本发明属于药品领域，涉及一种制剂及其制备方法，特别是涉及一种抑制治疗晕动病的制剂及其制备方法。
背景技术：
：：盐酸地芬尼多(difenidolhydrochloride)为抗乙酰胆碱受体止吐药，别名:盐酸地芬尼多、戴芬逸多盐酸盐、antiul、cepadol、difenidolhydrochloride、difenidolin，化学名为a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐，对中枢性和末梢性眩晕有治疗作用，有止吐及抑制眼球微颤作用。现代药理研究表明，盐酸地芬尼多具有：(1)改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，有抗眩晕及镇吐作用；(2)改善椎基底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用，有止吐及抑制眼球震颤作用，可抗运动病；(3)有轻微周围性抗m胆碱作用，大剂量可使血压下降，但无明显镇静催眠或过度兴奋等不良反应。因具有上述良好的药效，盐酸地芬尼多被制成原料药及片剂，其中盐酸地芬尼多片是以盐酸地芬尼多为原料制成的化学药制剂，盐酸地芬尼多片收载于中国药典2015年版二部，规格为25mg/片，用于治疗多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、机时的晕动病等。尽管有上述盐酸地芬尼多制成的口服片剂，但由于制备技术等原因，盐酸地芬尼多片服用后存在着崩解时间长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，直接影响着治疗的效果。此外，多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、机时的晕动病等疾病患者需要药物起效快、能尽快缓解症状，而目前市售盐酸地芬尼多片为糖衣片或薄膜衣片，崩解及起效较，不能迅速地减轻慢患者症状。因此，有必要制备崩解速度较快、溶出较好、易于吸收、生物利用度较高的抑制治疗晕动病的制剂，以满足临床治疗和家庭使用的多种需求。分散片(dispersibletablets)又称水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低药物对胃肠道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。因此，把盐酸地芬尼多为主药的抑制治疗晕动病的药物做成分散片，克服了盐酸地芬尼多片存在的缺点，满足临床治疗和家庭使用的多种需求。技术实现要素：本发明针对现有盐酸地芬尼多片存在的水溶性差，崩解及起效较慢，溶出度低，生物利用度较低，不能迅速地发挥药效从而快速减轻慢患者症状等问题，提供一种崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、起效快，服用方便的抑制治疗晕动病的制剂及其制备方法，解决了目前市面上的盐酸地芬尼多片存在的上述问题。本发明抑制治疗晕动病的制剂，提高了崩解速度和生物利用度，从而提高了疗效，本发明抑制治疗晕动病的制剂的制备方法，工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一种抑制治疗晕动病的制剂，由以下重量份的组分：盐酸地芬尼多100份、peg4000(聚乙二醇4000)100-300份、预胶化淀粉1000-1200份、聚维酮200-300份、羧甲淀粉钠200-300份、十二烷基硫酸钠100-200份、羟丙基甲基纤维素400-600份、微粉硅胶20-30份、硬脂酸镁20-30份。以上所述抑制治疗晕动病的制剂，最佳优选由以下重量份的组分：盐酸地芬尼多100份、peg4000(聚乙二醇4000)200份、预胶化淀粉1100份、聚维酮250份、羧甲淀粉钠250份、十二烷基硫酸钠150份、羟丙基甲基纤维素500份、微粉硅胶15份、硬脂酸镁15份。以上所述抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片。一种以上所述抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片的方法，包括以下步骤：t1：按重量份称取以下组分：盐酸地芬尼多100份、peg4000(聚乙二醇4000)100-300份、预胶化淀粉1000-1200份、聚维酮200-300份、羧甲淀粉钠200-300份、十二烷基硫酸钠100-200份、羟丙基甲基纤维素400-600份、微粉硅胶20-30份、硬脂酸镁20-30份，过100目筛，备用；t2：制备盐酸地芬尼多固体分散体；t3：取聚维酮溶解于800-1200份65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤t2项下制备所得盐酸地芬尼多固体分散体加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10-15分钟制成软材；t5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒；t6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，制成待压片盐酸地芬尼多混合粉；t7：取盐酸地芬尼多混合粉置压片机中，压制成素片，即得。以上所述步骤t2项下盐酸地芬尼多固体分散体的制备方法为：s1：取聚乙二醇4000(peg4000)与盐酸地芬尼多混合均匀，60-80℃水浴加热至完全熔融；s2：加预胶化淀粉搅拌均匀，放至室温后置4℃-6℃条件下放置6-8小时，取出，真空干燥，粉碎，过80目筛，得盐酸地芬尼多固体分散体。进一步的，步骤s2项下所述真空干燥的真空度为-0.06mpa至-0.09mpa，真空干燥温度为50℃-65℃，干燥时间为10h-12h，所得主药固体分散体控制水分含量≤8％。以上所述步骤t5项下干燥步骤的干燥温度为50℃-60℃，干燥时间为8h-10h，所得干燥颗粒控制水分含量≤6％。本发明的有益效果是：1.本发明克服现有盐酸地芬尼多片存在的水溶性差，崩解及起效较慢，溶出度低，生物利用度较低，不能迅速地发挥药效从而快速减轻慢患者症状等问题。使产品崩解速度明显提高，溶出较好，吸收较快，能快速起效，生物利用度高，有利于提高疗效，而且服用方便。2.本发明产品药物溶出度达到90％以上，比原剂型(糖衣片)有显著提高，大大有利于提高药物的生物利用度，减少不良反应。3.本发明以peg4000(聚乙二醇4000)、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、微粉硅胶明胶、硬脂酸镁作为辅料，不含糖份，有利于高血糖患者的长期服用，克服了原剂型(糖衣片)不利于高血糖患者长期服用等缺点。4.本发明方法工艺简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。具体实施方式虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。如本文所用，单词“优选”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。一、制剂条件筛选1.崩解剂的选择崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。分散片中常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。以羟丙基甲基纤维素为粘合剂，微粉硅胶:硬脂酸镁(1:1)为助流剂，分别对9％羧甲基淀粉钠、9％交联聚维酮、9％低取代羟丙基纤维素、9％交联羧甲基纤维素钠4种崩解剂进行选择试验，以外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，以确定分散片中最佳的崩解剂种类。结果见表1。表1崩解剂的优选试验结果表从表1中的试验结果可知：以羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠为崩解剂。本发明继续优化羧甲基淀粉钠的用量，试验结果见表2。表2羧甲基淀粉钠用量考察结果表从表2中的试验结果可知：本发明使用9％-11％羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠做为崩解剂时用量为占处方量的9％-11％。2.粘合剂选择本发明对比了干法压片、湿法制粒再压片，干法压片采用普通压片机效果不好，对设备要求高，故本发明采用湿法制粒再压片。分散片采用亲水性粘合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润，渗入，利于片剂崩解。试验中考察了水、65％乙醇溶液、25％聚维酮的65％乙醇溶液、35％聚维酮的65％乙醇溶液做粘合剂，以制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，结果见表3。表3粘合剂考察结果表从表3中的试验结果可知：本发明使用25％聚维酮的65％乙醇溶液制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果最好，故本发明粘合剂选择25％聚维酮的65％乙醇溶液。本发明继续优化聚维酮的用量，试验结果见表4。表4粘合剂用量考察结果表从表4中的试验结果可知：本发明使用占处方量9％-11％聚维酮做为粘合剂时制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果均较好，故本发明选择占处方量9％-11％聚维酮作为粘合剂。3.溶胀辅料的选择分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、hpmc、多糖类及羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素等亲水性高分子聚合物。试验中对比了苍耳胶、海藻酸钠、葡聚糖、hpmc及羟丙基纤维素做溶胀辅料，以崩解时间为考察指标，结果见表5。表5溶胀辅料考察结果表从表5中的试验结果可知：以hpmc为溶胀辅料时，分散片的崩解效果最好，故本发明选择hpmc为溶胀辅料。经试验考察比较，hpmc做为溶胀辅料最适合用量为占处方量的20％。4.表面活性剂的选择表面活性剂在药物制剂中具有润湿和增溶的作用，在分散片的处方中添加表面活性剂可大大提高分散片的溶出速度。试验中比较了十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、洛泊沙姆和未加表面活性剂三种情况下分散片的溶出实验，结果见表6。表6表面活性剂考察结果表由表6中的试验结果可知：三种分散片的溶出试验结果中，以十二烷基硫酸钠做为表面活性剂时溶出效果最好，故本发明选择十二烷基硫酸钠为表面活性剂。经试验考察对比其用量为处方量的4.0％-7.0％时片剂的溶出效果最好。5.助流剂的选择粉末流动性是固体药物制剂工艺中的一项重要性质。微粉硅胶、硬脂酸镁是常用的助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或粉末的流动性。试验中对比了2％微粉硅胶、2％硬脂酸镁、2％硬脂酸镁-微粉硅胶(1∶1)做为助流剂，以崩解时间和硬度为考察指标，进行综合评价。结果见表7。表7助流剂考察结果表由表7中的试验结果可知：2％硬脂酸镁-微粉硅胶(1∶1)做为助流剂效果最好，故本发明选用2％硬脂酸镁-微粉硅胶(1∶1)做为助流剂。二、抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片的制备方法实施例1一种抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1：按重量份称取以下组分：盐酸地芬尼多2000g、peg4000(聚乙二醇4000)2000g、预胶化淀粉20000g、聚维酮4000g、羧甲淀粉钠4000g、十二烷基硫酸钠2000g、羟丙基甲基纤维素8000g、微粉硅胶400g、硬脂酸镁400g，过100目筛，备用；t2：制备盐酸地芬尼多固体分散体：取聚乙二醇4000(peg4000)与盐酸地芬尼多混合均匀，60℃水浴加热至完全熔融，加预胶化淀粉搅拌均匀，放至室温后置4℃条件下放置8h，取出，在-0.06mpa真空度下50℃真空干燥12h，粉碎，过80目筛，得盐酸地芬尼多固体分散体，测定其水分含量为7.6％；t3：取聚维酮溶解于16000g65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤t2项下制备所得盐酸地芬尼多固体分散体加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10分钟制成软材；t5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中50℃干燥10h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为5.8％；t6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，制成待压片盐酸地芬尼多混合粉；t7：取盐酸地芬尼多混合粉置压片机中，压制成素片，即得。实施例2一种抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1：按重量份称取以下组分：盐酸地芬尼多2000g、peg4000(聚乙二醇4000)6000g、预胶化淀粉24000g、聚维酮6000g、羧甲淀粉钠6000g、十二烷基硫酸钠4000g、羟丙基甲基纤维素12000g、微粉硅胶600g、硬脂酸镁600g，过100目筛，备用；t2：制备盐酸地芬尼多固体分散体：取聚乙二醇4000(peg4000)与盐酸地芬尼多混合均匀，80℃水浴加热至完全熔融，加预胶化淀粉搅拌均匀，放至室温后置6℃条件下放置6h，取出，在-0.09mpa真空度下60℃真空干燥10h，粉碎，过80目筛，得盐酸地芬尼多固体分散体，测定其水分含量为4.9％；t3：取聚维酮溶解于24000g65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤t2项下制备所得盐酸地芬尼多固体分散体加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌15分钟制成软材；t5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中60℃干燥8h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为4.5％；t6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，制成待压片盐酸地芬尼多混合粉；t7：取盐酸地芬尼多混合粉置压片机中，压制成素片，即得。实施例3一种抑制治疗晕动病的制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1：按重量份称取以下组分：盐酸地芬尼多2000g、peg4000(聚乙二醇4000)4000g、预胶化淀粉22000g、聚维酮5000g、羧甲淀粉钠5000g、十二烷基硫酸钠3000g、羟丙基甲基纤维素10000g、微粉硅胶500g、硬脂酸镁500g，过100目筛，备用；t2：制备盐酸地芬尼多固体分散体：取聚乙二醇4000(peg4000)与盐酸地芬尼多混合均匀，70℃水浴加热至完全熔融，加预胶化淀粉搅拌均匀，放至室温后置5℃条件下放置7h，取出，在-0.07mpa真空度下55℃真空干燥11h，粉碎，过80目筛，得盐酸地芬尼多固体分散体，测定其水分含量为3.8％；t3：取聚维酮溶解于20000g65％乙醇中制成聚维酮稀乙醇溶液；t4：另取羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素及步骤t2项下制备所得盐酸地芬尼多固体分散体加入搅拌机中，搅拌均匀后加入聚维酮稀乙醇溶液，搅拌13分钟制成软材；t5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中55℃干燥9h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为3.6％；t6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，制成待压片盐酸地芬尼多混合粉；t7：取盐酸地芬尼多混合粉置压片机中，压制成素片，即得。三、抑制治疗晕动病的制剂的质量评价1.测定崩解时限采用中国药典2015年版“崩解时限检查法”(通则0921)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售盐酸地芬尼多片进行检测，分别记录崩解时限，结果见表8。表8崩解时限测定情况从表8中可以看出：本发明制剂制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片崩解时限时间缩短，表明其吸收较快，能快速起效，有利于提高疗效。2.测定溶出度采用中国药典2015年版“溶出度与释放度测定法”第一法(通则0931)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售盐酸地芬尼多片进行检测，样品含量测定采用采用紫外分光光度法，以盐酸地芬尼多为对照品，在210nm处测定吸光度，然后计算溶出度，结果见表9。表9溶出度测定情况从表9中可以看出：本发明制剂制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明显提高，表明其生物利用度较高。当前第1页12当前第1页12