用于治疗耵聍分泌过多的耳用制剂的制作方法

背景技术：
：耵聍，又称外听道(“eac”)垢或耳垢，是耳道中分泌的淡黄色蜡状物质。耵聍有助于清洁和润滑皮肤，并保护脆弱的皮肤区域免受潜在有害的生物体的侵害。技术实现要素：本文公开了适合向eac局部施用的、用于调节耵聍产生的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含用于调节耵聍产生的耳用药剂；以及耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，所述耳可接受的凝胶为水性耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，所述耳可接受的凝胶为耳外部可接受的凝胶。在一些实施方案中，所述耳外部可接受的凝胶为耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施方案中，所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。在一些实施方案中，所述组合物具有约15,000cp至约1,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有约100,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有约250,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有约150至约500mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，所述组合物具有约200至约400mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，所述组合物具有约250至约320mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，所述耳用药剂具有约30小时的平均溶出时间。在一些实施方案中，所述耳用药剂经至少3天的时段从所述组合物中释放。在一些实施方案中，所述耳用药剂经至少4天的时段从所述组合物中释放。在一些实施方案中，所述耳用药剂经至少5天的时段从所述组合物中释放。在一些实施方案中，所述耳用药剂经至少7天的时段从所述组合物中释放。在一些实施方案中，所述耳用药剂经至少14天的时段从所述组合物中释放。在一些实施方案中，所述耳用药剂为中性分子、游离酸、游离碱、盐、前药或其组合的形式。在一些实施方案中，所述耳用药剂包括多颗粒。在一些实施方案中，所述耳用药剂基本为微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，所述耳用药剂为微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约5.5至约9.0。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约6.0至约8.5。在一些实施方案中，所述组合物的ph为约7.0至约8.0。在一些实施方案中，所述组合物基本不含醇溶剂。在一些实施方案中，所述组合物基本不含二元醇溶剂。在一些实施方案中，所述耳可接受的凝胶为生物可蚀解的。在一些实施方案中，所述耳用药剂为胆碱酯或氨基甲酸酯、植物生物碱、可逆性胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放促进剂、抗肾上腺素能药、拟交感神经药或其组合。在一些实施方案中，所述耳用药剂为胆碱酯或氨基甲酸酯，优选乙酰胆碱或卡巴胆碱。在一些实施方案中，所述耳用药剂为植物生物碱，优选毛果芸香碱。在一些实施方案中，所述耳用药剂为可逆性胆碱酯酶抑制剂，优选新斯的明或毒扁豆碱。在一些实施方案中，所述耳用药剂为乙酰胆碱释放促进剂，优选氟哌利多、利培酮或曲唑酮。在一些实施方案中，所述耳用药剂为抗肾上腺素能药，优选可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪。在一些实施方案中，所述耳用药剂为拟交感神经药，优选去甲肾上腺素或多巴胺。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.1重量％至约20重量％的耳用药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约1重量％至约10重量％的耳用药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含约5重量％至约8重量％的耳用药剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种eac保护剂。在一些实施方案中，该eac保护剂选自角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。在一些实施方案中，该eac保护剂为一种或多种抗微生物剂。在一些实施方案中，该抗微生物剂为抗微生物肽。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗耵聍分泌过多。在一些实施方案中，耵聍分泌过多与疾病或病况相关。在一些实施方案中，该疾病或病况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳胀(earfullness)、听力损失或其组合。本文还公开了调节耵聍产生的方法或治疗耵聍分泌过多的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用药物组合物，该药物组合物包含一定量的调节耵聍产生的耳用药剂；以及耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，耵聍分泌过多与疾病或病况相关。在一些实施方案中，该疾病或病况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳胀、听力损失或其组合。在一些实施方案中，所述组合物局部施用于外听道、鼓膜的外表面或其组合。在一些实施方案中，所述组合物不通过鼓膜施用。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向有需要的个体施用eac保护剂。在一些实施方案中，该eac保护剂选自角鲨烷、羊毛甾醇和胆固醇。在一些实施方案中，该eac保护剂为一种或多种抗微生物剂。在一些实施方案中，该抗微生物剂为抗微生物肽。在一些实施方案中，所述eac保护剂并入包含所述耳用药剂的药物组合物中。在一些实施方案中，所述eac保护剂被配制成与包含所述耳用药剂的药物组合物分开施用的补充组合物。在一些实施方案中，该补充组合物进一步包含耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，该补充组合物局部施用于外听道、鼓膜的外表面或其组合。在一些实施方案中，该补充组合物不通过鼓膜施用。在一些实施方案中，在公开的方法中使用的药物组合物如上所总结。在本文公开的药物组合物或方法的一些实施方案中，所述药物组合物不提供调节耵聍产生的耳用药剂向中耳和/或内耳中的持续释放。在本文公开的药物组合物或方法的一些实施方案中，所述药物组合物不提供调节耵聍产生的耳用药剂向中耳和/或内耳中的任何释放。通过以下详细描述，本文所述的方法和组合物的其他特征和技术效果将变得显而易见。然而应当理解，详细描述和具体实例虽然指示具体实施方案，但仅以说明方式给出。附图说明图1示出了非持续释放制剂与持续释放制剂的比较。图2示出了耳的解剖学。图3显示了活性剂从四种组合物中的预测的可调释放。具体实施方式耵聍是正常和患病耳道均有的渗出物，其一旦积聚就可破坏或干扰正常的耳功能，并且甚至可引起患者的不适和疼痛。耵聍分泌过多或耵聍嵌塞可导致瘙痒、疼痛、涨感、噪声以及甚至听力损失。耳鼓堵塞可由于水进入耳道引起耳垢膨胀而非常突然地发生。这在游泳时将头浸入水中的个体中是常见的情况，并且已知耳鸣以及甚至眩晕都由于耳压增加而引起。去除耵聍的方法包括灌洗、灌洗之外的手动去除、用于软化耵聍的耵聍溶解剂或其组合。这些方法有时会导致并发症，诸如鼓膜穿孔、耳道撕裂、耳感染或听力损失。本发明认识到向eac递送药物中的挑战。在某些实施方案中，本文公开了用于调节耵聍产生的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在某些实施方案中，本文公开了用于增加耵聍产生的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在某些实施方案中，本文公开了用于防止或减少耵聍的积累或形成的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在某些实施方案中，本文公开了用于去除耵聍的积累或形成的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在某些实施方案中，本文公开了用于治疗耵聍相关的疾病或病况如耵聍分泌过多的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在某些实施方案中，本文公开了用于治疗耵聍分泌过多相关的疾病或病况的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。本文还公开了用于调节耵聍的产生以及治疗耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关疾病的控制释放耳用组合物和制剂。本文所述的制剂提供了活性剂向外耳道环境中的恒定、持续、延长或延迟释放速率，从而避免在耵聍产生、耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关疾病的治疗中药物暴露的任何可变性。本文进一步提供了以严格无菌性要求灭菌的且适合施用于外耳道的耳用制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳相容性组合物基本不含致热原和/或微生物。本文提供了满足ph、容量摩尔渗透压浓度、离子平衡、无菌性、内毒素和/或致热原水平的特定标准的耳用制剂。本文所述耳用组合物与eac的微环境相容并适合施用于人。举非限制性的实例而言，当配制用于施用至耳的药剂时，应当限制、减少或排除下列常用溶剂的使用：醇类、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂不含或基本不含醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的醇类、丙二醇和环己烷中的每一种。此外，耳用制剂要求特别低浓度的已知具有耳毒性的若干种可能常见的污染物。其他剂型，尽管设法限制由这些化合物引起的污染，但并不要求耳用制剂所要求的严格预防措施。例如，耳用制剂中应当不存在或几乎不存在下列污染物：砷、铅、汞和锡。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂不含或基本不含砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的砷、铅、汞和锡中的每一种。某些定义除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。除非另有说明，否则如本文所用的“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”及其他形式(例如，“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用是非限制性的。如本文所用的范围和量可表示为“约”特定的值或范围。约还包括确切的量。因此，“约40mg”意指“约40mg”，并且还指“40mg”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。如本文所用的，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的”包括对正在治疗的受试者的eac没有持久的有害作用。如本文所用的“耳药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不会消除化合物针对eac的生物活性或性质，并且对eac的毒性降低或相对地降低，即，该物质在施用至个体时不会引起不希望的生物效应或不会以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。如本文所用的，通过施用特定的化合物或药物组合物而改善或减轻特定的耳部疾病、病症或病况的症状是指归因于施用该化合物或组合物或与施用该化合物或组合物相关的任何严重程度的降低、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论是永久性的还是暂时的，持久的还是短暂的。“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者血液的血浆组分中的浓度。“载体材料”是与耳用药剂以及耳可接受的药物制剂的释放曲线特性相容的赋形剂。这类载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳药学上相容的载体材料”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。术语“稀释剂”是指用来在递送前稀释耳用药剂且与eac相容的化学化合物“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制耳用药剂通过液体介质扩散和均质化的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括但不限于亲水聚合物、电解质、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmck100、hpmck4m、hpmck15m和hpmck100m)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，tetronic也称为poloxamine其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷相继添加至乙二胺而获得的四官能嵌段共聚物(basfcorporation,parsippany,n.j.))、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇(例如，该聚乙二醇具有约300到约6000，或约3350到约4000，或约7000到约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨酯-80、藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶))、糖、纤维素材料(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(pva)、藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也被用作分散剂。在本文公开的耳用药剂的脂质体分散和自乳化分散中有用的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。“药物吸收”或“吸收”是指耳用药剂从局部给药部位(仅举例而言，eac)的移动过程。如本文所用的，术语“共同施用”等意在包括向单个患者施用耳用药剂，并且意在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用耳用药剂的治疗方案。如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指正在施用的耳用药剂的足量，预期该量会在某种程度上减轻正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。例如，施用本文公开的耳用药剂的结果是降低和/或缓和耵聍分泌过多的体征、症状或病因。例如，对于治疗性应用来说，“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下提供疾病症状的减少或改善所需要的耳用药剂(包括本文公开的制剂)的量。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。本文公开的至少一种耳用药剂组合物的调节剂的“有效量”是有效实现期望的药理作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。应当理解，在一些实施方案中，由于所施用的化合物的代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，正在治疗的病况，正在治疗的病况的严重程度，和处方医师的判断的差异，使得“有效量”或“治疗有效量”根据受试者的不同而不同。还应当理解，基于药代动力学和药效学考虑，在延长释放给药形式中的“有效量”可能不同于在立即释放给药形式中的“有效量”。术语“增强”是指提高耳用药剂的所需作用的效能或延长其持续时间，或减轻由施用治疗剂引起的任何不良症状。因此，关于增强本文公开的耳用药剂(例如，去乙酰化酶(sirtuin)调节剂)的作用，术语“增强”是指在效能上提高或在持续时间上延长与本文公开的耳用药剂联合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文所用的“增强有效量”是指耳用药剂或其他治疗剂的量，该量足以增强在所需系统中另一治疗剂或耳用药剂对目标耳结构的作用。当在患者中使用时，对于该应用有效的量将依赖于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。术语“抑制”包括在需要治疗的患者中预防、减缓或逆转病况的发展，或者例如病况的进展。“平衡障碍”是指导致受试者感觉不稳或有运动感的病症、疾病或病况。此定义中包括头晕、眩晕、不平衡和晕厥前期。被归类为平衡障碍的疾病包括但不限于听力损失、头晕、眩晕、耳鸣和类似病况。术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。“药效学”是指决定在eac的所需部位相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。“药代动力学”是指决定在eac的所需部位达到和维持适当的药物浓度的因素。在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况例如耵聍分泌过多或处于该特定疾病、病症或病况的风险下的患者或患有已知具有耵聍分泌过多特征的疾病或症状(仅举例而言，其包括听力损失、头晕、眩晕和耳鸣)的患者施用包含本文所述的耳用药剂的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。术语“基本上低的降解产物”意指不到5重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指不到3重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在更进一步的实施方案中，该术语意指不到2重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指不到1重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在一些实施方案中，本文所述制剂中存在的任何单独的杂质(例如，金属杂质、活性剂的降解产物和/或赋形剂等)少于活性剂的5重量％、少于2重量％或少于1重量％。在一些实施方案中，该制剂在储存期间不含沉淀物或在制备和储存后不改变颜色。仅举例而言，如本文所用的“基本上是微粒化粉末的形式”包括，超过70重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。在进一步的实施方案中，该术语意指超过80重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。在进一步的实施方案中，该术语意指超过90重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。术语“微粒化的”是指如本文所述的颗粒的大小，并且不通过其制备过程限制颗粒。换言之，“微粒化”颗粒应包括通过尺寸缩减获得的颗粒和在不进行尺寸缩减的情况下获得的颗粒。平均停留时间(mrt)是给药后活性剂的分子在耳结构中停留的平均时间。“前药”是指在体内转化为母体药物的耳用药剂。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为生物学、药学或治疗活性形式的化合物。为了产生前药，对药学活性化合物进行修饰，使得该活性化合物将在体内给药后再生。在一个实施方案中，该前药被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性以遮蔽副作用或毒性，或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方案中，本文提供的化合物被衍生为合适的前药。“增溶剂”是指有助于或增加本文公开的耳用药剂的溶解度的耳可接受的化合物，如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素etpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、卡必醇(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等。“稳定剂”是指与eac的环境相容的化合物如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等。稳定剂包括但不限于将达到以下任一项的试剂：(1)提高赋形剂与包括注射器或玻璃瓶在内的容器或递送系统的相容性，(2)提高组合物的组分的稳定性，或(3)提高制剂的稳定性。如本文所用的“稳态”是，在施用于eac的药物的量等于在一个给药间隔内消除的药物的量时，导致目标结构中药物暴露的稳定或恒定水平。如本文所用的，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素etpgs、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、polaxomer、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方案中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓解、减轻或改善疾病或病况例如耵聍分泌过多、症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病况的症状。耵聍耵聍或耳垢是在外耳道(eac)各处发现的蜡质分泌物。通常，耵聍分为两种表型，即湿表型和干表型。湿表型具有蜜棕色至深棕色外观并以高浓度的脂质和色素颗粒为特征。在一些实施方案中，湿耵聍含有约50％的脂质。它主要发现于非洲人群和欧洲人群中。干表型具有灰色至白色片状外观并以低浓度的脂质和色素颗粒为特征。在一些实施方案中，干耵聍含有约20％的脂质。它主要发现于亚洲人群和美洲原住民人群中。此外，这两种类型的耵聍在遗传学上是不同的，其中染色体16上atp结合盒c11(abcc11)基因中的单个遗传变化决定所述类型。具体地，湿表型的等位基因在abcc11的编码区的538处含有g，而对于干表型，则在538处存在a。耵聍润滑敏感的耳道内层使其免于干燥并保护耳朵免受细菌、真菌、昆虫和外来颗粒的影响。实际上，在若干项研究中，当耳感染的发生始终与耵聍的缺失相关时，证明了耵聍的抗微生物性能。在一些实施方案中，耵聍对细菌和真菌发挥了抗微生物性能。示例性细菌包括但不限于流感嗜血菌(haemophilusinfluenza)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)和大肠杆菌(escherichiacoli)。示例性真菌包括但不限于黑曲霉(aspergillusniger)和白假丝酵母(candidaalbicans)。耵聍是由超过40种不同物质组成的混合物。耵聍的主要组分为角蛋白，其占约60重量％。其他组分包括来自皮脂腺和耵聍腺的分泌物、来自外耳道(eac)内的毛发的颗粒状(gradular)分泌物、脱落的上皮细胞、饱和及不饱和长链脂肪酸、醇、角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。eac包括耳廓(头侧面可见的外耳廓或外耳的肉质部分)，听道(外听道)和鼓膜的朝向外的部分(也称为耳鼓膜)(图2)。耵聍发现于eac的各处。皮脂腺和耵聍腺(或改变的顶泌腺)是位于eac中的两种外分泌腺。皮脂腺是位于皮肤中的外分泌腺。它们分泌皮脂——一种粘性的油质或蜡质分泌物，其用于使皮肤和毛发润滑和防水。存在两种类型的皮脂腺，即与毛囊连接的皮脂腺和独立存在的皮脂腺。当皮脂腺与毛囊连接时，沉积的皮脂被分泌到毛发的基部上，随后经由毛干运送到皮肤的表面上。已知皮脂腺参与先天免疫并参与促炎和抗炎功能。已显示皮脂腺的产物皮脂也发挥抗微生物性能。皮脂包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸例如皮脂酸(sapienicacid)。皮脂还含有游离脂肪酸(ffa)，其已显示对广泛范围的革兰氏阳性菌表现出体外抗细菌活性。另外的脂肪酸如单烯脂肪酸(例如油酸和棕榈油酸)也显示出发挥抗细菌活性。实际上，已表明棕榈油酸的施用减小了野生型c57bl/6和突变flake小鼠的细菌性病变的大小。在单独的研究中，油酸和棕榈油酸显示对金黄色葡萄球菌(s.aureus)和化脓性链球菌(s.pyogenes)为抑制性的。除脂肪酸外，皮脂腺还释放抗微生物肽(amp)如人β-防御素(hbd)，包括hbd-1、hbd-2和hbd-3以及ll-37——抗菌肽抗微生物肽18(hcap-18)的37个氨基酸长的c-末端部分，该抗微生物肽进一步促进了耵聍的抗微生物特性。耵聍腺或改变的顶泌汗腺是位于外听道皮下的特化的汗腺。耵聍腺包括形成盘绕的管状腺的内部分泌细胞层和外部肌上皮细胞层。该腺体排入更大的导管，其随后排入位于外听道中的护毛(guardhairs)内。耵聍腺分泌与皮脂相比粘性较低的分泌物。当产生机制与消除机制不平衡时，出现异常耵聍。耵聍的积累可导致不适到严重的健康并发症。在某些实施方案中，本文公开了用于调节耵聍的产生的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在一些实施方案中，本文公开了用于增加耵聍的产生的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在一些实施方案中，本文公开了用于防止耵聍的积累或形成的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在一些实施方案中，本文公开了用于去除耵聍的积累或形成的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。在一些实施方案中，本文公开了用于治疗耵聍相关疾病或病况如耵聍分泌过多的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置。耵聍分泌过多当耳垢楔入并阻塞eac和/或嵌塞在耳膜上时，发生耵聍分泌过多或耵聍嵌塞。耵聍分泌过多发生在约十分之一的儿童中，二十分之一的成年人中，以及超过三分之一的老年人和发育迟缓的人群中。在美国每年约有1200万人寻求医疗护理。在一些实施方案中，耵聍的嵌塞是eac的完全阻塞。在一些实施方案中，耵聍的嵌塞是eac的部分阻塞。耵聍分泌过多的发生可归因于eac中耵聍的积累，正常的挤压如导致复合耵聍的助听器，或通过使用棉签或复合出耵聍的其他耳清洁装置。与耵聍分泌过多相关的疾病或病况包括耳瘙痒、耳痛、耳鸣、眩晕、耳胀和听力损失。耵聍分泌过多的治疗包括灌洗、灌洗之外的手动去除、用于软化耵聍的耵聍溶解剂或其组合。灌洗包括通过耳注射使用水或盐水溶液。灌洗之外的手动去除包括使用刮匙、探头、钩、钳子或抽吸装置。耵聍溶解剂包括水基、油基和非水基非油基试剂。例如，水基耵聍溶解剂包括乙酸、(三乙醇胺多肽油酸酯缩合物)、(多库酯钠)、(多库酯钠)、(2-苯氧乙醇中混合的对羟基苯甲酸酯、多库酯钠)、(三乙醇胺多肽油酸酯缩合物、丙二醇和氯丁醇)、过氧化氢、碳酸氢钠和无菌盐水溶液。油基耵聍溶解剂包括杏仁油、花生油、橄榄油、矿物油/液体凡士林组合、(矿物油、角鲨烯和薄荷(spiramint)油的组合物)、(花生油、松节油、氯丁醇和对二氯苯的组合物)、(二辛基磺基琥珀酸钠、玉米油)和(花生油、杏仁油和精馏樟脑油)。非水基非油基耵聍溶解剂包括(水杨酸胆碱、甘油)、(过氧化脲)、(过氧化脲和无水甘油的组合物)和(过氧化脲和无水甘油)。有时，耵聍分泌过多的治疗导致显著的并发症。例如，诸如鼓膜穿孔、耳道撕裂、耳感染或听力损失等并发症以1000次耳灌洗中约1例的比率发生。另外的并发症包括外耳炎、疼痛、头晕和晕厥或昏厥。本发明认识到对于减少或改善与耵聍去除相关的并发症的耳用组合物和治疗方法的需要。在某些实施方案中，本文公开了用于治疗耵聍分泌过多的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置，其包括向有需要的个体施用包含一定量的耳用药剂和水性耳可接受的凝胶的组合物。在某些实施方案中，本文进一步公开了用于治疗耵聍分泌过多相关疾病或病况的组合物、制剂、方法、用途、药剂盒和递送装置，其包括向有需要的个体施用包含一定量的耳用药剂和水性耳可接受的凝胶的组合物。耵聍分泌过多相关疾病或病况与耵聍分泌过多相关的疾病或病况包括耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳胀和听力损失。本文公开了调节耵聍的产生从而减轻本文所述疾病或病况的组合物和方法。耳瘙痒耳瘙痒或耳道发痒是一种瘙痒或刺激性的感觉，其引起抓挠受影响区域的欲望或反射。在一些情况下，在受影响区域可能发生发红、肿胀、酸痛和剥落。耳瘙痒是由多种物质引起的。在一些实施方案中，耳瘙痒由于耳内的原发性微生物感染或由于来自身体、随后扩散至耳道中的继发性感染而发生。在一些实施方案中，皮肤病况如湿疹或银屑病导致耳道内的皮肤刺激。另外，外部刺激物如发胶、洗发剂、沐浴露或变应原如灰尘、宠物和花粉可导致耳瘙痒。在一些实施方案中，耳瘙痒作为较严重的并发症如外耳炎的早期体征。外耳炎外耳炎是外听道的炎症。它伴有耳痛(耳疼痛或不适)和耳漏(在外听道中流出或来自外听道)。另外，如果炎症引起的肿胀足以使外听道闭塞，则还可能发生耳胀和听力损失。外耳炎被分为两种类型：慢性外耳炎和急性外耳炎(aoe)。aoe主要由细菌或真菌感染引起。然而，它还可能与非感染性全身或局部皮肤病过程如特应性皮炎、银屑病、脂溢性皮炎、痤疮和红斑狼疮相关。在一些实施方案中，已知铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌是感染的主要细菌来源，而白假丝酵母和曲霉种是真菌对应物。一般而言，为轻度病例开出含有干燥剂和/或抗生素的局部溶液。然而，在重度病例中，可能需要全身性镇痛药如可待因和非甾体抗炎药(nsaid)。耳痛耳痛(otalgia)也称为耳朵痛(earache)或耳朵疼痛，其分为两种类型，即原发性耳痛和牵涉性耳痛(referredotalgia)。原发性耳痛是源于耳朵内部的耳疼痛。牵涉性耳痛是源于耳朵外部的耳疼痛。虽然牵涉性耳痛的病因可能是复杂的，但几种公知的病因包括牙齿病症、鼻窦炎、颈部问题、扁桃体炎、咽炎以及来自迷走神经和舌咽神经的感觉分支。在一些情况下，牵涉性耳痛与头颈部恶性肿瘤相关。耳胀耳胀或耳朵胀满被描述为耳朵堵塞、塞满或充满的感觉。类似于耳痛，耳胀的病因因许多潜在的原因而多种多样。通常，耳胀还可能伴有耳鸣、耳痛和听力损伤。听力损失听力损失是听力的部分或完全损伤。听力损失可分为三种类型，即传导性听力损失、感音神经性听力损失和混合性听力损失。当声音不能通过外听道有效传导至鼓膜或耳膜时，发生传导性听力损失。在一些实施方案中，传导性听力损失包括声级或听见微弱声音的能力的降低。治疗包括矫正性医药或手术程序。当存在对耳蜗(内耳)或对耳蜗至脑的神经通路的损伤时，发生感音神经性听力损失。这种类型的听力损失通常导致永久性听力损失。混合性听力损失是传导性听力损失和感音神经性听力损失的组合，其中损伤沿着外耳和内耳区域发生。听力损失的程度或严重性分为正常、轻微、轻度、中度、中等重度、重度至深度(pround)七组。此外，听力损失可以基于频率进行分层。例如，仅影响高音的听力损失被称为高频听力损失，而影响低音的听力损失被称为低频听力损失。在一些情况下，听力损失既影响高频又影响低频。听力损失常常伴有另外的病因和症状，如耵聍分泌过多、外耳炎、耳痛、耳鸣和眩晕。在一些实施方案中，已表明耵聍分泌过多可使听敏度降低40-45db。这样的损伤，尤其是在老年人群体中，可导致交流困难以及甚至无法进行身体移动。耳鸣耳鸣被定义为在不存在任何外部刺激的情况下有声音的感知。它可连续地或偶发地发生于一只或两只耳朵，并且最常被描述为振铃声。它最常用作其他疾病的诊断症状。存在两种类型的耳鸣：客观的和主观的。前者是在体内产生的任何人均可听见的声音。后者是仅受影响个体可听见的。研究估计，超过5000万美国人经历某种形式的耳鸣。在这5000万人中，约1200万人经历重度耳鸣。存在几种耳鸣治疗方法。静脉内施用的利多卡因减少或消除了约60-80％的患者中与耳鸣相关的噪音。选择性神经递质再摄取抑制剂，如去甲替林、舍曲林和帕罗西汀，也已经证明有抗耳鸣的功效。也开出苯二氮杂类来治疗耳鸣。眩晕眩晕被描述为在身体静止时旋转或摇摆的感觉。存在两种类型的眩晕。主观眩晕是身体移动的错误感觉。客观眩晕是对人的周围物体在移动的感知。它常常伴有恶心、呕吐和难以保持平衡。在一些实施方案中，外耳炎可引起眩晕。药剂本文提供了调节耵聍的产生的组合物或制剂。本文还提供了调节本文公开的外分泌腺的功能或活性的组合物或制剂。本文进一步提供了改善或减轻耵聍分泌过多的组合物或制剂。此外，本文提供了改善或减轻耵聍分泌过多相关病症的组合物或制剂，该病症包括耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳胀和听力损失。耵聍、耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关病症显示出对本文公开的药剂有反应的病因和症状。明确地包括本文未公开但对于改善或根除耵聍和耵聍分泌过多相关病症有用的耳用药剂，并且预期它们在提出的实施方案的范围内。在一些实施方案中，耳用药剂包括胆碱酯或氨基甲酸酯、植物生物碱、可逆性胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放促进剂、抗肾上腺素能药、拟交感神经药或其组合。在一些实施方案中，耳用药剂为胆碱酯或氨基甲酸酯、植物生物碱、可逆性胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放促进剂、抗肾上腺素能药、拟交感神经药或其组合。在一些实施方案中，耳用药剂为胆碱酯或氨基甲酸酯，优选乙酰胆碱或卡巴胆碱。在一些实施方案中，耳用药剂为植物生物碱，优选毛果芸香碱。在一些实施方案中，耳用药剂为可逆性胆碱酯酶抑制剂，优选新斯的明或毒扁豆碱。在一些实施方案中，耳用药剂为乙酰胆碱释放促进剂，优选氟哌利多、利培酮或曲唑酮。在一些实施方案中，耳用药剂为抗肾上腺素能药，优选可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪。在一些实施方案中，耳用药剂为拟交感神经药，优选去甲肾上腺素或多巴胺。在一些实施方案中，这样的药剂在本文一些实施方案中是有用的：其先前已经显示在其他器官系统中在全身或局部施加过程中为毒性、有害或无效的，例如通过肝处理后形成的毒性代谢物，药物在特定器官、组织或系统中的毒性，通过实现功效所需的高水平，通过不能经系统途径释放，或通过不良pk特性。因此，在本文公开的实施方案的范围内涉及没有或具有有限的全身释放、系统毒性、不良pk特性或其组合的药剂。本文公开的包含耳用药剂的制剂任选地直接靶向需要治疗的耳结构。在一些实施方案中，将本文公开的包含耳用药剂的制剂涂敷至外听道、鼓膜的外表面或其组合。这样的实施方案还任选地包括药物递送装置，其中该药物递送装置通过使用注射器和/或针头、泵、滴管、原位成形水凝胶材料或其任意组合递送所公开的制剂。任选地，控制释放耳用制剂包含耳保护剂，如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消可能由特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体的使用而引起的潜在耳毒性作用。eac保护剂外分泌腺分泌的物质考虑将外分泌腺分泌物和外分泌腺分泌的物质与本文公开的制剂一起使用。因此，一些实施方案并入模拟天然耵聍组合物和/或发挥抗微生物性能的分泌物质的使用。外分泌腺被分为三类，即全泌腺、局泌(或外分泌)腺和顶泌腺。全泌腺将其分泌物积累至每个细胞的细胞质中并将全细胞释放至导管中。皮脂腺是全泌腺的一个实例。顶泌腺包括汗腺，其中耵聍腺为一个实例。皮脂是由皮脂腺分泌的产物。在一些实施方案中，皮脂包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸。在一些实施方案中，皮脂包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。作为皮脂的一部分而分泌的角鲨烯充当包括羊毛甾醇和胆固醇在内的所有动物类固醇的前体。角鲨烯通过负责产生胆固醇和其他类异戊二烯的甲羟戊酸途径产生。hmg-coa(或3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶a)还原酶是甲羟戊酸途径中的速率控制酶。在一些实施方案中，外分泌腺分泌的物质包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸中的至少一种。在一些实施方案中，外分泌腺分泌的物质包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，耵聍的组分包括外分泌腺分泌的物质。在一些实施方案中，耵聍包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸中的至少一种。在一些实施方案中，耵聍包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物进一步包含另外的活性剂。在一些实施方案中，该另外的活性剂包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸中的至少一种。在一些实施方案中，该另外的活性剂包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，所述耳用组合物进一步包含甘油三酯、蜡酯、角鲨烯、胆固醇酯、胆固醇和脂肪酸中的至少一种。在一些实施方案中，所述耳用组合物进一步包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，所述耳用组合物进一步包含角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇。在一些实施方案中，角鲨烯的重量百分比为约1％至约20％。在一些实施方案中，角鲨烯的重量百分比为约2％至约15％。在一些实施方案中，角鲨烯的重量百分比为约3％至约10％。在一些实施方案中，角鲨烯的重量百分比为约5％至约8％。在一些实施方案中，角鲨烯的重量百分比为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。在一些实施方案中，羊毛甾醇的重量百分比为约1％至约20％。在一些实施方案中，羊毛甾醇的重量百分比为约2％至约15％。在一些实施方案中，羊毛甾醇的重量百分比为约3％至约10％。在一些实施方案中，羊毛甾醇的重量百分比为约5％至约8％。在一些实施方案中，羊毛甾醇的重量百分比为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。在一些实施方案中，胆固醇的重量百分比为约1％至约20％。在一些实施方案中，胆固醇的重量百分比为约2％至约15％。在一些实施方案中，胆固醇的重量百分比为约3％至约10％。在一些实施方案中，胆固醇的重量百分比为约5％至约8％。在一些实施方案中，胆固醇的重量百分比为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。抗微生物剂在一些实施方案中，耵聍包含发挥抗微生物性能的物质。在一些实施方案中，这些物质包括脂质、蛋白质和抗微生物肽(amp)。在一些实施方案中，脂质包括脂肪酸、胆固醇、蜡、甾醇、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯和磷脂。在一些实施方案中，脂肪酸包括游离脂肪酸(ffa)和不饱和脂肪酸如油酸和棕榈油酸。在一些实施方案中，amp包括hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物进一步包含抗微生物剂。在一些实施方案中，该抗微生物剂包含ffa、油酸、棕榈油酸和amp中的至少一种。在一些实施方案中，该抗微生物剂包含ffa、油酸、棕榈油酸、hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37中的至少一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物进一步包含ffa、油酸、棕榈油酸和amp中的至少一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物进一步包含ffa、油酸、棕榈油酸、hbd-1、hbd-2、hbd-3和ll-37中的至少一种。在一些实施方案中，抗微生物剂的重量百分比为约1％至约20％。在一些实施方案中，抗微生物剂的重量百分比为约2％至约15％。在一些实施方案中，抗微生物剂的重量百分比为约3％至约10％。在一些实施方案中，抗微生物剂的重量百分比为约5％至约8％。在一些实施方案中，抗微生物剂的重量百分比为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。联合治疗皮质类固醇考虑与本文公开的耳用制剂联合使用的是减少或改善由自身免疫病和/或炎症病症引起的症状或作用的皮质类固醇药剂。这样的类固醇包括泼尼松龙、地塞米松、倍氯米松、21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、磷酸地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁丁酯(luocortinbutyl)、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙基氨基-乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其组合。止吐剂/中枢神经系统药剂止吐剂任选与本文公开的耳用药剂制剂联合使用。止吐剂包括抗组胺剂和中枢神经药剂，其包括抗精神病剂、巴比妥类药物、苯二氮杂类和吩噻嗪类。其他止吐剂包括5-羟色胺受体拮抗剂，其包括多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼及其组合；多巴胺拮抗剂，其包括多潘立酮、氟哌利多(properidol)、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪及其组合；大麻酚类(cannabinoids)，其包括屈大麻酚、大麻隆、大麻酚(sativex)及其组合；抗胆碱能类药物，其包括东莨菪碱；以及类固醇类，其包括地塞米松；曲美苄胺(trimethobenzamine)、愈吐宁锭(emetrol)、异丙酚、蝇蕈醇及其组合。任选地，中枢神经系统药剂和巴比妥类药物用于治疗伴随耳部病症的恶心和呕吐症状。当使用时，选择合适的巴比妥类药物和/或中枢神经系统药剂来减轻或改善特定的症状，而没有包括耳毒性在内的可能的副作用。此外，如上所讨论的，将药物靶向eac减少了由全身性施用这些药物导致的可能的副作用和毒性。用作中枢神经系统抑制剂的巴比妥类药物包括了阿洛巴比妥、苯烯比妥(alphenal)、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比沙隆(barnexaclone)、巴比妥、溴烯比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、丁溴比妥、丁巴比妥、corvalol、巴豆基巴比妥(crotylbarbital)、环己巴比妥、烯丙环戊烯巴比妥(cyclopal)、依沙比妥、非巴氨酯、庚巴比妥、己巴比妥、海索比妥、美沙比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、那可比妥、尼阿比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、普里米酮、普罗比妥、丙溴比妥、普昔巴比妥(proxibarbital)、双环辛巴比妥(reposal)、司可巴比妥、溴烯丙另戊巴比妥、硫喷妥钠、他布比妥、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫巴比妥、仲丁硫巴比妥钠、图伊诺尔(tuinal)、哇洛凡(valofane)、戊烯比妥、乙烯比妥及其组合。任选与本文公开的耳用药剂制剂联合使用的其他中枢神经系统药剂包括苯二氮杂类或吩噻嗪类。有用的苯二氮杂类包括但不限于地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、普拉西泮、阿普唑仑、溴西泮、氯氮(chlordiazepoxide)、氯硝西泮、氯拉酸(clorazepate)、溴替唑仑、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、氯普唑仑、氯甲西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、四氢西泮(ternazepam)、三唑仑及其组合。吩噻嗪的实例包括丙氯拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪(levopromazine)、甲氧异丙嗪(methotrimepramazine)、美索达嗪、硫利达嗪(thiroridazine)、氟奋乃静、奋乃静、氟哌噻吨、三氟拉嗪及其组合。抗组胺剂或组胺拮抗剂用于抑制组胺的释放或作用。靶向h1受体的抗组胺剂可用于减轻或减少与耳部病症相关的恶心和呕吐症状。这样的抗组胺剂包括但不限于美克洛嗪、苯海拉明、氯雷他定和喹硫平。其他的抗组胺剂包括美吡拉敏、哌罗克生、安他唑啉、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、扑尔敏、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、赛克利嗪、氯环嗪、羟嗪、异丙嗪、阿利马嗪、异丁嗪、赛庚啶、阿扎他啶、酮替芬、奥沙米特及其组合。活性剂的浓度在一些实施方案中，按组合物的重量计，本文所述的组合物具有活性药物成分浓度为约0.01％至约90％、约0.01％至约80％、约0.1％至约70％、约0.1％至约30％、约0.1％至约50％、约0.1％至约40％、约0.1％至约30％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％或约0.1％至约5％的活性成分或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按组合物的重量计，本文所述的组合物具有活性药剂的浓度为约1％至约50％、约5％至约50％、约10％至约40％或约10％至约30％的活性成分或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约70重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约60重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约50重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约40重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约30重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约25重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约20重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约19重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约18重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约17重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约16重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约15重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约14重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约13重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约12重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约11重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约10重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约9重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约8重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约7重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约6重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约5重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约4重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约3重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约2.5重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约2重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约1.5重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约1重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.5重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.1重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.01重量％的耳用药剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的体积计，本文所述的制剂具有活性药物成分或其药学上可接受的前药或盐的浓度为约0.1至约70mg/ml、约0.5mg/ml至约70mg/ml、约0.5mg/ml至约50mg/ml、约0.5mg/ml至约20mg/ml、约1mg至约70mg/ml、约1mg至约50mg/ml、约1mg/ml至约20mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml或约1mg/ml至约5mg/ml的活性剂或其药学上可接受的前药或盐。一般灭菌方法本文提供了调节耵聍的产生和/或调节本文公开的外分泌腺的功能或活性的耳用组合物。本文还提供了改善或减轻耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关病症的耳用组合物。本文进一步提供了包括施用本文公开的耳用组合物的方法。在一些实施方案中，将组合物灭菌。在本文公开的实施方案内包括对本文公开的用于人类的药物组合物进行灭菌的手段和过程。目的在于提供相对不含引起感染的微生物的安全的药物产品。美国食品和药品管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“guidanceforindustry:steriledrugproductsproducedbyasepticprocessing”(通过引用全文并入本文)中提供了监管指导。如本文所用的，灭菌意指一种用于消灭或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可用于对物体和组合物进行灭菌的任何合适的方法。用于使微生物失活的可用方法包括但不限于施加极热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施方案中是用于制备耳用治疗制剂的过程，该过程包括使该制剂经历选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤除菌的灭菌方法。所用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由lippincott、williams和wilkins出版的remington:thescienceandpracticeofpharmacy的第40章中给出，并且该文献通过引用与本发明主题相关的内容并入本文。热灭菌许多方法可用于通过施加极热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在该方法中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌的物体的情况下，热量直接转移至微生物，或者通过加热待灭菌的水溶液本体将热量间接地转移到微生物。这种方法被广泛采用，因为它使得灭菌过程具有灵活性、安全性和经济性。干热灭菌是一种用于在升高的温度下杀死微生物并进行去热原的方法。该过程在适合于将hepa过滤的无微生物空气加热到至少130-180℃的温度用于灭菌过程且加热到至少230-250℃的温度用于去热原过程的设备中发生。用来重建浓缩制剂或粉末制剂的水也由高压灭菌器灭菌。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含微粒化的耳用药剂(例如，微粒化的力诺吡啶粉末)，该耳用药剂经过干热灭菌，例如，在130-140℃的内部粉末温度下加热约7-11小时，或在150-180℃的内部温度下加热1-2小时。化学灭菌化学灭菌方法是用于不能承受热灭菌极端条件的产品的替代方法。在该方法中，多种具有杀菌性质的气体和蒸汽，如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作凋亡剂。例如，环氧乙烷的杀菌活性来源于其充当反应性烷化剂的能力。因此，该灭菌过程需要环氧乙烷蒸汽与待灭菌的产品直接接触。辐射灭菌辐射灭菌的一个优点是能够对许多种类型的产品进行灭菌而不会发生热降解或其他损害。常用的辐射为β辐射，或者可替代地，为来自60co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于对许多产品类型进行灭菌，包括溶液、组合物和非均相混合物。辐射的杀菌作用由γ辐射与生物大分子的相互作用引起。该相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反应，如重排和交联过程，导致这些生物大分子的正常功能丧失。任选地，本文所述的制剂还采用β辐射进行灭菌。过滤过滤除菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。此类过滤器是混合纤维素酯(mce)、聚偏氟乙烯(pvf；也称为pvdf)或聚四氟乙烯(ptfe)的坚韧、均质的薄聚合物，且具有0.1到0.22μm范围的孔径。任选地，采用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，pvf和ptfe膜非常适于过滤有机溶剂，而水溶液通过pvf或mce膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从附接至注射器的单使用点一次性过滤器直到在制造厂中使用的商业规模的过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证依照标准化的方案(microbiologicalevaluationoffiltersforsterilizingliquids,vol4,no.3,washington,d.c:healthindustrymanufacturersassociation,1981)进行，并且包括用已知量(约107/cm2)的极小微生物(如缺陷短波单胞菌(brevundimonasdiminuta)(atcc19146))攻击膜过滤器。药物组合物任选地通过穿过膜过滤器进行灭菌。包含纳米颗粒(美国专利号6,139,870)或多层囊泡(richard等人,internationaljournalofpharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂适合通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其组织化的结构。在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤除菌对制剂(或其组分)进行灭菌。在另一个实施方案中，耳可接受的耳用制剂包含颗粒，其中该颗粒制剂适于过滤除菌。在进一步的实施方案中，所述颗粒制剂包含大小小于300nm、大小小于200nm、大小小于100nm的颗粒。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括颗粒制剂，其中通过前体组分溶液的无菌过滤来确保该颗粒的无菌性。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括颗粒制剂，其中通过低温无菌过滤来确保该颗粒制剂的无菌性。在进一步的实施方案中，低温无菌过滤在0到30℃、0到20℃、0到10℃、10到20℃或20到30℃的温度下进行。在另一个实施方案中是一种用于制备耳可接受的颗粒制剂的过程，其包括：在低温下通过除菌过滤器过滤含有颗粒制剂的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重建该颗粒制剂。在一些实施方案中，将本文所述的制剂制备为在含有微粒化的活性药物成分的单个小瓶制剂中的悬浮液。通过将无菌的泊洛沙姆溶液与无菌的微粒化活性成分(例如，胆碱酯或氨基甲酸酯、植物生物碱、可逆性胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放促进剂、抗肾上腺素能药、拟交感神经药)无菌混合并将该制剂转移至无菌的药物容器中来制备单个小瓶制剂。在一些实施方案中，将含有作为悬浮液的本文所述制剂的单个小瓶在分配和/或施用之前重悬。在特定的实施方案中，过滤和/或填充程序在比本文所述的制剂的胶凝温度(t胶凝)低约5℃的温度下且在低于理论值100cp的粘度下进行，以允许采用蠕动泵在合适的时间内过滤。在另一个实施方案中，耳可接受的耳用制剂包括纳米颗粒制剂，其中该纳米颗粒制剂适于过滤除菌。在进一步的实施方案中，该纳米颗粒制剂包含大小小于300nm、大小小于200nm或大小小于100nm的纳米颗粒。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括热可逆性凝胶制剂，其中通过低温无菌过滤来确保该凝胶制剂的无菌性。在进一步的实施方案中，该低温无菌过滤在0到30℃、或0到20℃、或0到10℃、或10到20℃或20到30℃的温度下进行。在另一个实施方案中是一种用于制备耳可接受的热可逆性凝胶制剂的过程，其包括：在低温下通过除菌过滤器过滤含有热可逆性凝胶组分的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重建该热可逆性凝胶制剂。在某些实施方案中，将活性成分溶解于合适的媒介物(例如缓冲液)中并单独灭菌(例如通过热处理、过滤、γ或电子束辐射)。在一些情况下，活性成分在干燥状态下单独灭菌。在一些情况下，活性成分作为悬浮液或作为胶态悬浮液灭菌。在单独的步骤中，通过合适的方法(例如，对冷却的赋形剂混合物的过滤和/或辐射)对剩余的赋形剂(例如，在耳用制剂中存在的流体凝胶组分)进行灭菌；然后将单独灭菌的两种溶液无菌混合以提供最终的耳用制剂。在一些情况下，最终的无菌混合在临施用本文所述的制剂之前进行。在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂中的聚合物组分(例如，热固性或胶凝性)和/或活性剂的不可逆降解。在一些情况下，如果制剂包含在过滤过程中胶凝的触变性聚合物，则通过经由膜(例如，0.2μm膜)过滤对耳用制剂灭菌是不可能的。因此，本文提供了耳用制剂的灭菌方法，其防止聚合物组分(例如，热固性和/或胶凝性组分)和/或活性剂在灭菌过程中的降解。在一些实施方案中，通过在制剂中使用缓冲组分的特定ph范围和胶凝剂的特定比例来减少或消除活性剂(例如，本文所述的任何耳用治疗剂)的降解。在一些实施方案中，选择合适的胶凝剂和/或热固性聚合物使得本文所述的制剂能够通过过滤来灭菌。在一些实施方案中，对制剂使用合适的热固性聚合物和合适的共聚物(例如，胶凝剂)与特定ph范围的组合，使得能够对所述制剂进行高温灭菌，而治疗剂或聚合物赋形剂基本不降解。本文提供的灭菌方法的一个优点是：在某些情况下，制剂经受通过高压灭菌法的最终灭菌而活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组分在灭菌步骤中没有任何损失，且使得基本不含微生物和/或致热原。微生物本文提供了调节耵聍的产生和/或调节本文公开的外分泌腺的功能或活性的耳可接受的组合物。本文还提供了改善或减轻耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关病症的耳用组合物。本文进一步提供了包括施用本文公开的耳用组合物的方法。在一些实施方案中，该组合物基本不含微生物。可接受的生物负荷或无菌性水平基于限定治疗上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第<1111>章及以后章节。例如，可接受的无菌性(例如，生物负荷)水平包括约10个菌落形成单位(cfu)/克制剂、约50cfu/克制剂、约100cfu/克制剂、约500cfu/克制剂或约1000cfu/克制剂。在一些实施方案中，制剂的可接受的生物负荷水平或无菌性包括低于10cfu/ml、低于50cfu/ml、低于500cfu/ml或低于1000cfu/ml的微生物体。此外，可接受的生物负荷水平或无菌性包括指定的有害微生物体的排除。举例而言，指定的有害微生物体包括但不限于大肠杆菌(e.coli)、沙门氏菌(salmonellasp.)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)和/或其他特定的微生物体。耳可接受的耳用制剂的无菌性依照美国药典第<61>、<62>和<71>章的无菌性保证程序来确认。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测组合物的样品添加至生长培养基中并温育最长21天的一段时间。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小，从而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过较小的膜滤纸。然后将该滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。由于对整个本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度较高的优点。任选地使用可商购的milliporesteritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，采用steritest过滤系统no.tlhvsl210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，采用steritest过滤系统no.tlarem210或tdarem210。对于预填充注射器的过滤测试，采用steritest过滤系统no.tthasy210。对于分配为气雾剂或泡沫的材料的过滤测试，采用steritest过滤系统no.tthva210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，采用steritest过滤系统no.tthada210或tthadv210。对大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用乳糖肉汤在30-35℃下温育24-72小时，在macconkey和/或emb琼脂中温育18-24小时，和/或使用rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用nac琼脂。美国药典第<62>章进一步列举了针对指定的有害微生物的测试程序。在某些实施方案中，本文所述的任何控制释放制剂具有每克制剂少于约60个菌落形成单位(cfu)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位或少于约30个菌落形成单位的微生物体。在某些实施方案中，将本文所述的耳用制剂配制为与eac等渗。内毒素本文提供了调节耵聍的产生和/或调节本文公开的外分泌腺的功能或活性的耳用组合物。本文还提供了改善或减轻耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关病症的耳用组合物。本文进一步提供了包括施用本文公开的耳用组合物的方法。在一些实施方案中，该组合物基本不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除由微生物杀灭产生的副产物(下文中称为“产物”)。去热原过程将致热原从样品中去除。致热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的脂多糖(lps)分子。尽管灭菌程序(如高压灭菌法或环氧乙烷处理)杀死细菌，但lps残留物诱导促炎免疫应答，如脓毒性休克。由于内毒素的分子大小可能相差很大，因此内毒素的存在以“内毒素单位”(eu)表示。一个eu等同于100皮克的大肠杆菌lps。人可对低至5eu/kg体重产生应答。生物负荷(例如，微生物限度)和/或无菌性(例如，内毒素水平)以本领域公认的任意单位表示。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，5eu/kg受试者体重)相比更低的内毒素水平(例如，<4eu/kg受试者体重)。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约5eu/kg受试者体重。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约4eu/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约3eu/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约2eu/kg受试者体重。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约5eu/kg制剂。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约4eu/kg制剂。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约3eu/kg制剂。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约5eu/kg产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约1eu/kg产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约0.2eu/kg产物。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约5eu/g单位或产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约4eu/g单位或产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约3eu/g单位或产物。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约5eu/mg单位或产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约4eu/mg单位或产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约3eu/mg单位或产物。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有约1到约5eu/ml制剂。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有约2到约5eu/ml制剂、约3到约5eu/ml制剂或约4到约5eu/ml制剂。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，0.5eu/ml制剂)相比更低的内毒素水平(例如，<0.5eu/ml制剂)。在一些实施方案中，耳可接受的耳用制剂或装置具有低于约0.5eu/ml制剂。在其他实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约0.4eu/ml制剂。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用制剂具有低于约0.2eu/ml制剂。仅举例而言，致热原检测通过若干种方法进行。针对无菌性的合适的测试包括在美国药典(usp)<71>无菌性测试(第23版，1995)中描述的测试。兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试(limulusamebocytelysatetest)均在美国药典第<85>和<151>章(usp23/nf18,biologicaltests,theunitedstatespharmacopeialconvention,rockville,md,1995)中说明。已基于单细胞活化-细胞因子试验开发出替代的致热原试验。已开发出适用于质量控制应用的均一细胞系，并且这些细胞系已显示出在已通过兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中检测致热原性的能力(taktak等人,j.pharm.pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，对耳可接受的耳用治疗剂制剂进行去热原。在进一步的实施方案中，用于制备耳可接受的耳用治疗剂制剂的过程包括测试制剂的致热原性。在某些实施方案中，本文所述的制剂基本不含致热原。ph和实际容量摩尔渗透压浓度在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物被配制为提供与外耳道(eac)相容的离子平衡。在一些实施方案中，制备本文公开的组合物，以便不扰乱外耳道(eac)的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与eac相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物不会扰乱eac的离子平衡以至于导致并发症如耵聍分泌过多相关病况。如本文所用的，“实际容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)/重量摩尔渗透压浓度(osmolality)”或“可递送的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度”意指通过测量活性剂和除了胶凝剂和/或增稠剂(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)之外的全部赋形剂的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度而确定的组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度。本文公开的组合物的实际容量摩尔渗透压浓度通过合适的方法来测量，例如，如在viegas等人,int.j.pharm.,1998,160,157-162中描述的冰点降低法。在一些情况下，本文公开的组合物的实际容量摩尔渗透压浓度通过蒸汽压渗透压力测定法(例如，蒸汽压降低法)来测量，该方法允许测定组合物在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度。在一些情况下，蒸汽压降低法允许测定包含胶凝剂(例如，热可逆性聚合物)的组合物在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度，其中该胶凝剂为凝胶形式。在一些实施方案中，本文所述的组合物在目标作用部位(例如，eac)处的容量摩尔渗透压浓度与其递送的容量摩尔渗透压浓度大约相同。在一些实施方案中，本文所述的组合物具有约150mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约370mosm/l或约250mosm/l至约320mosm/l的可递送容量摩尔渗透压浓度。本文公开的耳用组合物的实际重量摩尔渗透压浓度为约100mosm/kg至约1000mosm/kg、约200mosm/kg至约800mosm/kg、约250mosm/kg至约500mosm/kg，或约250mosm/kg至约320mosm/kg，或约250mosm/kg至约350mosm/kg，或约280mosm/kg至约320mosm/kg。在一些实施方案中，本文所述的组合物具有约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约250mosm/l至约320mosm/l或约280mosm/l至约320mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，将本文所述的组合物的ph调节(例如，通过使用缓冲液)至约5.5至9.0的eac相容ph范围。在一些实施方案中，将本文所述的组合物的ph调节至约5.5至约8.5、约6至约8.5、约6.5至约8.0、约6.5至约8.0或约7.0至约8.0的eac相容的范围。在一些实施方案中，将本文所述的组合物的ph调节至约7.0-7.6的适合eac的ph范围。在一些实施方案中，有用的制剂还包含一种或多种ph调节剂或缓冲剂。合适的ph调节剂或缓冲液包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐和组合或混合物。在一个实施方案中，当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的载体组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终的制剂中。在本发明的某些实施方案中，包含在凝胶制剂中的缓冲液的量为使得凝胶制剂的ph不干扰身体的自然缓冲系统的量。在一个实施方案中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为稀释剂可提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其还可提供ph控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在一些实施方案中，本文所述的凝胶制剂具有这样的ph，该ph允许在药剂(例如，耳用药剂)或包含凝胶的聚合物不降解的情况下将凝胶制剂灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。为了降低灭菌过程中耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，缓冲液ph被设计为在灭菌(例如，高温高压灭菌)过程中维持制剂的ph在7-8范围内。在特定的实施方案中，本文所述的凝胶制剂具有这样的ph，该ph允许在药剂(例如，耳用药剂)或包含凝胶的聚合物不降解的情况下将凝胶制剂最终灭菌(例如，通过热处理和/或高压灭菌)。例如，为了降低高压灭菌过程中耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，缓冲液ph被设计为在升高的温度下维持制剂的ph在7-8范围内。根据制剂中使用的耳用药剂使用任何合适的缓冲液。在一些情况下，由于tris的pka随温度升高以约-0.03/℃降低，而pbs的pka随温度升高以约0.003/℃升高，因此在250°f(121℃)下高压灭菌造成tris缓冲液明显向下的ph变化(即酸性更强)，而造成pbs缓冲液相对小得多的向上ph变化，并因此造成耳用药剂在tris中比在pbs中大大增加的水解和/或降解。通过使用如本文所述的缓冲液和聚合添加剂(例如cmc)的适当组合来减少耳用药剂的降解。在一些实施方案中，约5.0至约9.0、约5.5至约8.5、约6至约8.5、约6.5至约8.0、约6.5至约8.0、约7.0至约8.0、约7.0至约7.8、约7.0至约7.6、约7.2至7.6或约7.2至约7.4的制剂ph适合于本文所述的耳用制剂的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在特定的实施方案中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的制剂ph适合于本文所述的任何组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在一些实施方案中，所述制剂具有如本文所述的ph，并且包含增稠剂(例如，粘度增强剂)，举非限制性实例而言，例如本文所述的纤维素基增稠剂。在一些情况下，二级聚合物(例如，增稠剂)的添加和如本文所述制剂的ph允许本文所述的制剂在耳用制剂中的耳用药剂和/或聚合物组分没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，具有如本文所述的ph的制剂中热可逆性泊洛沙姆与增稠剂的比例为约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1。例如，在某些实施方案中，本文所述的持续和/或延长释放制剂包含比例为约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1的泊洛沙姆407(普朗尼克(pluronic)f127)与羧甲基纤维素(cmc)的组合。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间段内在ph方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约1周的时间段内在ph方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在ph方面稳定的制剂。张度剂在一些实施方案中，张度剂以提供约100mosm/kg至约1000mosm/kg、约200mosm/kg至约800mosm/kg、约250mosm/kg至约500mosm/kg、或约250mosm/kg至约350mosm/kg、或约280mosm/kg至约320mosm/kg的耳用制剂实际重量摩尔渗透压浓度的量添加至本文所述的制剂中。在一些实施方案中，本文所述的制剂具有约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约320mosm/l或约250mosm/l至约320mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度被设计为与目标耳结构等渗。在一些实施方案中，本文所述的耳用组合物被配制为在目标作用部位处提供约250至约320mosm/l的递送的容量摩尔渗透压浓度；并且优选约270至约320mosm/l。在特定的实施方案中，本文所述的耳用组合物被配制为在目标作用部位处提供约250至约320mosm/kgh2o的递送的重量摩尔渗透压浓度；或约270至约320mosm/kgh2o的重量摩尔渗透压浓度。在特定的实施方案中，调节制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度(即在不存在胶凝剂或增稠剂(例如，热可逆性凝胶聚合物)的情况下制剂的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度)，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钾或钠盐的浓度)或使用张度剂，该张度剂使得在目标部位处递送时制剂为相容的。由于变化量的水与聚合物的单体单元缔合，因此包含热可逆性凝胶聚合物的制剂的容量摩尔渗透压浓度是不可靠的量度。制剂的实际容量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)的情况下的容量摩尔渗透压浓度))是可靠的量度，并通过任何合适的方法(例如，冰点降低法、蒸汽压降低法)测量。在一些情况下，本文所述的制剂提供了可递送容量摩尔渗透压浓度(例如，在目标部位(例如，eac))处，其在施用时引起对环境的最小扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕)。在一些实施方案中，合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任意组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。有用的耳用组合物包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子，以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。颗粒大小使用缩减尺寸来增加表面积和/或调节制剂的溶出特性。缩减尺寸还用于维持本文所述的任何制剂的一致的平均粒度分布(psd)(例如，微米大小的颗粒、纳米大小的颗粒等)。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂包含多颗粒，即，多个颗粒大小(例如，微粒化的颗粒、纳米大小的颗粒、非尺寸化的(non-sized)颗粒、胶体颗粒)；即，该制剂是多颗粒制剂。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂包含一种或多种多颗粒(例如，微粒化的)治疗剂。微粒化是降低固体材料的颗粒的平均直径的过程。微粒化的颗粒具有约微米大小的直径至约纳米大小的直径。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约0.5μm至约500μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约1μm至约200μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约2μm至约100μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约3μm至约50μm。在一些实施方案中，颗粒状微粒化固体包括小于约5微米、小于约20微米和/或小于约100微米的颗粒大小。在一些实施方案中，与包含非多颗粒的(例如，非微粒化的)耳用药剂的制剂相比，耳用药剂的颗粒(例如，微粒化的颗粒)的使用允许耳用药剂从本文所述的任何制剂中延长和/或持续释放。在一些情况下，含多颗粒的(例如微粒化的)耳用药剂的制剂在没有任何阻塞或堵塞的情况下从适配有27g针头的1ml注射器中射出。举例而言，颗粒大小缩减技术包括研磨、碾磨(例如，空气-摩擦碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、复凝聚、高压匀浆、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，颗粒通过机械撞击(例如，通过锤式粉碎机、球磨机和/或针磨机)来尺寸化。在一些情况下，颗粒经由流体能(例如，通过螺旋喷射粉碎机(spiraljetmill)、循环喷射粉碎机(loopjetmill)和/或流化床喷射粉碎机(fluidizedbedjetmill))来尺寸化。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含结晶颗粒和/或均质颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含非晶形颗粒和/或非均质颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含治疗剂颗粒，其中该治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药或其任意组合。在特定的实施方案中，本文所述的任何耳相容制剂包含一种或多种微粒化的药剂(例如，耳用药剂)。在一些这样的实施方案中，微粒化的药剂包含微粒化的颗粒。在一些这样的实施方案中，微粒化的药剂包含药剂本身的微粒化颗粒，而没有任何包衣或包封。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含作为微粒化粉末的耳用药剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含微粒化的耳用药剂粉末形式的耳用药剂。在一些实施方案中，本文所述的多颗粒和/或微粒化的耳用药剂通过耳可接受的凝胶基质递送至耳结构(例如，eac)。可调的释放特征活性剂从本文所述的任何制剂或组合物中的释放任选地可调成所需的释放特征。在一些实施方案中，本文所述的组合物是包含胶凝组分的溶液。在一些这样的实施方案中，所述组合物提供了活性剂约1天至约14天、约1天至约12天、约2天至约10天或约3天至约8天的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约1天至约3天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约1天至约5天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约1天至约7天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约2天至约7天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约3天至约7天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约1天至约10天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约3天至约10天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并且提供了活性剂经约1天至约14天的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含与微粒化的耳用药剂组合的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)，并提供了经较长时间段的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约10-25％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用药剂，并提供了经约1周至约10周的时间段的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约12-21％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用药剂，并提供了经约1周至约6周的时间段的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约14-17％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用药剂，并提供了经约1周至约3周的时间段的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约15-18％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用药剂，并提供了经约1周至约3周的时间段的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含约18-21％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粒化的耳用药剂，并提供了经约3周至约6周的时间段的延长持续释放。因此，组合物中胶凝剂的量和耳用药剂的颗粒大小可调为达到耳用药剂从该组合物中的所需释放谱。如本文所述，相比于包含非微粒化的耳用药剂的组合物，包含微粒化的耳用药剂的组合物提供了经较长时间段的延长释放。在一些情况下，微粒化的耳用药剂通过缓慢降解提供了活性剂的稳定供给(例如，+/-20％)，并充当活性剂的储库；这样的储库效应延长了耳用药剂在耳中的停留时间。在特定的实施方案中，与组合物中的胶凝剂的量组合的活性剂(例如，微粒化的活性剂)的合适的颗粒大小的选择提供了可调的延长释放特征，这允许活性剂经数小时、数天、数周或数月的时间段的释放。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂的粘度被设计为提供从耳相容凝胶中释放的合适速率。在一些实施方案中，增稠剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的浓度允许可调的平均溶出时间(mdt)。mdt与活性剂从本文所述的组合物中的释放速率成反比。实验上，释放的耳用药剂任选地拟合至korsmeyer-peppas方程，其中q是在时间t时释放的耳用药剂的量，qα是耳用药剂的总释放量，k是第n阶释放常数，n是与溶出机制有关的无因次数，并且b是轴截距，描绘初始突释机制的特征，其中n＝1的特征为侵蚀控制机制。平均溶出时间(mdt)是药物分子在释放前在基质中停留的不同时间段的总和除以分子总数，并且任选地通过以下方程计算：例如，组合物的平均溶出时间(mdt)与胶凝剂(例如，泊洛沙姆)的浓度之间的线性关系表明耳用药剂由于聚合物凝胶(例如，泊洛沙姆)的侵蚀而非经由扩散而释放。在另一个实例中，非线性关系表明耳用药剂经由扩散和/或聚合物凝胶降解的组合而释放。在另一个实例中，组合物的更短的凝胶消除时程(活性剂的更快释放)表明较低的平均溶出时间(mdt)。测定组合物中的胶凝组分和/或活性剂的浓度，以确定mdt的合适参数。在一些实施方案中，还测量注射体积，以确定临床前和临床研究的合适参数。凝胶强度和活性剂的浓度影响耳用药剂从组合物释放的动力学。在低泊洛沙姆浓度下，消除速率加速(mdt较低)。组合物中的耳用药剂浓度的增加延长了耳用药剂在耳中的停留时间和/或mdt。在一些实施方案中，泊洛沙姆从本文所述的组合物中溶出的mdt为至少6小时。在一些实施方案中，泊洛沙姆从本文所述的组合物中溶出的mdt为至少10小时。在一些实施方案中，活性剂从本文所述的组合物中溶出的mdt为约30小时至约48小时。在一些实施方案中，活性剂从本文所述的组合物中溶出的mdt为约30小时至约96小时。在一些实施方案中，活性剂从本文所述的组合物中溶出的mdt为约30小时至约1周。在一些实施方案中，本文所述的组合物的mdt为约1周至约6周。在一些实施方案中，活性剂在本文所述的组合物中的平均停留时间(mrt)为约20小时至约48小时。在一些实施方案中，活性剂在本文所述的组合物中的mrt为约20小时至约96小时。在一些实施方案中，活性剂在本文所述的组合物中的mrt为约20小时至约1周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约20小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约30小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约40小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约50小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约60小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约70小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约80小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约90小时。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约1周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约90小时。在一些实施方案中，本文所述的组合物的mrt为约1周至约6周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约1周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约2周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约3周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约4周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约5周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约4周。在一些实施方案中，活性剂的mrt为约6周。通过使用本文所述的程序测定eac中耳用药剂的浓度，来确定每一种制剂的耳用药剂的半衰期和耳用药剂的平均停留时间。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加了耳用药剂的暴露，并且使eac中的曲线下面积(auc)增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加了耳用药剂的暴露时间，并且使eac中的cmax降低了约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂改变(例如降低)了cmax与cmin之比。在某些实施方案中，与不是控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加了耳用药剂的暴露，并且使耳用药剂的浓度在cmin以上的时间长度增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些情况下，本文所述的控制释放制剂延迟了到达cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物的浓度将保持在cmin以上的时间。在一些实施方案中，本文所述的耳用组合物延长了药物在耳中的停留时间，并且提供了稳定的药物暴露分布。在一些情况下，组合物中活性剂浓度的增加使清除过程饱和，并允许达到更快速且稳定的稳态。在某些情况下，一旦药物的药物暴露(例如，eac)达到稳态，则eac中的药物浓度就在治疗剂量或大约治疗剂量保持延长的一段时间(例如，至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少3周、至少6周或至少2个月)。在一些实施方案中，从本文所述的控制释放制剂中释放的活性剂的稳态浓度为从不是控制释放制剂的制剂中释放的活性剂的稳态浓度的约5至约20倍。在一些实施方案中，从本文所述的控制释放制剂中释放的活性剂的稳态浓度为从不是控制释放制剂的制剂中释放的活性剂的稳态浓度的约20至约50倍。图3示出了活性剂从四种组合物中的预测的可调释放。药物制剂本文提供了包含至少一种耳用药剂和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其他的实施方案中，该药物组合物还包含其他治疗性物质。在一些实施方案中，本文所述组合物包含染料以帮助增强涂敷于eac时凝胶的可视化。在一些实施方案中，与本文所述的耳可接受的组合物相容的染料包括伊文思蓝(例如，耳用制剂总重量的0.5％)、亚甲蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、异硫蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、台盼蓝(例如，耳用制剂总重量的0.15％)和/或吲哚菁绿(例如，25mg/小瓶)。其他常见染料，例如，fd&c红40、fd&c红3、fd&c黄5、fd&c黄6、fd&c蓝1、fd&c蓝2、fd&c绿3、荧光染料(例如，异硫氰酸荧光素、若丹明、alexafluor、dylightfluor)和/或结合非侵入性成像技术如mri、cat扫描、pet扫描等可视化的染料。还考虑将钆基mri染料、碘基染料、钡基染料等用于本文所述的任何耳用制剂。与本文所述的任何制剂或组合物相容的其他染料在sigma-aldrich目录中的染料下(其通过引用这样的公开内容而包含在本文中)列出。在一些实施方案中，在本文所述的耳可接受的控制释放耳用制剂中，耳用药剂在凝胶基质中提供，其在本文也称为“耳可接受的凝胶制剂”、“耳外部可接受的凝胶制剂”、“耳用凝胶制剂”或其变化形式。凝胶制剂的所有组分必须与目标耳结构相容。此外，该凝胶制剂提供耳用药剂向目标耳结构内的所需部位的控制释放；在一些实施方案中，该凝胶制剂还具有用于将耳用药剂递送至所需靶部位的立即或快速释放组分。在其他的实施方案中，该凝胶制剂具有用于递送耳用药剂的持续释放组分。在一些实施方案中，该凝胶制剂包含多颗粒(例如，微粒化的)耳用药剂。在一些实施方案中，该耳用凝胶制剂是生物可降解的。在一些实施方案中，该耳用凝胶制剂是生物可蚀解的。在一些实施方案中，所述耳用凝胶制剂含有足以提供约500至1,000,000厘泊、约750至1,000,000厘泊、约1000至1,000,000厘泊、约1000至400,000厘泊、约2000至100,000厘泊、约3000至50,000厘泊、约4000至25,000厘泊、约5000至20,000厘泊、或约6000至15,000厘泊的粘度的粘度增强剂。在一些实施方案中，该耳用凝胶制剂含有足以提供约50,0000至1,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约1％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约2％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约5％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物基本不含粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用药剂组合物提供约100cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用药剂组合物提供约500cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用药剂组合物提供约1000cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为高粘度组合物。在一些实施方案中，高粘度组合物含有约10％至约25％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度组合物含有约14％至约22％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度组合物含有约15％至约21％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用药剂组合物提供约100,000cp至约1,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用药剂组合物提供约150,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用药剂组合物提供约250,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些这样的实施方案中，高粘度组合物在室温下为液体，而大约在室温与体温(包括严重发热，例如高达约42℃的个体)之间的温度下为凝胶。在一些实施方案中，耳用药剂高粘度组合物作为用于治疗本文所述耳部疾病或病况的单一疗法施用。在一些实施方案中，本文所述的耳用药物制剂进一步提供耳可接受的水凝胶；在进一步的实施方案中，该耳用药物制剂提供耳可接受的原位成形水凝胶材料。在一些实施方案中，该耳用药物制剂提供耳可接受的溶剂释放凝胶。在一些实施方案中，该耳用药物制剂提供光化辐射可固化凝胶。其他实施方案包括耳用药物制剂中的热可逆性凝胶，使得在室温或更低温度下制备凝胶时，该制剂为流体，但在将凝胶涂敷于eac靶部位内或eac靶部位附近(包括鼓膜的外表面)时，该耳用药物制剂变硬或硬化为凝胶样物质。在一些实施方案中，所述耳用凝胶制剂能够通过注射器和针头施用于鼓膜的外表面上或附近。在一些实施方案中，该耳用凝胶制剂能够通过注射器施用于鼓膜的外表面上或附近。在一些实施方案中，该耳用凝胶制剂能够通过滴管施用于鼓膜的外表面上或附近。在其他的实施方案中，该耳用凝胶制剂施用于外听道上。在一些实施方案中，该制剂通过泵装置或能够将制剂递送至鼓膜的外表面上或附近、外听道上或其组合的另一种装置来施用。在一些实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含在液体基质中的多颗粒耳用药剂(例如，用于注射的液体组合物，或滴耳剂)。在某些实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含在固体基质中的多颗粒耳用药剂。控制释放制剂通常，控制释放药物制剂提供对药物在释放部位的释放和体内释放时间的控制。如本文中所讨论的，控制释放是指立即释放、延迟释放、持续释放、延长释放、可变释放、脉冲释放和双模式释放。控制释放提供了许多优点。第一，药剂的控制释放允许频率更低的给药，并由此使重复治疗最小化。第二，控制释放治疗导致更有效的药物利用并使较少的化合物留作残留物。第三，通过在病变部位处放置递送装置或制剂，控制释放提供了局部药物递送的可能性。此外，借助于单一剂量单位，控制释放为施用和释放两种或更多种不同的药物(各自具有独特的释放曲线)，或为相同药物以不同的速率释放或释放不同的持续时间提供了机会。因此，本文公开的实施方案的一个方面是提供用于调节耵聍的产生以及治疗耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关疾病的耳可接受的控制释放组合物。本文公开的组合物和/或制剂和/或装置的控制释放特性通过多种试剂给予，该试剂包括但不限于对于在eac中使用来说可接受的赋形剂、试剂或材料。仅举例而言，这样的赋形剂、试剂或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝胶、耳可接受的水凝胶、耳可接受的原位成形水凝胶材料、耳可接受的光化辐射可固化凝胶、耳可接受的溶剂释放凝胶、耳可接受的纳米囊或纳米球、耳可接受的热可逆性凝胶或其组合。耳可接受的凝胶凝胶，有时称为胶冻，已经以各种方式被定义。例如，美国药典将凝胶定义为或者由小无机颗粒构成的悬浮液组成的或者由被液体渗透的大有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由以分散的大分子与液体之间不存在明显边界的这样一种方式均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制备。在一些实施方案中，单相凝胶通常是水性的，但也可采用醇和油制备。两相凝胶由离散小颗粒的网络组成。凝胶还可分类为疏水性的或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的基体由具有聚乙烯的液体石蜡或采用胶态二氧化硅或铝或锌皂胶凝的脂肪油组成。相比之下，疏水性凝胶的基体通常由采用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇组成。在某些实施方案中，本文公开的组合物的流变学是假塑性的、塑性的、触变性的或膨胀性的。在一个实施方案中，本文所述的粘度增强的耳可接受的制剂在室温下不是液体。在某些实施方案中，该粘度增强的制剂的特征在于在室温与体温(包括具有严重发热的个体，例如，高至约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃时发生相变。在一些实施方案中，在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃时发生相变。在特定的实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(t胶凝)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(t胶凝)为约35℃或约40℃。在体温的定义内包括健康个体或不健康个体的体温，包括发热(高至约42℃)个体的体温。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物在大约室温下是液体并在室温下或大约室温下施用。由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的聚合物在掺入到水溶液中时形成热可逆性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度下从液态变成凝胶态的能力，由此成为施用至目标耳结构的有用制剂。液态向凝胶态的相变取决于聚合物浓度和溶液中的成分。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量为该制剂总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量为该制剂总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量为该制剂总重量的约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量为该制剂总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量为该制剂总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。在替代的实施方案中，所述热凝胶是peg-plga-peg三嵌段共聚物(jeong等人,nature(1997),388:860-2；jeong等人,j.control.release(2000),63:155-63；jeong等人,adv.drugdeliveryrev.(2002),54:37-51)。该聚合物在约5％w/w到约40％w/w的浓度内表现出溶胶-凝胶性质。根据期望的性质，plga共聚物中的丙交酯/乙交酯摩尔比在约1:1到约20:1的范围内。所得共聚物在室温下可溶于水并形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。一种可商购的peg-plga-peg三嵌段共聚物是由boehringeringelheim生产的resomerrgpt50106。该材料由50:50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的plga共聚物和10％w/w的peg组成，并具有约6000的分子量。其他生物可降解的热塑性聚酯包括(由atrixlaboratories,inc.提供)和/或在例如美国专利号5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物公开。合适的生物可降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯，其共聚物、其三元共聚物及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯，其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基端基的50/50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约30wt.％到约40wt.％存在；并具有约23,000到约45,000的平均分子量。或者，在另一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是没有羧基端基的75/25聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约40wt.％到约50wt.％存在；并具有约15,000到约24,000的平均分子量。在其他或替代的实施方案中，聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的端基是羟基、羧基或酯，这取决于聚合的方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基基团的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同端基的聚合物。然而，环状单体与单官能醇如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的开环提供了具有一个羟基基团和一个酯端基的聚合物。环状单体与二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基端基的聚合物。由于热可逆性凝胶的聚合物体系在降低的温度下更完全地溶解，因此溶解方法包括向将在降低的温度下使用的量的水中添加所需量的聚合物。通常，在通过振摇使聚合物润湿后，将混合物加盖并放置在冷室中或放置在约0-10℃的恒温容器中，以便使聚合物溶解。将该混合物搅拌或振摇，以使该热可逆性凝胶聚合物更快溶解。随后添加耳用药剂和多种添加剂如缓冲液、盐和防腐剂并使其溶解。在一些情况下，耳用药剂和/或其他药学活性剂如果不溶于水，则是悬浮的。通过添加合适的缓冲剂调节ph。。在一个实施方案中是不需要使用添加的粘度增强剂的耳可接受的药用凝胶制剂。此类凝胶制剂中引入了至少一种药学上可接受的缓冲液。在一个方面是包含耳用药剂和药学上可接受的缓冲液的凝胶制剂。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载体是胶凝剂。在其他实施方案中，有用的耳用药剂耳可接受的药物制剂还包含一种或多种ph调节剂或缓冲剂，以提供适合eac的ph。合适的ph调节剂或缓冲液包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐和组合或混合物。以使组合物的ph维持在约5到约9的ph(在一个实施方案中，ph为约6.5到约7.5，而在又一实施方案中，ph为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5)所需要的量包含此类ph调节剂和缓冲液。在一个实施方案中，当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％到约20％、约0.5％到约10％范围的量存在于最终制剂中。在本发明的某些实施方案中，包含在凝胶制剂中的缓冲液的量是使得凝胶制剂的ph不干扰eac的天然缓冲体系的量。在一些实施方案中，在凝胶制剂中存在约10μm到约200mm浓度的缓冲液。在某些实施方案中，存在约5mm到约200mm浓度的缓冲液。在某些实施方案中，存在约20mm到约100mm浓度的缓冲液。在一个实施方案中是微酸性ph的缓冲液，如乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是ph为约4.5到约6.5的乙酸钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是ph为约5.0到约8.0或约5.5到约7.0的柠檬酸钠缓冲液。在替代的实施方案中，所用的缓冲液是微碱性ph的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是ph为约6.5到约8.5或约7.0到约8.0的碳酸氢钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是ph为约6.0到约9.0的磷酸氢二钠缓冲液。本文中还描述了包含耳用药剂和粘度增强剂的控制释放制剂。仅举例而言，合适的粘度增强剂包括胶凝剂和悬浮剂。在一个实施方案中，该粘度增强的制剂不包含缓冲液。在其他实施方案中，该粘度增强的制剂包含药学上可接受的缓冲液。必要时，任选地使用氯化钠或其他张度剂来调节张度。仅举例而言，所述耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。其他与目标耳结构相容的粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、卡波普(carbopol)、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、长角豆胶(ceratonia)、甲壳质、羧甲基壳聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、印度树胶(ghattigum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄多糖胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糊精和三氯蔗糖)或其组合。在特定的实施方案中，该粘度增强赋形剂是mcc和cmc的组合。在另一个实施方案中，该粘度增强剂是羧甲基壳聚糖或甲壳质和藻酸盐的组合。甲壳质和藻酸盐与本文公开的耳用药剂的组合充当控制释放制剂，从而限制耳用药剂从该制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加耳用药剂通过eac的皮肤的渗透性。在一些实施方案中是一种粘度增强的制剂，其包含约0.1mm到约100mm的耳用药剂、药学上可接受的粘度剂和注射用水，该粘度剂在水中的浓度足以提供最终粘度为约100cp到约100,000cp的粘度增强的制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在约100cp到约50,000cp、约100cp到约1,000cp、约500cp到约1500cp、约1000cp到约3000cp、约2000cp到约8,000cp、约4,000cp到约50,000cp、约10,000cp到约500,000cp、约15,000cp到约1,000,000cp的范围内。在其他实施方案中，当需要更粘的介质时，该生物相容的凝胶包含至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％或甚至至少约80重量％左右的耳用药剂。在高度浓缩的样品中，该生物相容的粘度增强的制剂包含至少约25重量％、至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约75重量％、至少约85重量％、至少约90重量％或至少约95重量％或更多的耳用药剂。在一些实施方案中，本文中提出的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段来测量。例如，在一些实施方案中，使用lvdv-ii+cp锥板粘度计和conespindlecpe-40来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用brookfield(轴和杯)粘度计来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温下(例如，在健康人的平均体温下)测量本文所提及的粘度范围。在一个实施方案中，所述药学上可接受的粘度增强的耳可接受的制剂包含至少一种耳用药剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如，藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、矿脂及其任意组合或混合物。在一些其他实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素作为胶凝剂。在某些实施方案中，还使用本文所述的粘度增强剂作为本文提出的凝胶制剂的胶凝剂。在一些实施方案中，根据所用的特定耳用药剂、其他药剂或赋形剂/添加剂，其他凝胶制剂是有用的，并且因此被认为落入本公开内容的范围内。例如，其他可商购的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物、藻酸盐和基于藻酸盐的凝胶，和甚至各种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生的化合物，预计在本文所述的耳用药剂制剂中都是有用的。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶包括但不限于藻酸盐水凝胶(convatec,princeton,n.j.)、hydroactivegel(convatec)、(johnson&johnsonmedical,arlington,tex.)；(v)acemannanhydrogel(carringtonlaboratories,inc.,irving,tex.)；甘油凝胶hydrogel(swiss-americanproducts,inc.,dallas,tex.)和sterile(johnson&johnson)。在进一步的实施方案中，生物可降解、生物相容的凝胶也代表存在于本文公开和描述的耳可接受的制剂中的化合物。在一些为了施用于哺乳动物而开发的制剂中，以及对于配制用于人类施用的组合物，耳可接受的凝胶占据该组合物的基本上全部重量。在其他实施方案中，该耳可接受的凝胶占该组合物的多达约98重量％或约99重量％。当需要基本非流动性或基本粘性的制剂时，这是期望的。在进一步的实施方案中，当需要粘度略低或流动性略大的耳可接受的药物凝胶制剂时，该制剂的生物相容的凝胶部分占该化合物的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％或甚至至少约80重量％或90重量％。这些范围内的所有中间的整数被认为均落入本公开内容的范围内，并且在一些替代的实施方案中，配制了流动性甚至更大(从而粘度更低)的耳可接受的凝胶组合物，例如，在其中混合物的凝胶或基质组分占组合物的不超过约50重量％、不超过约40重量％、不超过约30重量％的那些组合物，或者甚至占组合物的不超过约15重量％或约20重量％的那些组合物。耳可接受的悬浮剂在一个实施方案中，至少一种耳用药剂被包含在药学上可接受的粘度增强的制剂中，其中该制剂进一步包含至少一种悬浮剂，其中该悬浮剂有助于赋予该制剂控制释放特性。在一些实施方案中，悬浮剂还用于增加耳可接受的制剂和组合物的粘度。仅举例而言，悬浮剂包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)，羟甲基纤维素乙酸硬脂酸酯，聚山梨酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶)，糖，纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。在一些实施方案中，有用的水性悬浮液还包含作为悬浮剂的一种或多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，以及水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。在一个实施方案中，本发明提供了耳可接受的凝胶组合物，其包含在羟乙基纤维素凝胶中的治疗有效量的耳用药剂。获得呈干燥粉末的羟乙基纤维素(hec)，其在水或水性缓冲溶液中重建以得到所需粘度(通常为约200cps至约30,000cps，对应于约0.2％至约10％hec)。在一个实施方案中，hec的浓度为约1％至约15％，约1％至约2％，或约1.5％至约2％。在其他的实施方案中，包括凝胶制剂和粘度增强的制剂在内的耳可接受的制剂进一步包含赋形剂、其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、盐、增溶剂、消泡剂、抗氧化剂、分散剂、润湿剂、表面活性剂及其组合。耳可接受的光化辐射可固化凝胶在其他的实施方案中，所述凝胶为光化辐射可固化凝胶，使得在施用于目标耳结构或其附近之后，使用光化辐射(或光，包括紫外线、可见光或红外线)，形成所需的凝胶性质。仅举例而言，光纤用于提供光化辐射，以便形成所需的凝胶性质。在一些实施方案中，光纤和凝胶施用装置构成单一单元。在其他的实施方案中，分开提供光纤和凝胶施用装置。耳可接受的溶剂释放凝胶在一些实施方案中，所述凝胶为溶剂释放凝胶，使得在施用于目标耳结构或其附近之后形成所需凝胶性质，即，随着注射的凝胶制剂中的溶剂从凝胶中扩散出，形成具有所需凝胶性质的凝胶。例如，将包含乙酸异丁酸蔗糖酯、药学上可接受的溶剂、一种或多种添加剂以及耳用药剂的制剂施用于eac内：溶剂从注射的制剂中的扩散提供了具有所需凝胶性质的储库(depot)。例如，当溶剂从注射的制剂中迅速扩散出时，水溶性溶剂的使用提供了高粘度的储库。另一方面，疏水性溶剂(例如，苯甲酸苄酯)的使用提供了粘性较低的储库。耳可接受的溶剂释放凝胶制剂的一个实例是由durectcorporation销售的sabertm递送系统。耳可接受的环糊精和其他稳定制剂在具体的实施方案中，所述耳可接受的制剂备选地包含环糊精。环糊精为含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别被称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。环糊精具有增强水溶性的亲水性外部和形成空腔的疏水性内部。在水性环境中，其他分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水腔中以形成包合物。此外，环糊精还能够与不在疏水腔内部的分子发生其他类型的非键合相互作用。环糊精的每个吡喃葡萄糖单元均具有三个游离羟基，或在α-环糊精上具有18个羟基，在β-环糊精上具有21个羟基，而在γ-环糊精上具有24个羟基。这些羟基中的一个或多个可以与许多试剂中的任一种反应以形成很多种环糊精衍生物，包括羟丙基醚、磺酸酯和磺基烷基醚。以下示出了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(hpβcd)的结构。在一些实施方案中，在本文所述的药物组合物中使用环糊精改善了药物的溶解度。包合物与许多提高溶解度的情况有关；然而，环糊精与不溶性化合物之间的其他相互作用也改善了溶解度。羟丙基-β-环糊精(hpβcd)作为无热原产品是可商购获得的。它是易溶于水的非吸湿性白色粉末。hpβcd是热稳定的，并且在中性ph下不降解。因此，环糊精改善了治疗剂在组合物或制剂中的溶解度。因此，在一些实施方案中，包含环糊精以提高本文所述制剂内的耳可接受的耳用药剂的溶解度。在其他的实施方案中，环糊精另外用作本文所述制剂内的控制释放赋形剂。仅举例而言，使用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精。在本文公开的组合物和方法中使用的环糊精的浓度根据理化性质、药代动力学性质、副作用或不良事件、配制考虑因素或与治疗活性剂或其盐或前药相关的其他因素而变化，或随着组合物中其他赋形剂的性质而变化。因此，在某些情况下，在根据本文公开的组合物和方法中使用的环糊精的浓度或量将根据需要而变化。在使用时，利用本文所述的原理、实例和教导来选择提高耳用药剂的溶解度和/或在本文所述的任何制剂中起到控制释放赋形剂的作用所需的环糊精的量。在本文公开的耳可接受的制剂中有用的其他稳定剂包括，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在进一步的实施方案中，所选择的稳定剂改变制剂的疏水性(例如油酸、蜡)，或改善制剂中各种组分的混合(例如乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，pvp或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(具有高于室温的熔点的物质，如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)。在另一个实施方案中，这些稳定剂中的一些用作溶剂/共溶剂(例如，乙醇)。在其他的实施方案中，稳定剂以足以抑制耳用药剂的降解的量存在。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mm至约10mm的edta，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。另外的有用的耳可接受的耳用药剂制剂包含一种或多种抗聚集添加剂，以通过降低蛋白质聚集速率提高耳用药剂制剂的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于耳用药剂例如耳用药剂抗体所暴露的条件的性质。例如，某些经历搅拌和热应力的制剂需要与经历冻干和重建的制剂不同的抗聚集添加剂。仅举例而言，有用的抗聚集添加剂包括尿素、氯化胍、简单氨基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖如烷基糖苷以及表面活性剂。在需要的情况下，其他有用的制剂任选地包含一种或多种耳可接受的抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含巯基化合物和其他一般稳定剂。其他有用的组合物包含一种或多种耳可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方案中，本文所述的耳可接受的药物制剂经以下的任一个时间段在化合物降解方面是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月。在其他的实施方案中，本文所述的制剂经至少约1周的时间段在化合物降解方面是稳定的。本文还描述了经至少约1个月的时间段在化合物降解方面稳定的制剂。在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与本文先前所述的一种或多种药学上可接受的媒介物组合，使得该表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在关于稳定性的最佳ph下。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成的亲脂性试剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子型表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯，失水山梨醇脂肪酸酯(spans)，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)以及其他吐温)，失水山梨醇酯，甘油酯(例如myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))，聚乙二醇，鲸蜡醇，十六十八醇(cetostearylalcohol)，硬脂醇，聚山梨酯80，泊洛沙姆(poloxamer)，泊洛沙胺(poloxamine)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，rh40、cremphora25、cremphora20、el)及其他cremophor，磺基琥珀酸酯，烷基硫酸酯(sls)；peg甘油脂肪酸酯，如peg-8甘油辛酸酯/癸酸酯(labrasol)、peg-4甘油辛酸酯/癸酸酯(labrafachydrowl1219)、peg-32甘油月桂酸酯(gelucire444/14)、peg-6甘油单油酸酯(labrafilm1944cs)、peg-6甘油亚油酸酯(labrafilm2125cs)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700，抗坏血酸基-6-棕榈酸酯，硬脂胺，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯及其任何组合或混合物；c)阴离子型表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基、藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆汁盐及其任何组合或混合物；以及d)阳离子型表面活性剂，如十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。在进一步的实施方案中，当一种或多种助表面活性剂在本发明的耳可接受的制剂中使用时，它们例如与药学上可接受的媒介物组合，并以例如在约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围内的量存在于最终制剂中。在一个实施方案中，所述表面活性剂具有0至20的hlb值。在其他的实施方案中，所述表面活性剂具有0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18的hlb值。在一个实施方案中，稀释剂由于提供更稳定的环境也用于稳定耳用药剂或其他药物化合物。溶解于缓冲溶液中的盐(其还可以提供ph控制或维持)用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在其他的实施方案中，凝胶制剂与eac等渗。通过添加张度剂提供等渗制剂。合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，例如但不限于右旋糖和氯化钠。在进一步的实施方案中，张度剂以约100mosm/kg至约500mosm/kg的量存在。在一些实施方案中，张度剂以约200mosm/kg至约400mosm/kg、约280mosm/kg至约320mosm/kg的量存在。如本文所述，张度剂的量将取决于药物制剂的靶结构。有用的张度组合物还包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于涂敷于eac的可接受的范围内所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，本文公开的耳可接受的凝胶制剂备选地或附加地包含防腐剂以防止微生物生长。用于本文所述的粘度增强的制剂的合适的耳可接受的防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、醇、季化合物(quarternarycompound)、稳定的二氧化氯、汞剂如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞、前述的混合物等。在进一步的实施方案中，仅举例而言，防腐剂是在本文提供的耳可接受的制剂内的耳用药剂。在一个实施方案中，该制剂包含防腐剂，仅举例而言，如对羟基苯甲酸甲酯、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苯乙醇等。在另一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯为约0.05％至约1.0％、约0.1％至约0.2％的浓度。在进一步的实施方案中，通过将水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和柠檬酸钠混合来制备凝胶。在进一步的实施方案中，通过将水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和乙酸钠混合来制备凝胶。在进一步的实施方案中，通过在120℃下高压灭菌约20分钟对混合物进行灭菌，并测试混合物的ph、对羟基苯甲酸甲酯浓度和粘度，然后将混合物与适量的本文公开的耳用药剂混合。在药物递送媒介物中使用的合适的耳可接受的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、丁羟甲苯(bht)、苯乙醇等。这些试剂通常以约0.001重量％至约5重量％的量，或以约0.01重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方案中，本文所述的耳相容性制剂不含防腐剂。赋形剂在一些实施方案中，包括凝胶制剂和粘度增强的制剂在内的耳可接受的制剂进一步包含赋形剂、其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、盐、增溶剂、抗氧化剂、分散剂、润湿剂、表面活性剂及其组合。在本文所述的耳可接受的制剂中使用的合适的载体包括但不限于与目标耳结构的生理环境相容的任何药学上可接受的溶剂。在其他的实施方案中，基质为药学上可接受的表面活性剂和溶剂的组合。在一些实施方案中，其他赋形剂包括硬脂酰富马酸钠、二乙醇胺硫酸鲸蜡酯、异硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、壬氧基10(nonoxyl10)、辛苯聚醇9、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇酯(失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇二油酸酯、失水山梨醇倍半异硬脂酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。在其他的实施方案中，载体为聚山梨酯。聚山梨酯为非离子型表面活性剂失水山梨醇酯。在本发明中有用的聚山梨酯包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(吐温80)及其任何组合或混合物。在进一步的实施方案中，聚山梨酯80用作药学上可接受的载体。在一个实施方案中，在制备药物递送媒介物中使用的水溶性甘油基耳可接受的粘度增强的制剂包含至少一种含有至少约0.1％或更多的水溶性甘油化合物的耳用药剂。在一些实施方案中，耳用药剂的百分比在总药物制剂的重量或体积的约1％至约95％、约5％至约80％、约10％至约60％或更高百分比之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的耳用药剂制剂中的化合物的量以在任何给定的化合物单位剂量中获得合适的剂量的方式进行制备。本文考虑了诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、给药途径、产品保质期以及其他药理学考虑因素墙因素。如需要，所述耳可接受的药用凝胶除了缓冲剂之外还含有助溶剂、防腐剂、共溶剂、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂和其他赋形剂。合适的耳可接受的水溶性缓冲剂是碱或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(tris)。这些试剂均以足以使系统的ph维持在7.4±0.2且优选7.4的量存在。因此，按总组合物的重量计，缓冲剂为多达5％。共溶剂用于提高耳用药剂的溶解度，然而，一些耳用药剂或其他药物化合物是不溶性的。这些通常在合适的悬浮剂或粘度增强剂的帮助下悬浮于聚合物媒介物中。此外，一些药物赋形剂、稀释剂或载体是潜在耳毒性的。例如，苯扎氯铵(一种常见防腐剂)是耳毒性的，因此在引入耳中时是潜在有害的。在配制控制释放耳用药剂制剂时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载体以减少或消除来自制剂的潜在耳毒性组分，或减少这样的赋形剂、稀释剂或载体的量。任选地，控制释放耳用药剂制剂包括耳保护剂，如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消可能由特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体的使用而引起的潜在耳毒性作用。治疗方式给药方法和时间表递送至eac的药物通常通过注射来施用。在一些实施方案中，递送系统为能够将本文公开的耳用组合物或制剂释放到鼓膜的表面上或外听道中的注射器和针头装置。在一些实施方案中，在注射器上的针头比18号针头更粗。在另一个实施方案中，针头规格为18号到31号。在进一步的实施方案中，针头规格为25号到30号。根据耳用药剂组合物或制剂的稠度或粘度，注射器或皮下注射针头的规格水平可相应地变化。在另一个实施方案中，针头的内径可通过减少针头的壁厚(常称为薄壁或超薄壁针头)而增加，以降低针头堵塞的可能性，同时保持足够的针头规格。在一些实施方案中，所述针头是用于即时递送凝胶制剂的针头。该针头可以是单次使用针头或一次性针头。在一些实施方案中，可使用注射器递送如本文公开的药学上可接受的基于凝胶的含有耳用药剂的组合物，其中该注射器具有压配式(鲁尔(luer))或旋紧张式(鲁尔锁(luer-lock))接头。在一个实施方案中，该注射器是皮下注射器。在另一个实施方案中，该注射器由塑料或玻璃制成。在又一个实施方案中，该皮下注射器是一次性使用的注射器。在进一步的实施方案中，玻璃注射器能够进行灭菌。在进一步的实施方案中，通过高压灭菌器进行灭菌。在另一个实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前凝胶制剂储存于其中。在其他实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前如本文公开的药学上可接受的基于凝胶的耳用药剂组合物储存于其中，这方便地允许与合适的药学上可接受的缓冲液混合。在其他实施方案中，该注射器可含有其他赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合，以使其中所含的耳用药剂或其他药物化合物稳定或稳定地储存。在一些实施方案中，所述注射器含有圆柱形注射器主体，其中该主体被区室化，使得每个区室能够储存耳可接受的耳用药剂凝胶制剂的至少一种组分。在进一步的实施方案中，具有区室化的主体的注射器允许组分在注射至eac之前混合。在其他实施方案中，递送系统包括多个注射器，所述多个注射器中的每个注射器均含有凝胶制剂的至少一种组分，使得各组分在注射之前预混合或在注射后混合。在进一步的实施方案中，本文公开的注射器包含至少一个储室，其中所述至少一个储室包含耳用药剂或药学上可接受的缓冲液或粘度增强剂(如胶凝剂)或其组合。可商购的注射装置任选地以其最简形式使用，作为具有注射筒、带有针头的针头组装体、带有柱塞杆的柱塞以及固持凸缘的即用型塑料注射器，以进行注射。在一些实施方案中，在不使用针头的情况下将本文公开的耳可接受的组合物或制剂递送或注射至鼓膜的表面上或外听道中。在一些实施方案中，使用注射器将本文公开的耳可接受的组合物或制剂递送或注射至鼓膜的表面上或外听道中。在一些实施方案中，使用滴管或能够将所公开的耳可接受的组合物递送至目标区域的任何递送装置，将本文公开的耳可接受的组合物或制剂递送或注射至鼓膜的表面上或外听道中。施用本文所述的含有耳用药剂化合物的耳可接受的组合物或制剂以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将耳用药剂组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病、病症或病况的症状的量施用至已经患有病况或病症的患者。对于该应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。施用频率在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体超过一次。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次和第三次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次和第四次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次、第四次和第五次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是休药期。向有需要的个体施用组合物的次数取决于医务人员的判断、病症、病症的严重程度和个体对制剂的反应。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有轻度急性病况的有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有中度或重度急性病况的有需要的个体超过一次。在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期地进行耳用药剂的施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者的整个生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病况的症状。在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期地进行耳用药剂化合物的施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者的整个生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病况的症状。在患者的状况确实得到改善的情况下，根据医生的判断，可继续给予耳用药剂化合物的施用；或者，可将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天与1年之间不等，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少可为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。一旦患者的耳部病况发生改善，则必要时施用耳用药剂的维持剂量。随后，任选地根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况改善的水平。在某些实施方案中，一旦有任何症状复发，则患者需要长期的间歇治疗。对应于这样的量的耳用药剂的量将根据诸如具体化合物、疾病病况及其严重程度等因素，根据关于该病例的具体情况而变化，这些具体情况包括例如所施用的具体耳用药剂、给药途径、所治疗的病况、所治疗的目标区域和所治疗的受试者或主体。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常将会在每次施用0.02-50mg的范围内，优选每次施用1-15mg。所需剂量以单一剂量或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分开的剂量提供。在一些实施方案中，初始施用特定的耳用药剂，随后施用不同的制剂或耳用药剂。控制释放制剂的药代动力学在一些实施方案中，本文公开的制剂另外提供了耳用药剂从组合物中的立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种耳用药剂从组合物中立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在某些实施方案中，该组合物包含提供至少一种耳用药剂的立即释放的耳药物学上可接受的凝胶制剂。该制剂的其他实施方案还可包含增强本文包括的制剂的粘度的试剂。在其他或进一步的实施方案中，所述制剂提供了至少一种耳用药剂的延长释放制剂。在某些实施方案中，至少一种耳用药剂从该制剂中的扩散发生持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种耳用药剂从该制剂中释放持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，所述制剂提供了耳用药剂的立即释放和延长释放制剂。在其他实施方案中，该制剂含有0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放和延长释放制剂。在进一步的实施方案中，该制剂提供了第一耳用药剂的立即释放和第二耳用药剂或其他治疗剂的延长释放。在其他实施方案中，该制剂提供了至少一种耳用药剂和至少一种治疗剂的立即释放和延长释放制剂。在一些实施方案中，该制剂分别提供了第一耳用药剂和第二治疗剂的0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放和延长释放制剂。在特定的实施方案中，所述制剂在治疗部位(例如eac)提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而基本没有全身暴露。在另外的实施方案中，该制剂在治疗部位提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而基本没有可检测到的全身暴露。在其他实施方案中，该制剂在治疗部位提供治疗有效量的至少一种耳用药剂而没有或几乎没有可检测到的全身暴露。可将立即释放、延迟释放和/或延长释放耳用药剂组合物或制剂的组合与其他药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其他组分组合。这样，根据所用的耳用药剂、所需的稠度或粘度或者所选的递送模式，相应地将本文公开的实施方案的替代方面与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。在某些实施方案中，本文所述的耳用药剂制剂的药代动力学通过将该制剂注射至试验动物(举例而言，其包括豚鼠或毛丝鼠)的eac中或鼓膜表面上或鼓膜表面附近来确定。在确定的时间段(例如，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天，经1周的时间测试制剂的药代动力学)，对试验动物施以安乐死并测量耳中或其他器官中的耳用药剂的水平。此外，通过从试验动物中抽取血样来测量耳用药剂的全身水平。为了确定该制剂是否妨碍听力，任选地测试试验动物的听力。药剂盒/制品本发明还提供了用于在哺乳动物中调节耵聍的产生以及治疗耵聍分泌过多和耵聍分泌过多相关疾病的药剂盒。此类药剂盒通常将包含一种或多种本文公开的耳用药剂控制释放组合物，以及药剂盒的使用说明。本发明还涉及一种或多种耳用药剂控制释放组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、缓和、减轻或改善患有、疑似患有耵聍分泌过多或处于发生耵聍分泌过多的风险下的哺乳动物(如人)的疾病、功能障碍或病症的症状。在一些实施方案中，药剂盒包含载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器如小瓶、管等等，每个容器包括一种将在本文所述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。本文提供的制品含有包装材料。本文中还提出了用于包装药物产品的包装材料。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适于所选制剂和预期施用模式和治疗的任何包装材料。本文提供的很多种耳用药剂制剂组合物预期作为多种针对将从耳用药剂向eac的控制释放施用获益的任何疾病、病症或病况的治疗。在一些实施方案中，药剂盒包含一个或多个附加容器，每个均具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述制剂的一种或多种不同的材料(如任选地为浓缩的形式的试剂和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。在进一步的实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在进一步的实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附于、模塑于或刻蚀于容器自身中时，标签位于容器上；当标签存在于同样容纳容器的器皿或载体内时(例如，作为包装插页)，标签与容器相关联。在其他实施方案中，标签用于说明针对特定的治疗应用要使用的内容物。在又一个实施方案中，标签还说明该内容物例如在本文所述的方法中的使用指导。在某些实施方案中，药物组合物存在于含有一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中，该单位剂型含有本文提供的化合物。在另一个实施方案中，包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在进一步的实施方案中，包装或分配器装置伴随有施用说明。在进一步的实施方案中，包装或分配器还伴随有与容器关联的、由管控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物用于人类或兽医施用的形式的机构批准。在另一个实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药品管理局针对处方药批准的标签，或批准的产品插页。在又一个实施方案中，还制备了配制在相容的药物载体中的、含有本文提供的化合物的组合物，该组合物放置在合适的容器中并贴有针对所示病况的治疗的标签。实施例实施例1用于制备热可逆性凝胶耳用制剂的示例性组合物描述于表1-12中。表1.热可逆性凝胶胆碱酯或氨基甲酸酯制剂表2.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶胆碱酯或氨基甲酸酯制剂表3.热可逆性凝胶植物生物碱制剂表4.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶植物生物碱制剂表5.热可逆性凝胶可逆性胆碱酯酶抑制剂制剂表6.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶可逆性胆碱酯酶抑制剂制剂表7.热可逆性凝胶乙酰胆碱释放促进剂制剂表8.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶乙酰胆碱释放促进剂制剂表9.热可逆性凝胶抗肾上腺素能药制剂表10.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶抗肾上腺素能药制剂表11.热可逆性凝胶拟交感神经药制剂表12.含有另外的活性剂的热可逆性凝胶拟交感神经药制剂实施例2-含有胆碱酯或氨基甲酸酯的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)胆碱酯或氨基甲酸酯60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有胆碱酯或氨基甲酸酯的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)胆碱酯或氨基甲酸酯60.0角鲨烯60.0羊毛甾醇60.0胆固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)500.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例3-含有植物生物碱的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)植物生物碱60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％植物生物碱(例如毛果芸香碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加植物生物碱(例如毛果芸香碱)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有植物生物碱的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)植物生物碱60.0角鲨烯60.0羊毛甾醇60.0胆固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)500.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％植物生物碱(例如毛果芸香碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加植物生物碱(例如毛果芸香碱)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例4-含有胆碱酯酶抑制剂的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)可逆性胆碱酯酶抑制剂60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％可逆性胆碱酯酶抑制剂(例如新斯的明或毒扁豆碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加可逆性胆碱酯酶抑制剂(例如新斯的明或毒扁豆碱)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有胆碱酯酶抑制剂的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)可逆性胆碱酯酶抑制剂60.0角鲨烯60.0羊毛甾醇60.0胆固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)500.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％可逆性胆碱酯酶抑制剂(例如新斯的明或毒扁豆碱)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加可逆性胆碱酯酶抑制剂(例如新斯的明或毒扁豆碱)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例5-含有乙酰胆碱释放促进剂的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)乙酰胆碱释放促进剂60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％乙酰胆碱释放促进剂(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加乙酰胆碱释放促进剂(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有乙酰胆碱释放促进剂的热可逆性凝胶制剂的制备通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％乙酰胆碱释放促进剂(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加乙酰胆碱释放促进剂(例如氟哌利多、利培酮或曲唑酮)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例6-含有抗肾上腺素能药的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)抗肾上腺素能药60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％抗肾上腺素能药(例如可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加抗肾上腺素能药(例如可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有抗肾上腺素能药的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)抗肾上腺素能药60.0角鲨烯60.0羊毛甾醇60.0胆固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)500.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％抗肾上腺素能药(例如可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加抗肾上腺素能药(例如可乐定、普萘洛尔、阿替洛尔或哌唑嗪)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例7-含有拟交感神经药的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)拟交感神经药60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)680.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于5.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％拟交感神经药(例如去甲肾上腺素或多巴胺)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加拟交感神经药(例如去甲肾上腺素或多巴胺)(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(1.80g)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。含有拟交感神经药的热可逆性凝胶制剂的制备成分量(mg/g制剂)拟交感神经药60.0角鲨烯60.0羊毛甾醇60.0胆固醇60.0nacl100.0泊洛沙姆407160.0trishcl缓冲液(0.1m)500.0通过将1.60g泊洛沙姆407(basfcorp.)悬浮于4.00gtrishcl缓冲液(0.1m)中制备含有6.0％拟交感神经药(例如去甲肾上腺素或多巴胺)的10-g批凝胶制剂，并在4℃下搅拌过夜的情况下将组分混合以确保完全溶解。添加拟交感神经药(例如去甲肾上腺素或多巴胺)(600.0mg)、角鲨烯(600.0mg)、羊毛甾醇(600.0mg)、胆固醇(600.0mg)、nacl(1g)和另外的trishcl缓冲液(0.1m)(100mg)，并将其进一步搅拌直至观察到完全溶解。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。实施例8-包含微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯粉末和微粒化地塞米松粉末的热可逆性凝胶组合物的制备制备含有2.0％微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)和微粒化地塞米松的10-g批凝胶制剂。用8.2g无菌过滤的去离子水溶解微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)、微粒化地塞米松、13.8mg磷酸氢二钠二水合物usp(fisherscientific.)+3.1mg磷酸二氢钠一水合物usp(fisherscientific.)+74mg氯化钠usp(fisherscientific.)，并用1mnaoh将ph调节至7.4。将缓冲溶液冷却，并在混合的同时将1.6g泊洛沙姆407(basfcorp.，含有约100ppm的bht)洒到冷却的pbs溶液中。将溶液混合直至全部泊洛沙姆均溶解。使用33mmpvdf0.22μm无菌注射器过滤器(milliporecorp.)将泊洛沙姆无菌过滤并在无菌环境中递送至2ml无菌玻璃小瓶(wheaton)，用无菌丁基橡胶塞(kimble)将小瓶封闭，并用13mm铝封(kimble)卷曲密封。将20mg微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)和地塞米松置于单独的干净的去热原小瓶中，将小瓶用无菌丁基橡胶塞(kimble)封闭并用13mm铝封(kimble)卷曲密封，将小瓶在140℃下干热灭菌(fisherscientificisotemp烘箱)7小时。在对于本文所述的实验施用之前，使用附接至1ml无菌注射器(bectondickinson)的21g针头(bectondickinson)将1ml的冷泊洛沙姆溶液递送至含有20mg无菌微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)和地塞米松的小瓶中，通过摇动将悬浮液充分混合以确保悬浮液的均匀性。随后用21g注射器抽取悬浮液，并将针头转换为用于施用的27g针头。包含微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯粉末、微粒化地塞米松粉末和另外的活性剂粉末的热可逆性凝胶组合物的制备制备含有2.0％微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)、微粒化地塞米松、微粒化角鲨烯、微粒化羊毛甾醇、微粒化胆固醇的10-g批凝胶制剂。用8.2g无菌过滤的去离子水溶解微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)、微粒化地塞米松、微粒化角鲨烯、微粒化羊毛甾醇、微粒化胆固醇、13.8mg磷酸氢二钠二水合物usp(fisherscientific.)+3.1mg磷酸二氢钠一水合物usp(fisherscientific.)+74mg氯化钠usp(fisherscientific.)，并用1mnaoh将ph调节至7.4。将缓冲溶液冷却，并在混合的同时将1.6g泊洛沙姆407(basfcorp.，含有约100ppm的bht)洒到冷却的pbs溶液中。将溶液混合直至全部泊洛沙姆均溶解。使用33mmpvdf0.22μm无菌注射器过滤器(milliporecorp.)将泊洛沙姆无菌过滤并在无菌环境中递送至2ml无菌玻璃小瓶(wheaton)，用无菌丁基橡胶塞(kimble)将小瓶封闭，并用13mm铝封(kimble)卷曲密封。将20mg微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)、地塞米松、角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇置于单独的干净的去热原小瓶中，将小瓶用无菌丁基橡胶塞(kimble)封闭并用13mm铝封(kimble)卷曲密封，将小瓶在140℃下干热灭菌(fisherscientificisotemp烘箱)7小时。在对于本文所述的实验施用之前，使用附接至1ml无菌注射器(bectondickinson)的21g针头(bectondickinson)将1ml的冷泊洛沙姆溶液递送至含有20mg无菌微粒化胆碱酯或氨基甲酸酯(例如乙酰胆碱或卡巴胆碱)、地塞米松、角鲨烯、羊毛甾醇和胆固醇的小瓶中，通过摇动将悬浮液充分混合以确保悬浮液的均匀性。随后用21g注射器抽取悬浮液，并将针头转换为用于施用的27g针头。实施例17-ph对高压灭菌的pbs缓冲液中16％泊洛沙姆407/2％耳用药剂的降解产物的影响通过用79.3g无菌过滤的去离子水溶解351.4mg氯化钠(fisherscientific)、302.1mg无水磷酸氢二钠(fisherscientific)、122.1mg无水磷酸二氢钠(fisherscientific)和适量的耳用药剂来制备16％泊洛沙姆407/2％耳用药剂的储备溶液。将溶液在冰冷水浴中冷却，随后在混合的同时将16.05g泊洛沙姆407洒到该冷溶液中。将混合物进一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。测量该溶液的ph。ph为5.3的pbs中的16％泊洛沙姆407/2％耳用药剂。取上述溶液的等分试样(约30ml)，并通过添加1mhcl调节ph至5.3。ph为8.0的pbs中的16％泊洛沙姆407/2％耳用药剂。取上述储备溶液的等分试样(约30ml)，并通过添加1mnaoh调节ph至8.0。通过用无菌过滤的去离子水溶解805.5mg氯化钠(fisherscientific)、606mg无水磷酸氢二钠(fisherscientific)、247mg无水磷酸二氢钠(fisherscientific)，随后适量(qs)加至200g来制备pbs缓冲液(ph7.3)。通过将适量的耳用药剂溶解于pbs缓冲液中并用适量pbs缓冲液加至10g来制备pbs(ph7.3)中的2％耳用药剂溶液。将1ml样品单独地置于3ml螺旋盖玻璃小瓶(带有橡胶衬里)中并紧闭。将小瓶置于marketforge-sterilmatic高压灭菌器(设置，缓慢液体)中，并在250°f下灭菌15分钟。高压灭菌后，使样品冷却至室温并随后置于冰箱中。通过在冷却的同时混合小瓶来使样品均匀化。观察并记录外观(例如，变色和/或沉淀)。利用装备有lunac18(2)3μm，250x4.6mm柱的agilent1200，使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05％tfa的水-乙腈混合物)进行hplc分析，总共运行15分钟。通过取30μl样品并用1.5ml的1:1乙腈水混合物溶解来稀释样品。记录高压灭菌的样品中耳用药剂的纯度。使用上述程序测试根据上述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的制剂，以确定ph对高压灭菌步骤中降解的影响。实施例18-缓冲液类型对含有泊洛沙姆407的制剂在热灭菌(高压灭菌)之后的降解产物的影响。通过用无菌过滤的去离子水溶解377.8mg氯化钠(fisherscientific)和602.9mg氨丁三醇(sigmachemicalco.)，随后适量加至100g来制备tris缓冲液，用1mhcl将ph调节至7.4。含有在tris缓冲液中的25％泊洛沙姆407溶液的储备溶液：称取45gtris缓冲液，在冰冷的浴中冷却，随后在混合的同时将15g泊洛沙姆407(spectrumchemicals)洒入该缓冲液中。将该混合物进一步混合直至全部泊洛沙姆完全溶解。用上述储备溶液制备一系列制剂。将适量的耳用药剂(或其盐或前药)和/或呈微粒化/包覆/脂质体颗粒的耳用药剂(或其盐或前药)用于所有实验。含有在pbs缓冲液中的25％泊洛沙姆407溶液的储备溶液(ph7.3)：使用上述pbs缓冲液。用140.4g无菌过滤的去离子水溶解704mg氯化钠(fisherscientific)、601.2mg无水磷酸氢二钠(fisherscientific)、242.7mg无水磷酸二氢钠(fisherscientific)。将溶液在冰冷的水浴中冷却，随后在混合的同时将50g泊洛沙姆407洒入该冷溶液中。将混合物进一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。用上述储备溶液制备一系列制剂。将适量的耳用药剂(或其盐或前药)和/或呈微粒化/包覆/脂质体颗粒的耳用药剂(或其盐或前药)用于所有实验。表13和表14列出了使用上述程序制备的样品。将适量的耳用药剂添加至各样品中，以提供样品中2％耳用药剂的最终浓度。表13.含有tris缓冲液的样品的制备表14.含有pbs缓冲液(ph7.3)的样品的制备将1ml样品单独地置于3ml螺旋盖玻璃小瓶(带有橡胶衬里)中并紧闭。将小瓶置于marketforge-sterilmatic高压灭菌器(设置，缓慢液体)中，并在250°f下灭菌25分钟。高压灭菌后，使样品冷却至室温。将小瓶置于冰箱中并在冷却的同时进行混合以使样品均匀化。利用装备有lunac18(2)3μm，250x4.6mm柱的agilent1200，使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05％tfa的水-乙腈混合物)进行hplc分析，总共运行15分钟。通过取30μl样品并用1.5ml的1:1乙腈水混合物溶解来稀释样品。记录高压灭菌的样品中耳用药剂的纯度。比较tris和pbs缓冲液中制剂的稳定性。使用具有以0.08rpm(剪切速率为0.31s-1)旋转的cpe-51主轴、装备有水夹套温度控制单元(温度以1.6℃/min从15℃上升至34℃)的brookfield粘度计rvdv-ii+p进行粘度测量。t胶凝被定义为由于溶胶-凝胶转变而发生粘度增加时曲线的拐点。仅分析在高压灭菌后没有显示变化的制剂。使用以上程序测试根据本文所述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的制剂，以确定二级聚合物的添加对含有2％活性剂和17％泊洛沙姆407的制剂在热灭菌(高压灭菌)后的降解产物和粘度的影响。将含有微粒化耳用药剂的制剂的稳定性与非微粒化耳用药剂制剂的对应物进行比较。实施例19-释放曲线的体外比较。在37℃下在snapwell(孔径为0.4μm的6.5mm直径的聚碳酸酯膜)中进行溶出，将0.2ml本文所述的凝胶制剂置于snapwell中并使之硬化，随后将0.5ml缓冲液置于储器中并使用labline轨道摇床在70rpm下摇动。每小时采集样品(抽取0.1ml并用温缓冲液代替)。根据外部校准标准曲线，通过245nm处的uv来分析样品的耳用药剂浓度。使用硫氰酸钴方法在624nm下分析普朗尼克(pluronic)浓度。测定作为％p407的函数的平均溶出时间(mdt)的相对排序。制剂平均溶出时间(mdt)与p407浓度之间的线性关系表明耳用药剂由于聚合物凝胶(泊洛沙姆)的蚀解而释放，而不是通过扩散来释放。非线性关系表明耳用药剂通过扩散和/或聚合物凝胶降解的组合而释放。或者，使用lixin-yu的论文[actapharmaceuticasinica2008,43(2):208-203]描述的方法来分析样品，并且测定作为％p407的函数的平均溶出时间(mdt)的排序。使用以上程序测试根据本文所述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的制剂，以测定耳用药剂的释放曲线。实施例20-关于无菌过滤的温度范围的确定测量低温下的粘度以帮助认识到需要进行无菌过滤以降低堵塞的可能性的温度范围。使用具有以1、5和10rpm(剪切速率为7.5、37.5和75s-1)旋转的cpe-40主轴、装备有水夹套温度控制单元(温度以1.6℃/min从10℃上升至25℃)的brookfield粘度计rvdv-ii+p进行粘度测量。随着耳用药剂浓度的增加测定16％普朗尼克p407的t胶凝。16％普朗尼克制剂的t胶凝的增加由下式估算：δt胶凝＝0.93[耳用药剂％]使用以上程序测试根据本文所述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的制剂，以确定关于无菌过滤的温度范围。记录增加量的耳用药剂的添加对制剂的t胶凝以及表观粘度的影响。实施例21-制备条件的确定表17.制备/过滤条件下可能的制剂的粘度a：37.5s-1的剪切速率下测得的粘度制备8升批的16％p407安慰剂以评价制备/过滤条件。通过将6.4升去离子水置于3加仑ss压力容器中来制备安慰剂，并使安慰剂在冰箱中冷却过夜。第二天早上取出罐(水温5℃，室温18℃)，并添加48g氯化钠、29.6g脱水磷酸氢二钠和10g磷酸二氢钠一水合物，并用顶置式混合器(ikarw20，在1720rpm下)溶解。半小时后，一旦缓冲液溶解(溶液温度8℃，室温18℃)，将1.36kg泊洛沙姆407以15分钟的间隔缓慢地洒到缓冲溶液中(溶液温度12℃，室温18℃)，随后将速度增加至2430rpm。混合另一个小时后，将混合速度降至1062rpm(完全溶解)。将室温维持在低于25℃以保持溶液的温度低于19℃。将溶液的温度维持在低于19℃直至制备开始后的3小时，而不需要冷冻/冷却其容器。以20psi和14℃的溶液评价具有17.3cm2表面积的三种不同sartoscale(sartoriusstedim)过滤器1)sartopore2，0.2μm5445307hs-ff(pes)，流速为16ml/min2)sartobranp，0.2μm5235307hs-ff(纤维素酯)，流速为12ml/min3)sartopore2xli，0.2μm5445307is-ff(pes)，流速为15ml/min使用sartopore2过滤器5441307h4-ss，在16psi的压力下使用具有0.015m2表面积的0.45、0.2μmsartopore2150无菌胶囊(sartoriusstedim)在溶液温度下进行过滤。在16psi下测量流速大约100ml/min，在温度维持在6.5-14℃范围内时流速没有变化。压力减小和溶液温度升高导致流速由于溶液粘度的增加而降低。在该过程中监测溶液的变色。表18.在16psi的压力下使用sartopore2，0.2μm过滤器在6.5-14℃的溶液温度范围下16％泊洛沙姆407安慰剂的预测过滤时间在过滤评价前检查粘度、t胶凝和uv/vis吸收。通过evolution160uv/vis(thermoscientific)获得普朗尼克uv/vis光谱。250-300nm范围内的峰归因于存在于原料(泊洛沙姆)中的bht稳定剂。表19列出了过滤前后上述溶液的物理化学性质。表19.过滤前后16％泊洛沙姆407安慰剂溶液的物理化学性质样品t胶凝(℃)19℃时的粘度a(cp)274nm处的吸光度过滤前221000.3181过滤后221000.3081a在37.5s-1的剪切速率下测得的粘度上述过程适用于16％的p407制剂的制备，并且包括室内条件的温度分析。优选地，19℃的最大温度降低了制备期间冷却容器的成本。在一些情况下，使用夹套容器进一步控制溶液的温度以缓解制备问题。实施例22-耳用药剂从高压灭菌的微粒化样品中的体外释放tris缓冲液中的16％泊洛沙姆407/1.5％耳用药剂：将250.8mg氯化钠(fisherscientific)和302.4mg氨丁三醇(sigmachemicalco.)溶解于39.3g无菌过滤的去离子水中，用1mhcl将ph调节至7.4。使用4.9g的上述溶液，并使适量的微粒化耳用药剂悬浮且分散良好。将2ml制剂转移到2ml玻璃小瓶(wheaton血清玻璃小瓶)中，并用13mm丁基苯乙烯(kimble塞子)密封并用13mm铝封卷曲密封。将小瓶置于marketforge-sterilmatic高压灭菌器(设置，缓慢液体)中，并在250°f下灭菌25分钟。高压灭菌后，使样品冷却至室温。将小瓶置于冰箱中并在冷却的同时进行混合以使样品均匀化。记录高压灭菌后的样品变色或沉淀。在37℃下在snapwell(孔径为0.4μm的6.5mm直径的聚碳酸酯膜)中进行溶出，将0.2ml凝胶置于snapwell中并使之硬化，随后将0.5mlpbs缓冲液置于储器中并使用labline轨道摇床在70rpm下摇动。每小时采集样品[抽取0.1ml并用含有2％peg-40氢化蓖麻油(basf)的温pbs缓冲液代替，以提高耳用药剂溶解度]。根据外部校准标准曲线，通过245nm处的uv来分析样品的耳用药剂浓度。将释放速率与本文公开的其他制剂进行比较。计算各样品的mdt时间。通过在使用eppendorf离心机5424将样品在15,000rpm下离心10分钟后测量上清液中耳用药剂的浓度来评估耳用药剂在16％泊洛沙姆体系中的溶出。根据外部校准标准曲线，通过245nm处的uv来测量上清液中的耳用药剂浓度。使用上述程序测试根据本文所述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的制剂，以测定耳用药剂从每种制剂中的释放速率。实施例23-泊洛沙姆浓度和耳用药剂浓度对释放动力学的影响使用上述程序制备一系列包含不同浓度的胶凝剂和微粒化耳用药剂的组合物。使用上述程序测定表20中各组合物的平均溶出时间(mdt)。表20.泊洛沙姆/耳用药剂组合物的制备样品ph15.5％p407/1.5％耳用药剂/pbs7.416％p407/1.5％耳用药剂/pbs7.417％p407/1.5％耳用药剂/pbs7.415.5％p407/4.5％耳用药剂/pbs7.416％p407/4.5％耳用药剂/pbs7.417％p407/4.5％耳用药剂/pbs7.4通过测量泊洛沙姆的mdt和测量耳用药剂的mdt来确定凝胶强度和耳用药剂浓度对耳用药剂从组合物中的释放动力学的影响。如上所述测量各组合物的表观粘度。上述组合物中约15.5％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供了约270,000cp的表观粘度。上述组合物中约16％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供了约360,000cp的表观粘度。上述组合物中约16％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供了约480,000cp的表观粘度。使用上述程序测试根据上述程序制备的包含耳用药剂和/或eac保护剂的组合物，以测定耳用药剂从各组合物中的释放速率。实施例24-耳用药剂制剂在豚鼠中的体内测试向一组豚鼠(charlesriver，体重为200-300g的雌性)注射含有0至50％耳用药剂的50μl本文所述的不同p407-耳用药剂制剂。测定每种制剂的凝胶消除时程。制剂的凝胶消除时程越短表明平均停留时间(mrt)越短。因此，测试制剂中耳用药剂的注射体积和浓度以确定临床前和临床研究的最优参数。实施例25-体内延长释放动力学向一组21只豚鼠(charlesriver，体重为200-300g的雌性)注射以280mosm/kg缓冲且按制剂的重量计含有0.1％至35％耳用药剂的50μl16％p407制剂。在第1天对动物给药。基于eac的分析来确定制剂的释放曲线。实施例26-耳用制剂在耵聍分泌过多患者中的临床试验研究目的此研究的主要目的将是评估本文公开的耳用制剂与安慰剂相比，在改善患病患者的耵聍分泌过多症状中的安全性和功效。方法研究设计这将是一项3期、多中心、双盲、随机化、具有安慰剂对照的三组研究，在耵聍分泌过多症状的治疗方面比较本文公开的耳用制剂(100mg和200mg)和安慰剂。约150名受试者将参加此研究，并且基于主办方准备的随机化序列将他们随机分配(1：1)至三个治疗组之一。每个组将接受200mg控制释放耳用制剂、400mg控制释放耳用制剂或控制释放安慰剂制剂。在1周的基线期后，将来自每组的患者随机分配至16周的双治疗期(8周治疗，随后8周维持期)。采用与基线测量值相比，治疗后的耵聍分泌过多症状(包括眩晕、听力损失、耳鸣和耳痛发生率)的频率和强度的变化百分比来衡量主要功效。此外，每次测量都伴随着使用标准检查程序对eac的目视检查。虽然本文已示出并描述了本发明的优选实施方案，但这些实施方案仅以示例的方式提供。在实施本发明时，可任选地采用本文所述的实施方案的各种替代方案。意在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。当前第1页12