序，包括源代码、中间代码、机器代码、和计算机程序 的任何其他表示法。如本文所使用的，术语“存储器”指系统的虚拟存储空间中的任何储存 位置。应当理解，计算机程序和操作系统的部分可以装载到指令高速缓冲存储器内用于主 处理器执行，而其他文件可以良好地储存在磁盘或光盘存储设备上。此外，应当理解主存储 器可以包括不同的存储位置。本发明在方法的流程图解和可以通过计算机程序指令实施的数学方程方面进行 描述。此种指令可以提供给计算机的处理器并且还可以储存在计算机可读介质中，其可以 指导计算机以特定方式起作用，从而使得计算机可读存储器中储存的指令是制造物品。本发明通过下述实施例进一步举例说明，所述实施例不应以任何方式解释为限制 性的。实施例1下述分析使用建模和模拟方法以预测氨甲蝶呤(MTX)在治疗中度至重度银屑病中的长期功效，并且使预测结果与由研究M04-716观察到的阿达木单抗功效数据相比较。研究M04-716是在北美和EU的16周、III期、活性和安慰剂对照试验，其中具有 中度至重度慢性斑状银屑病的患者进行随机化，以接受安慰剂、MTX或阿达木单抗。在第16 周时，关于阿达木单抗和MTX治疗患者的PASI 75应答率分别为79. 6%和35. 5%。阿达木 单抗到第16周时已达到平台效应；然而，MTX的功效仍在逐渐增加。使用来自研究M04-716 的MTX剂量和PASI应答数据，使用非线性混合效应群体建模(NONMEM)方法开发了群体暴 露功效应答模型。随后进行临床试验模拟以预测在长期治疗后MTX的平台效应。使用一区室模 型用取自文献中公开的那些的药物代谢动力学参数值描述MTX暴 露，这是因为在研究M04-716中未收集用于测量MTX浓度的血样。两步间接应答模型用于 描述经由MTX治疗的PASI应答的时间过程，以及MTX浓度的时间过程与PASI中的减少之 间的延迟。使用这种模型，精确再现研究M04-716在前16周期间的结果。随后进行临床试验 模拟以预测MTX对PASI得分的平台效应，如果在研究M04-716中MTX治疗的患者已以他们 接受的最后一次剂量(平均值士SD 18. 4士5. 6mg/周)继续每周1次治疗进行另外36周 (从研究M04-716开始总共52周)的话。模拟预测使用经过一年的较长治疗持续时间，来 自MTX单一疗法的PASI 75应答率将是47. 8%。通过建模和模拟方法，来自MTX单一疗法的平台PASI 75应答率预测为47. 8%，这 低于用阿达木单抗治疗观察到的那种(79. 6% )。MM在研究M04-716中，评估在16周时间段期间在中度至重度慢性斑状银屑病治疗中 阿达木单抗与氨甲蝶呤(MTX)比较和与安慰剂比较的安全性、可耐受性和临床功效。初步 功效终点是在第16周时相对于基线(第0周)达到银屑病面积和严重程度指数(PASI)得 分中至少75%减少(S卩，彡PASI 75应答)的受试者比例。目前分析的目标是使用群体药物代谢动力学(PK)和药物动力学(PD)建模和模拟 方法，以在比研究M04-716中评估的那种更长的时间段期间预测MTX对PASI得分的作用。研究M04-716的背景信息研究M04-716是16周多中心、双盲和双模拟研究。总共271个受试者参与这项 研究。受试者约2 2 1随机化到3个治疗方案之一(对于安慰剂N = 53，对于MTX N =110，并且对于阿达木单抗N= 108)。超过90%的受试者完成该研究，并且对于MTX组， 94.5% (104/110)的受试者完成该研究。在研究药物的第一次给药前(基线)以及第1、2、4、8、12和16周时评估PASI得 分。在这项研究过程中未收集用于测量MTX浓度的血样。研究设计示意图示在图1中呈现。经口 MTX以从7. 5到25mg的逐步升高剂量每周1次进行施用。剂量逐步升高/ 滴定根据规程中限定的功效和安全性标准执行。随着时间过去受试者接受的实际MTX剂量 的概括统计显示于表1中。表1随着时间过去的MTX剂量(mg)
权利要求
一种用于预测银屑病治疗的功效的方法，其包括，提供描述所述治疗的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型；提供化合物的药物动力学模型；和根据所述药物动力学模型计算关于银屑病指数的值，从而预测所述银屑病治疗的功效。
2.权利要求1的方法，其中所述药物代谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描 述所述化合物在给定时间的浓度。
3.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是一区室模型。
4.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是具有来自剂量贮存区室的一级 吸收的一区室模型。
5.权利要求2的方法，其中所述药物代谢动力学模型是具有来自剂量贮存区室的一级 吸收和来自中央区室的一级消除的一区室模型。
6.权利要求2的方法，其中通过表观分布容积调节在所述中央区室中用于治疗银屑病 的化合物量。
7.权利要求1的方法，其中所述银屑病指数是银屑病面积和严重程度指数(PASI)。
8.权利要求1的方法，其中所述药物动力学模型是具有线性浓度应答关系的两步间接 模型。
9.权利要求1的方法，其中加性和比例误差用作药物动力学模型中的加权因数。
10.权利要求9的方法，其进一步包括指数个体间误差。
11.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗是全身治疗。
12.权利要求11的方法，其中所述全身治疗包括皮质类固醇。
13.权利要求11的方法，其中所述全身治疗包括TNFa抑制剂。
14.权利要求11的方法，其中所述银屑病治疗是氨甲蝶呤。
15.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括用于治疗银屑病的2种试剂。
16.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括每周1次给药方案。
17.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括每两周1次给药方案。
18.权利要求1的方法，其中所述银屑病治疗包括多变剂量方案。
19.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗的功效共至少6个月。
20.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗的功效共至少12个月。
21.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗在群体中的功效。
22.权利要求21的方法，其包括预测所述银屑病治疗在具有共同特征的个体亚群中的 功效，所述共同特征选自年龄、性别、种族和对先前银屑病治疗无应答性。
23.权利要求1的方法，其包括预测所述银屑病治疗用于个体的功效。
24.一种选择银屑病治疗的方法，其包括使用药物代谢动力学和药物动力学模型预测第一种银屑病治疗的功效，以产生所述第 一种银屑病治疗的药物动力学概况；使用药物代谢动力学和药物动力学模型预测第二种银屑病治疗的功效，以产生所述第 二种银屑病治疗的药物动力学概况；使所述第一种银屑病治疗的药物动力学概况与所述第二种银屑病治疗的药物动力学概况相比较；和选择具有较高预测功效的银屑病治疗。
25.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括用于治疗银屑病的 不同活性化合物。
26.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括相同物质但不同剂量方案。
27.权利要求24的方法，其中所述第一种和第二种银屑病治疗包括相同活性化合物的 不同药物制剂。
28.一种用于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法，其包括产生描述所述化合物的药物代谢动力学概况的药物代谢动力学模型，其中所述药物代 谢动力学模型包含中央区室，所述中央区室描述所述化合物在给定时间的浓度；产生两步药物动力学模型，其中浓度调节所述化合物进入所述模型的第二个步骤内的 速率； 禾口根据所述药物动力学模型计算银屑病面积和严重程度指数，从而预测所述化合物用于 治疗银屑病的功效。
29.权利要求28的方法，其进一步包括计算关于进入所述药物动力学模型的第二个步 骤内的速率和从所述药物动力学模型的第二个步骤出来的速率的个体间误差，和/或生成 使加性和比例误差组合为加权因数的残差模型。
30.一种用于预测银屑病治疗的功效的计算机程序产品，其包括具有储存在介质上的程序的计算机可读介质，描述用于测定所述银屑病治疗的药物代 谢动力学和药物动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型；当执行时引起处理器执行操作的可执行指令，所述操作包括在计算机系统中接受来 自施用所述银屑病治疗的一个或多个个体的数据；并且应用所述药物代谢动力学和药物动 力学模型，从而预测所述银屑病治疗的功效。
31.一种构建用于在预测银屑病治疗用于个体的功效中使用的数据库的方法，其包括具有储存在介质上的程序的计算机可读介质，描述用于测定所述银屑病治疗的药物代 谢动力学和药物动力学概况的药物代谢动力学模型和药物动力学模型；和计算机，其在计算机系统中接受来自已接受用于银屑病的治疗的多个受试者的数据； 并且这样储存所述数据，从而使得身体特征、接受的银屑病治疗、剂量方案和关于每个受试 者的应答性与标识符相关。
32.一种选择用于受试者的银屑病治疗的方法，其包括在包括来自多个银屑病受试者的数据的数据库中，鉴定根据药物代谢动力学和药物动 力学概况测定的一种或多种银屑病治疗的预测功效，所述药物代谢动力学和药物动力学概 况根据得自具有与待治疗的受试者共同的一种或多种特征的受试者的数据进行计算；和 基于所述治疗的预测功效选择用于所述受试者的银屑病治疗。
全文摘要
本发明提供了基于药物代谢动力学/药物动力学模型，用于预测化合物用于治疗银屑病的功效的方法。
文档编号G01N33/48GK101965514SQ200880127830
公开日2011年2月2日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年1月3日
发明者J·Z·彭, P·A·内尔特朔伊泽尔 申请人:艾博特生物技术有限公司