包含通过水电动力得到的纤维的用于将特定剂量的活性物质施用于皮肤或粘膜的组合物的制作方法

发明领域本发明涉及包含药物的通过水电动力得到的纤维和包含所述纤维的组合物，其应用于皮肤、唇或粘膜上以便将特定量的一种或多种药物物质递送至皮肤或粘膜。制剂的主要成分确保在纤维中存在不溶解材料形式的生物粘附物质，它能够在接触例如口腔中的唾液时在原位粘着。所述纤维是层的形式并且可以配备一层或多层另外的层，例如不溶于水或唾液的裱褙层和/或可以影响药物物质从最终组合物中释放的层。此外，所述组合物适合于局部应用于体内的潮湿表面，例如声带或肠，例如用于治疗炎性肠病。特别地，本发明涉及包含通过水电动力得到的纤维的用于应用于口腔以便将药物物质递送至口腔粘膜的组合物。发明背景涉及皮肤或粘膜中疾病治疗的一个或主要问题在于将正确用量的药物物质递送至患病皮肤或粘膜。用于治疗皮肤或粘膜中的疾病的组合物极为常见的是乳剂、软膏剂或凝胶的形式，其可以由患者通过将可变量的组合物涂展于可变大小的患病区域而应用，且该组合物以可变厚度的层被涂展于所述区域上。因此，通常极为困难的是在有关例如剂量与效果之间的相关性、个体间与个体内变异性之间等得到合理的结果。透皮系统如硬膏剂常用于必须透过皮肤的药物物质，即并不预期它们用于治疗皮肤或粘膜疾病，其中药物物质应当在皮肤或粘膜上或皮肤或粘膜内局部起作用。us4,765,983涉及用于口腔炎的粘着医用胶带。该胶带包含由肠溶性聚合物组成的支持层和主要由包含类固醇的水溶性聚合物组成的包含至少两种药物的层。剂量的可变性使得控制治疗皮肤或粘膜疾病和在有关持续或间断治疗方面和作出正确决定方面极为困难，因为，例如难以判断治疗的有益/风险预测。例如，如果观察到全身副作用，则难以知晓副作用是否因超剂量给药导致(患者因例如将组合物涂展于过大区域上导致施用过大剂量，或者患者将组合物涂展于过厚的层中)或副作用是否进能够通过终止治疗避免。给药剂量不足在局部疗法中也可能是一个问题，尤其是在使用霜剂、软膏剂、洗剂或其它液体或半固体组合物时。通常，30％正在进行局部治疗的患者遭受给药剂量不足。为了拥有由卫生管理当局批准的药物组合物，需要涉及治疗效果、适应症、副作用、毒性作用、剂量等的重要文档记录。为了这一目的。有利的是，涉及剂量可变性的作用是否可以避免或基本上减少，即是否能够确保所应用的剂量得到控制和不由应用组合物的患者判断(例如面积、厚度、频率等)。按照这种方式，可以得到更合理的有益/风险预测。此外，为了使组合物有效地用于治疗口腔粘膜中的疾病，必须使其停留在患病部位特定的时间期限。通常并不与其组合物如、例如薄膜用于治疗口腔中的疾病，但用于得到相对快速地吸收入全身循环。薄膜通常相对快速地崩解，使得它们不适合应用或可以将它们每日应用多次。另一个问题涉及施用于口腔或其它位于潮湿环境中的粘膜，例如阴道、眼粘膜等。许多疾病位于口腔中且需要局部治疗(例如口腔扁平苔癣)。这类治疗通常使用溶液、乳剂、糊剂或软膏剂，其中通过用手指将组合物涂展于患病区域施用。除上述举出的缺陷外，唾液腺产生的唾液与舌头运动一起倾向于从施用部位除去组合物并且减少治疗作用。因此，需要研发用于治疗位于皮肤或粘膜中或发明领域中所述的疾病的组合物，其中按照这样的方式设计所述组合物，特定剂量易于被应用于患病区域。特别地，该组合物可以停留在应用部位延长的时间期限。发明详述本发明提供通过水电动力得到的纤维，其包含i)溶于第一种溶剂的形成纤维的亲水性聚合物；ii)微溶于所述第一种溶剂的生物粘附物质；iii)药物物质。在一个单独的方面，本发明涉及通过水电动力得到的纤维，其包含i)可溶于第一种溶剂的形成纤维的亲水性聚合物；ii)微溶于所述第一种溶剂的生物粘附物质，即与上述举出的纤维类似的纤维，但不含任何药物物质内含物。本文有关形成纤维的亲水性聚合物、生物粘附物质、其浓度、生物粘附物质与形成纤维的亲水性聚合物之比和包含这类纤维的组合物举出的所有详细内容在细节上做必要的修正均适用于不含任何药物物质内含物的纤维或组合物。发明人已经发现，这类纤维或包含这类纤维的组合物可以适用于特定情况，例如用于治疗不复杂的伤口，例如在口腔中的不复杂的伤口。在本文的上下文中，术语通过水电动力得到的纤维预以表示通过牵涉静电的方法得到的纤维。用于这类方法的完整术语是水电动力(ehd)方法，并且包括电纺、电喷雾、共轴电纺、共轴电喷雾、乳化电纺等。这类方法预以成为本发明涉及制备本发明的纤维的组成部分。由于实际的原因，使用术语“电纺纤维”，但并不预期限于通过电纺得到的纤维，而是通过如上所述的水电动力方法得到的纤维。电纺纤维被配备在薄层上，其粘附皮肤、粘膜或潮湿的内表面。药物物质被均匀地分布于电纺纤维中，由此每个表面积层中药物物质的浓度是恒定的且药物物质的剂量易于通过使用测定的层面积确定。本发明的重要特征在于使用形成纤维的亲水性聚合物和生物粘附物质的组合，其中两种物质在特定的溶剂中具有不同的溶解度。因此，形成纤维的亲水性物质必须溶于溶剂，而生物粘附物质不应当溶解或至少仅少量生物粘附物质应当溶解。所述溶剂可以是c1-c3烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇或其混合物。所述溶剂或溶剂混合物还可以包含至多20％v/v的水性介质，例如水。在一些情况中，所述溶剂是乙醇或乙醇-水混合物。乙醇可以占至多20％v/v水，通常约3-10％v/v。所述溶剂或溶剂混合物(下文通常表示为“溶剂”)用于制备纤维。因此，为了制备纤维，所述成分包含在所述溶剂中；所述亲水性聚合物溶于所述溶剂，且生物粘附物质以不溶解形式存在或至少90％w/w的生物粘附物质为不溶解形式。所述成分溶于/分散于相同类型的溶剂中，但作为一种、两种或三种不同混合物可以应用于电纺方法中。所述亲水性聚合物和所述生物粘附物质所用溶剂中的溶解度是重要的，以便得到本发明的纤维的期望特性。因此，所述亲水性聚合物在25℃下在第一种溶剂中必须具有3g/100ml或以上的溶解度或在25℃下在第一种溶剂中必须具有10g/100ml或以上的溶解度，且所述生物粘附物质在25℃下在所述第一种溶剂中必须具有0.5g/100ml或以下的溶解度或在25℃下在所述第一种溶剂中必须具有0.1g/100ml或以下的溶解度。由于溶解度方面的差异，所以生物粘附物质作为小颗粒结合于纤维。少量生物粘附物质可以溶于溶剂，且由此可以作为纤维的整体组成部分，但为了获得最大的生物粘附作用，关注生物粘附物质与纤维结合且纤维结构主要归因于形成纤维的亲水性聚合物的电纺。根据药物物质特性的不同，其可以成为纤维的完整组成部分或可以与纤维结合或与之混合。因此，如果药物物质溶于所用溶剂并且能够形成纤维，则它可以成为纤维的完整组成部分。如果这些条件不存在，则药物物质与本发明的纤维结合或与纤维混合。在本文的上下文中，术语“纤维的完整组成部分”是指物质与形成纤维的亲水性聚合物一起形成纤维的纤维结构。所述亲水性聚合物是电纺纤维中的基础成分并且是具有形成纤维材料的能力的成分。为了避免任何与电纺纤维或其组合物中存在的另外的成分混淆，下文中使用术语“形成纤维的亲水性聚合物”。形成纤维的亲水性聚合物是适合的聚合物，其溶于c1-c3烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，特别是乙醇、丙醇或异丙醇，或者在其中形成凝胶。自旋方法需要该聚合物(其为纤维的主要成分)以溶解形式存在，以使溶解的聚合物稳定流动，从而在自旋方法中以喷射方式从针头流动至接地的收集极板。适合的形成纤维的亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、丙烯酸酯类和丙烯酸共聚物(例如)及其混合物。还可以使用其它聚合物，如，例如乙基纤维素(ec)、羟丙基纤维素(hpc)或其混合物。乙基纤维素(ec)、羟丙基纤维素(hpc)或其混合物尤其可以与聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或丙烯酸酯类包括丙烯酸共聚物(例如)组合。在实例中，尤其使用了pvp和丙烯酸共聚物。聚乙烯吡咯烷酮可以以具有2,500da-3,000,000da近似分子量的等级使用(例如具有12-120p的k-值的聚维酮)。pvp可以作为购买：在低mw-范围内，关注适合的等级具有约25,000-约120,000da的mw，特别是约70,000-约100,000da。在本文的实例中，主要使用90f，且由此优选的pvp具有约900,000-约3,000,000、特别是约1,000-约1,500,000的mw。乙基纤维素在商标ethoceltm(dowchemicalcompany)下销售并且以许多不同的等级得到。dowchemicalcompany生产两个乙氧基类型的乙基纤维素(表示为标准级(standard)和中级(medium))。根据其乙氧基含量的不同，乙基纤维素可以具有不同的软化点和熔点温度。还生产了大量不同粘度的乙基纤维素。在下表中给出了可得到的乙基纤维素的清单。ethocel聚合物在增塑化形式中，它具有极佳的热塑性并且由于通过模塑、挤出或层化制成的组合物。乙基纤维素还是极佳的成膜剂并且用于例如片剂的包衣衣料中。上述举出的乙基纤维素品质具有至少45.0％的乙氧基含量，且由此它们溶于乙醇，但实际上不溶于水。丙烯酸酯类和丙烯酸衍生物包括聚甲基丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯聚合物。优选的丙烯酸酯类是在商标下销售的溶于乙醇的那些或丙烯酸酯类/辛基丙烯酰胺共聚物(在名称dermacryl79下销售)。它们包括e12，5(甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、e100(甲基丙烯酸氨基酯共聚物；碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物)、epo((甲基丙烯酸氨基酯共聚物)、l100-55、l100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶1)、s100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1∶2)、rl100、rl100(a型甲基丙烯酸铵基酯共聚物)、rlpo、rs100(b型甲基丙烯酸铵基酯共聚物)、rspo。e是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子型聚合物和其它中性甲基丙烯酸酯类：l和s是甲基丙烯酸共聚物并且是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚化产物。rl或rs是由丙烯酸和甲基丙烯酸合成的甲基丙烯酸铵基酯共聚物。e100在高至ph5.5是可溶的，且e12.5在高于ph5下是可溶的。l30d-55、l-100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1∶1)、l100、l12，5通常用于肠溶制剂，但可以使用以延迟药物物质从本发明的纤维中释放。l30d-55和l-100-55在约5.5的ph下溶解，且l100和l12，5等级在ph6或以上时溶解。当唾液中的ph通常约为5-6时，这些聚合物在口服使用的纤维中具有意义。如果缓释或延迟释放是期望的，则在较低或较高ph下溶解的聚合物更适用。产品也可用于缓释制剂，且这类等级在单独地或与另一种亲水性聚合物一起掺入本发明纤维中具有意义。属于rl、rs、ne和nm系列的相关等级例如rl100、rlpo、rl30d和rl12，5、rs100、rspo、rs30d和rs12，5、ne30d和ne40d，nm30d。羟丙基纤维素是非离子型水溶性纤维素醚。它合并了有机溶剂的溶解性、热塑性和表面活性以及增稠和稳定特性。这些纤维是柔韧性的且在高湿度下无粘性。羟丙基纤维素在名称kluceltm下销售。在本文的上下文中，优选的形成纤维的亲水性聚合物选自pvp、羟丙基纤维素(hpc)、丙烯酸酯类和丙烯酸衍生物及其混合物。本发明纤维中形成纤维的亲水性聚合物的浓度通常约为40％-约92％w/w，特别是约50-约85％w/w或约60％-75％w/w。本发明的纤维还包含生物粘附物质。为了确保纤维易于制备并且在应用于粘膜后得到期望的生物粘附特性，重要的是生物粘附剂自身不为包含形成纤维的亲水性聚合物的溶液显著地贡献粘度。在本文的上下文中，术语“生物粘附”或“生物粘着”表示与特定的生物部位例如与皮肤的表面、唇或粘膜表面附着。生物粘附物质将生物粘附性赋予本发明包含药物的纤维，或在一些情况中，它可以包括在本发明的组合物中，例如作为单独的层-应用后-是面对皮肤或粘膜的内层，即接触皮肤或粘膜的层。用于本文上下文中的生物粘附物质可以选自葡聚糖、聚环氧乙烷、藻酸盐、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、明胶、瓜尔胶、黄原胶、胶凝糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素及其碱盐、丙烯酸聚合物(paa衍生物)、脱乙酰壳多糖、外源凝集素类、硫醇化聚合物、聚氧wsra、paa-共-p例如(p例如是聚乙二醇)及其混合物。通常可以预期聚合物的粘着作用随分子量的增加而增加。因此，通常，优选具有相对高分子量的粘着聚合物。聚环氧乙烷可以以具有100,000-4,000,000的近似分子量的等级使用。优选的等级具有约700,000-约4,000,000的平均分子量。聚环氧乙烷在名称polyoxtm(dowchemicalcompany)下销售，其具有100,000-7,000,000da的分子量。正如从本文实例中看出的，适合的聚环氧乙烷具有2,000,000da或以上例如2,000,000-7,000,000da的分子量。葡聚糖可以以具有400,000da-约2,000,000da的近似分子量的等级使用。优选的葡聚糖类具有约500,000-约2,000,000da、特别是约700,000-约800,000da或约1,000,000-约2,000,000da的分子量。纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。甲基纤维素在名称methoceltm(dowchemicalcompany)下销售且以宽范围的粘度的等级得到(从3以下到超过100,000mpa＊s)。hpmc是以不同品质销售的，视粘度而定。hpmc在名称和下销售。适合的hpmc具有约80,000-约140,000的分子量。羧甲基纤维素在等级范围的宽的选择中得到。粘度为10-100,000mpa＊s。还可以作为其具有宽范围取代水平的钠盐得到。dowchemicalcompany在waloceltm名称下销售羧甲基纤维素钠。聚乙烯醇可以以具有20,000da-200,000da近似分子量的等级使用。优选的生物粘附物质是聚环氧乙烷、葡聚糖类或其组合。本发明的纤维中包含生物粘附物质使得得到最终制剂成为可能，其是生物粘着性的并且可以保留在皮肤或粘膜表面上延长的时间期限而不会脱落。每个表面积的纤维中生物粘附物质的量是重要的，以便确保适合的生物粘着。生物粘附物质在纤维中的浓度约为5％-约60％w/w，特别是约8％-约50％或约10％-约40％w/w，以总干重为基准。发明人已经发现，纤维中所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物的重量比应当在0.1-10、例如0.2-10的范围。它取决于所用特定的亲水性聚合物和特定的生物粘附物质，但是上述举出的范围通常是适用的。该比例会达到一定程度，这取决于所选择的生物粘附物质，因此生物粘附物质具有的生物粘着潜能越高，则需要的比例越低，且反之亦然。然而，指定的数值被视为一般性的指导原则。在本文的实例中，还给出了另外的实例。具体地，当所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物的重量比为0.1-4或0.1-2时，得到适合的结果。本发明的纤维还包含药物物质。所述药物物质选自指示用于治疗皮肤、唇或粘膜疾病的药物物质，或者就此而言，其中组合物中包括纤维以应用于如上所述的内表面上，所述药物物质可以是指示用于特定治疗的任意的药物物质。在本文的上下文中，所述药物物质可以选自指示用于治疗口腔中的疾病的药物物质，例如指示用于局部治疗口腔中的疾病的药物物质。在本文中举出了特别有意义的药物物质。所述药物物质可以以溶解、不溶解或部分溶解的形式存在，这取决于药物在所用所述亲水性聚合物和生物粘附物质中的溶解度。本发明的纤维还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括本文举出的那些。除下文举出的赋形剂外，所述纤维还可以包括增塑剂。所述增塑剂将一定的可塑性赋予纤维，它有利于加工过程和/或改善所述亲水性聚合物的柔韧性和可加工性。适合的增塑剂的实例是柠檬酸酯类，如乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、山梨醇、甘油或甘油衍生物如三醋精或三丁精、纤维素衍生物如硝酸纤维素、二醇类如聚乙二醇、特别是具有约100-约1500分子量的聚乙二醇类、聚乙二醇一甲基醚、丙二醇或其混合物。增塑剂可以影响药物物质的释放速率。因此，增塑剂还可以被视为释放速率调节剂。通常，增塑剂浓度的改变将影响释放速率。通常且如果存在，则增塑剂在纤维中的浓度为0-约10％w/w，例如约0.5-约5％w/w。电纺纤维还可以包含溶解度改进剂，以便调整或操控药物物质从电纺纤维中的释放速率。如果存在，则药物物质溶于溶解度改进剂和任选的一种或多种挥发性溶剂，特别是c1-c3烷醇，然后进入制备电纺纤维的设备。按照这种方式，确保包含药物物质的溶解度改进剂定位于电纺纤维内部。适合的溶解度改进剂包括聚氧乙烯脂肪烷基酯、直链或支链c8-c14脂肪酸的异丙酯、c8-c14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯、直链或支链c8-c24烷醇或烯醇、c6-c22酰基甘油酯、n-烷基吡咯烷酮或n-烷基哌啶酮和矿物油，例如石蜡。聚氧乙烯脂肪烷基酯适当地选自聚氧乙烯-15-十八烷基醚、聚氧乙烯-11-十八烷基醚、聚氧乙烯-14-丁基醚、聚氧乙烯-10-鲸蜡基醚和聚氧乙烯-3-肉豆蔻基醚。直链或支链c8-c14脂肪酸的异丙酯是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或一油酸异丙酯。c8-c14烷醇或烯醇的丙二醇一-或二酯是丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯或丙二醇二壬酸酯。直链或支链c8-c24烷醇或烯醇可以是辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、十八烷醇、油醇、亚油醇或肉豆蔻醇或2-辛基十二烷醇。c6-c22酰基甘油酯是植物油，例如芝麻油、向日葵油、棕榈仁油、玉米油、红花油、橄榄油、鳄梨油、希蒙得木油、葡萄籽油(grapekerneloil)、介花油、麦芽油、杏仁油、棉籽油、花生油、胡桃油(watnutoil)或大豆油、高度纯化的植物油例如中链甘油三酯类(辛酸/癸酸甘油三酯类)、长链甘油三酯类、蓖麻油、辛酸甘油一酯、辛酸/癸酸甘油一酯和甘油二酯或辛酸/癸酸甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。n-烷基吡咯烷酮典型地是n-甲基吡咯烷酮，且n-烷基哌啶酮典型地是n-甲基哌啶酮。所述溶解度改进剂还可以是脂肪酸，例如中链、长链或极长链脂肪酸，包括油酸和亚油酸。溶解度改进剂在电纺纤维中的浓度-如果存在-为0-约10％w/w，例如约0.5-约5％w/w。纤维的厚度(将它们制备成层)可以根据预期的用途的不同而改变。为了确保适合的纤维强度，厚度通常在微米-约5mm的范围。厚度类似于纸张的厚度。电纺纤维(作为片出现)的厚度在片的长度和宽度范围的自始至终相同。在本文的上下文中，术语“相同”是指在1m长和1m宽范围内的厚度差异至多为10％。所述生物粘附物质和所述药物物质被均匀地分布于纤维材料中，这意味着由纤维携带的物质(生物粘附物质、药物物质和任选的本文举出的物质/添加剂)的浓度在每个表面积中是相同的，其中将表面积测定为纤维片的指定部分的长x宽。每个纤维包含一定量的生物粘附物质和药物物质，且如果使用另外的添加剂或成分，这类物质也可以成为纤维的组成部分。药物物质从纤维中释放可以是速释的或改进释放的，这取决于特定的药物物质和预期的用途。例如，可以通过下列方式调整释放速率，以便得到缓释：i)应用具有增加的平均分子量的形成纤维的亲水性聚合物；ii)应用通常预期用于缓释组合物或肠溶包衣组合物的形成纤维的亲水性聚合物；iii)应用形成纤维的亲水性聚合物的混合物，其中聚合物的至少一种不溶于水或唾液；iv)增加生物粘附物质的浓度，在应用于例如口腔时得到更致密的纤维，其中生物粘附物质可以导致溶胀(swellin)；v)增加纤维中网状结构的紧密性(或者电纺纤维的交联；iii)增加厚度；iv)增加纤维直径；v)改变制造方法(例如从简单的针孔到共轴注射)；vi)施加另一层，例如在纤维层上的疏水性材料层，这种疏水层预期最紧密地涂布于口腔粘膜中且由此延迟药物物质从纤维中释放。可以用作裱褙层的适合的疏水性材料是聚(己内酯)。类似地，例如，可以通过下列方式调整释放速率，以便得到更为快速的释放：i)应用具有减小的平均分子量的形成纤维的亲水性聚合物；ii)减少生物粘附物质的量以便降低纤维的致密性；iii)增加改善溶解度的物质的浓度；iv)增加纤维的多孔性；v)降低纤维层的厚度；vi)降低纤维中网状结构的紧密性；vii)增加改善溶解度的物质的浓度；viii)减小纤维的直径；ix)改变制造方法(例如从共轴注射到简单的针孔)。本发明的纤维可以用于医学，特别是用于治疗位于皮肤或粘膜中的疾病。在一个具体的方面中，本发明的纤维用于治疗口腔的疾病，特别是用于局部治疗口腔粘膜。这类纤维适用于药物组合物，其应用于皮肤或粘膜以便治疗位于这类区域的疾病。在本文的上下文中，术语“粘膜”包括口腔、阴道、直肠、眼、耳和唇中的粘膜。所述纤维还用于应用于体内表面的组合物中，所述体内表面例如器官(例如肝、脾、心脏等)、组织例如声带、粘膜例如胃肠粘膜等。由于电纺纤维的性质，所以提供本发明的组合物用于通过改变组合物或电纺纤维素中使用的成分速释药物物质或控释药物物质。所述电纺纤维典型地在应用后变成不可见的，这能够将组合物应用于皮肤或粘膜的任意部分，例如面部中。还能够将例如化妆品应用在涂布的组合物上。这能够使得患者具有良好的依从性，因为治疗不遗留任何可见的标记。本发明还涉及包含所述电纺纤维的药物组合物、用于得到所述电纺纤维的方法和所述电纺纤维和药物组合物在药物中的用途。在药物中应用电纺纤维提供了一种或多种如下的优点：i)能够改善治疗作用，例如将组合物设计成控释组合物。按照这种方式，药物物质在延长的时间期限内从组合物中释放且避免了药物物质在施用部位的峰值浓度；这种峰值浓度通常负责不期望的作用，例如刺激。ii)所述电纺纤维是干的，即组合物中不存在或仅存在少量水。此外，通常用于治疗皮肤或粘膜中的疾病的半固体组合物可以包含可能发生降解的赋形剂，如植物油、蜡、表面活性剂。如果组合物包含液体溶剂，则降解通常是较快的；因此，从稳定性的角度来看，有利的是研发不存在或仅存在少量溶剂的组合物。因此，长贮存期限是本发明电纺纤维和组合物所关注的。iii)通过纤维是电纺的该方法，能够得到具有一种以上药物物质内含物的纤维。可以通过将包含全部溶解或分散于溶剂中的药物物质的组合物以期望的浓度通过一个阀门或通过使用针对不同药物物质的不同阀门注射至将不同的药物物质加入到旋转工艺中(或这两种示例性实例的混合)。另一种可能性在于提供包含一种药物物质的一层纤维，且然后该层的顶部配备包含第二种药物物质的另一层。因此，易于得到具有两种或两种以上药物物质的组合产品。iv)药物物质均匀分布于电纺纤维中；因此，确保正确的给药剂量并且可以将其表示为例如每个表面积上的药物物质的量。v)所述电纺纤维和组合物是高度皮肤或粘膜友好的；纤维在应用时变成透明的且可以将化妆品涂布于所述纤维/组合物上部。vi)所述电纺纤维/组合物易于涂布。通常，该组合物包含三层：释放衬层、包含所述电纺纤维的层和任选的裱褙层。释放衬层用作包含药物的层的保护层并且在应用前被除去。可以将裱褙层视为防止组合物从应用部位上被除去的涂层(例如口腔中因舌头运动或存在唾液)或被视为驱动活性物质释放至皮肤或粘膜的封闭层。vii)与常用于治疗皮肤或粘膜疾病的组合物相反，本发明的电纺纤维和组合物无味。viii)本发明的电纺纤维和组合物不包含任何或任意大量的醇或表面活性剂。在局部或粘膜组合物中存在这类物质通常导致皮肤或粘膜刺激。ix)本发明的电纺纤维和组合物不包含任何防腐剂。然而，关注例如牵涉静电力的另外的方法可以用于得到等同的结果。用于这类方法的完整术语是水电动力(ehd)方法且包括电纺、电喷雾、共轴电纺、共轴电喷雾、乳化电纺等。这类方法预期在涉及制备本发明纤维的方面是本发明的组成部分。药物组合物如上所述，本发明还提供包含本文所述的电纺纤维的药物组合物。预期所述药物组合物应用于皮肤或粘膜表面上，特别是口腔粘膜表面。本发明的组合物典型地是包含一层或多层的片的形式，其中至少一层包含所述电纺纤维，且其中所述电纺纤维包含药物物质。该组合物可以以片的形式提供。它可以具有圆形、长圆形或多边形的形状。本发明的组合物是剂型，其可以指的是片、分层组合物、膜或贴剂。在简单的形式中，所述组合物仅包含一层，即包含药物的电纺纤维层。这类组合物适用于皮肤上。在应用后，所述组合物停留在应用部位上，这归因于其生物粘着特性且它变成透明。所述组合物还可以包含一层以上，例如两层或三层或以上。如果组合物例如包含两层，则每层可以是包含药物的电纺纤维层，其中两层中的药物物质可以相同或不同。两层在形成纤维的亲水性聚合物和/或生物粘附物质的性质和含量方面还可以具有不同的组成，以便有利于药物物质从两个不同层中的不同释放模式。另一个实例是所述组合物包含含有药物的电纺纤维和另一个治疗惰性层的一层或多层，所述的治疗惰性层作为裱褙层起作用以防止包含药物的层受到潮湿或唾液的影响，或作为封闭层起作用，其可以驱动药物物质透入皮肤或粘膜，在将这类组合物应用于口腔粘膜的情况中，裱褙层防止药物-层受到因从应用部位洗涤掉的影响，而这种影响由此可能减少或消除期望的局部治疗作用。或者，所述组合物可以包含一层，其中一个特定表面由一种类型的电纺纤维构成，而另一个特定表面由另一类型的电纺纤维构成。在一些情况中，可以期望具有一层或多层的电纺纤维(其在包含药物的电纺纤维层各层之间不含任何药物物质内含物)和/或裱褙层。这类电纺纤维的各层可以具有与包含药物的电纺纤维层具有相同的组成，但不含任何药物物质内含物，或者该组合物可以是不同的，例如包含形成纤维的疏水性聚合物或疏水性和形成纤维的亲水性聚合物的混合物。关注这样的层可以用于调整药物物质从组合物中释放。因此，这类组合物在其中期望控释组合物的情况中具有特别的意义。按照这种方式，关注可以得到副作用与临床效果之间的改善的比例，即能够减少不需要的作用且同时获得治疗有效响应。裱褙层典型地与包含药物的层共旋转，或者可以将其作为涂层配备在包含药物的层的上部。典型地，裱褙层是不透水的以便能够达到封闭效果和/或针对例如唾液的防护效果。用于裱褙层的适合的材料包括聚乙烯-共-醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚(己内酯)、carbothane或polysoftane。此外，可以使用或添加这样的材料，例如丙烯酸酯类/辛基丙烯酰胺共聚物(在名称79下销售)、甲基丙烯酸氨基酯共聚物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯(例如e100)和其它丙烯酸酯类。还可以加入如上所述的那些的增塑剂(例如柠檬酸三丁酯)。如果存在，则裱褙层通常具有与所述组合物相同量级的厚度。如果存在，则裱褙层通常占所述组合物的约30-60％w/w。所述组合物可以进行热处理，以便熔化包含在裱褙层中的物质。其效果在于得到裱褙层的更紧密的结构，以避免水(或唾液或另一种相关的体液)透入组合物且由此避免因为物质释放过快的风险或避免裱褙层与包含药物的层中不需要的分离的风险。所用温度应当取得在得到裱褙层中的物质熔化与避免药物物质不需要的降解之间的平衡。聚(己内酯)在约65℃熔化。可以给本发明的组合物配备释放衬层。该层不是组合物的组成部分并且是惰性层，其必须在应用于皮肤或粘膜之前被除去。释放衬层仅用作实用目的，因为它难以操控和填充电纺纤维片，从而无法防止组合物受到环境影响。因此，如果组合物仅包含一层，即包含药物的电纺纤维层，则可以给它配备在该层的两个最外表面上的释放衬层。电纺纤维和/或包含该纤维的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中的一些已经在本文中公开且还可以将它们添加到本发明的组合物中，以便它们成为组合物的组成部分，但不包含在所述电纺纤维内部。这类赋形剂(也可以用于制备所述电纺纤维)包括味道掩蔽剂，例如芳香剂或甜味剂；ph调节剂，例如缓冲物质，如柠檬酸盐、乙酸盐或磷酸盐；释放调节剂；孔形成剂、稳定剂；抗氧化剂；色素；皮肤调料剂，包括脲、甘油等；抗刺激剂，例如甘油、薄荷醇、桉叶醇或烟酰胺；抗成核剂，例如甘油；渗透促进剂，例如氮酮、n-甲基吡咯烷酮、丙二醇等。药物物质从组合物中释放可以是即刻的或改进的，这取决于所用的特定药物物质和预期的用途。释放速率可以如上文标题“电纺纤维”下所述调整和/或可以通过使用特定的药学上可接受飞赋形剂调整。可以通过使用渗透促进剂和/或通过包含增塑剂得到更为快速的释放。适用于皮肤或粘膜的本发明的组合物典型地由如下成分组成：i)约75-100％w/w的包含药物的电纺纤维；ii)约0-25％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂(如本文所述)。适用于皮肤或粘膜的本发明的组合物典型地由如下成分组成：i)约50-70％w/w的包含药物的电纺纤维；ii)约0-10％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂(如本文所述)；和iii)约30-50％w/w的裱褙层。用于制备本发明纤维的方法本发明还提供用于制备电纺纤维的方法。第一种方法包含i)将所述亲水性聚合物溶于第一种溶剂；ii)将所述生物粘附物质混悬于从步骤i)中得到的溶液；iii)任选地将药物物质加入到从步骤ii)中得到的分散液中；iv)电纺从步骤ii)或iii)中得到的混合物；其中所述亲水性聚合物溶于所述第一种溶剂，且所述生物粘附物质微溶于或较少溶于所述第一种溶剂；得到电纺纤维，其中至少90％w/w的生物粘附物质以不溶解形式存在。用于制备本发明电纺纤维的可选方法包含下列步骤：i)将所述亲水性聚合物溶于第一种溶剂，得到第一种溶液；ii)任选地将药物物质溶于或混悬于所述第一种溶液，得到第一种混合物；iii)将所述生物粘附物质混悬于第一种溶剂，得到第二种分散液；iiv)双重-电纺第一种溶液(或第一种混合物，如果包括药物物质)和第二种分散液；其中所述亲水性聚合物溶于所述第一种溶剂，且所述生物粘附物质微溶于所述第一种溶剂；得到电纺纤维，其中至少90％w/w的生物粘附物质以不溶解形式存在。如上所述，适合的溶剂是一种或多种挥发性溶剂，特别是c1-c3烷醇，例如乙醇或乙醇-水混合物。水可以以至多约20％v/v、特别是约3-约10％v/v存在。在那些其中形成纤维的亲水性聚合物和生物粘附物质被双重-电纺旋转的情况中，即来自两支单独的注射器，水可以以至多约60％v/v的浓度使用，特别是至多约50％v/v或至多约40％v/v。在这类情况中，用于形成纤维的亲水性聚合物和生物粘附物质的溶剂是不同的，因为用于生物粘附物质的溶剂必须是这样的溶剂，其中生物粘附物质仅微溶或低于微溶。其中生物粘附物质不溶的适合的溶剂特别地是乙醇或乙醇-水混合物，其中含水量至多约为20％v/v，特别是约3-约10％v/v。形成纤维的亲水性聚合物在第一种溶剂中的浓度典型地在约2-约40％w/w，特别是约3-约30％w/w。生物粘附物质在第一种溶剂或第二种分散液中的粘度典型地约为1-约20％w/w，特别是约1-约15％w/w。上述举出的方法可以包括用疏水性聚合物涂敷所述纤维外表面的最终步骤。涂敷可以是喷雾、薄膜铸塑、电纺等的形式。在涂敷后，可以将涂敷的纤维进行加热以便熔化或软化疏水性聚合物，从而得到疏水性聚合物的更紧密的结构。本发明还涉及如权利要求中所述的药盒。药物中的用途包含药物的电纺纤维和包含含有药物的电纺纤维的组合物适用于药物。如上所述，包含药物的电纺纤维和组合物预期主要用于局部施用于皮肤或粘膜上的患病部位。然而，关注的是本领域技术人员基于本公开能够使用本发明的概念得到能够在施用于皮肤或粘膜后递送至全身循环的组合物或能够将药物物质递送至体腔例如口腔的组合物。然而，本发明的目的在于提供停留在患病组织上的电纺纤维和组合物，以便得到局部作用。适用于与本发明组合的药物物质可以是小分子药物物质或它可以是肽类、蛋白质、生物制品，包括单克隆抗体或多克隆抗体。皮肤病皮肤病的实例是光化性角化病、皮肤癌(基底细胞癌、bowen病、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤)、生殖器疣、痤疮、皮炎、银屑病、酒渣鼻、鳞癣(ichtyoisis)、湿疹、特应性皮炎、瘙痒症(puritus)、pustolispalmophantatis、疼痛、感染、病毒疾病，例如疱疹。目前，这些皮肤病的一些(光化性角化病、皮肤癌(基底细胞癌、bowen病、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤)、生殖器疣)可以使用咪喹莫德治疗，其为作为免疫应答调节剂的处方药。还启示用于治疗外阴上皮内瘤样病变、阴道上皮内瘤形成和寻常性疣。然而，存在几种治疗的不良反应，例如水疱、带血的干痂、疼痛和全身不适感。此外。许多患者不能耐受该治疗。光化性角化病的另一种治疗手段是巨大戟醇。包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯的凝胶是目前市售的，它分别以两种不同浓度用于面部和头皮(0.015％)或躯干和四肢(0.05％)。临床研究已经证实巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶局部施用2-3天有效地局部治疗光化性角化病。巨大戟醇甲基丁烯酸酯在名称下销售。该物质是二萜巨大戟醇和欧白芷酸的酯。巨大戟醇甲基丁烯酸酯实际上不通过皮肤吸收。然而，应用该凝胶通常导致应用部位刺激。这包括发红、鱼鳞状、结痂、疼痛和有时感染。其它的副作用包括眼刺激，例如眶周水肿、头痛和鼻咽炎(nasophyryngitis)。由于应用部位的常见刺激副作用，所以需要研发在应用于皮肤上时刺激性低于已知组合物的包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯或另一种巨大戟醇衍生物的组合物。此外，本发明包含例如巨大戟醇甲基丁烯酸酯或咪喹莫德且为充分确定面积(即它包含期望剂量的药物物质)的片形式的组合物因在每次应用时正确的剂量而可以具有改善的长期作用期限和较少的复发。适合于局部应用的组合物典型地包含电纺纤维，其中该纤维基于pvp并且还包含纤维形成剂、增塑剂和抗刺激剂和药物物质。当咪喹莫德是药物物质时，它可以作为分散液或溶液存在于纤维中，其中，例如油酸用作溶剂。亲水性纤维形成剂的典型实例是丙烯酸酯(例如如本文所述)或pvp。增塑剂可以是柠檬酸三丁酯，且抗刺激剂可以是甘油。用于治疗皮肤病且适用于本发明的其它药物物质是维生素d衍生物或类似物、皮质类固醇、磷酸二酯酶4抑制剂、巨大戟醇衍生物、视黄醇例如阿达帕林(adaplene)、jak抑制剂、nk-1受体拮抗剂、神经钙蛋白抑制剂例如他克莫司或匹美克莫司(picrolimus)、角质溶解药例如水杨酸或乳酸、抗生素例如夫西地酸(fucidicacid)、百多邦(bactoban)或克林霉素、非类固醇抗炎药例如双氯芬酸、萘普生(naproxene)、布洛芬、酮洛芬、抗肿瘤药例如5-氟尿嘧啶、局部麻醉药例如利多卡因(lidocain)、丙胺卡因(prilocain)等。粘膜、特别是唇和口腔的疾病可以使用本发明电纺纤维或组合物治疗的口腔疾病包括：炎性病症，例如口腔扁平苔癣和口腔溃疡。这类病症通常使用皮质类固醇治疗。所述皮质类固醇可以选自安西奈德、倍他米松、布地奈德(budenoside)、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、脱氧可的松、脱氧米塞松(desoximethasone)、地塞米松、二氟可龙(diflucortolon)、二氟拉松、flucortisone、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤轻松(fluocinolon)、氟米龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、氯氟舒松、卤贝他索(halobetasol)、氢化可的松、甲泼尼松、甲基强的松、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙或曲安西龙或可药用酯或丙酮化合物。所述皮质类固醇可以优选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、脱氧米塞松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、肤轻松、氯氟舒松、卤贝他索、氢化可的松、莫米松和曲安西龙或其药学上可接受的酯。所述皮质类固醇酯可以是，例如醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松戊酸酯、elobetasolpropionate、醋酸地塞米松、特戊酸氟米松、丙酸氟替卡松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松或糠酸莫米松。丙酮化合物可以选自氟轻松或曲安奈德。所述皮质类固醇优选是二丙酸倍他米松或倍他米松戊酸酯。疼痛病症(使用止痛药治疗，例如nsaids-布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸(diclofenc)等)。霉菌病(使用甲硝唑、酮康唑等治疗)。病毒疾病，例如单纯疱疹(使用阿昔洛韦治疗)。各种发育不良病症(使用5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、维a酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯治疗)。下文中给出了用于治疗口腔疾病的临床治疗应用的更具体的描述。作为单纯伤口敷料的用途(含有或不含掺入的药物)(a)口腔溃疡口腔粘膜通常在咀嚼给过程中受损，且作为结果是热、化学和物理损伤。这通常导致口腔粘膜溃疡。溃疡的区域是疼痛的、对于接触、热食物和饮料、酒精和强烈或香辣的味道极为敏感。这可能是极为不舒服的并且使得进食、饮水和语言困难。此外，大约25％的人群在其生活过程中在一些点上经历口腔溃疡反复发作(称作口疮性溃疡)。他们经历在自然出现时的一个或多个口腔溃疡，持续几天至几周，且然后自我愈合。这些分批出现的溃疡频繁复发。与皮肤创伤一样，口腔中存在天然覆盖这类伤口的本能。令人遗憾地，邦迪创伤带的等效物无法存在于口腔中。粘附口腔粘膜并且提供一定程度的防止伤口接触辛辣食物、强烈气味等的薄的和柔韧性的电纺组合物通过口腔并且提供一定程度的防止细菌污染和物理创伤，这可以加速伤口愈合并且提供与口腔溃疡相关的不适感缓解。理想地，这些组合物应当在几天内缓慢地再吸收，使得不必除去。愈合口腔中的被保护的伤口通常是极为快速的。在一些情况中，涉及使用不含任何药物物质内含物的电纺纤维，因此本发明还涉及这类电纺纤维(如本文详细描述，但不含任何药物物质内含物)、包含所述电纺纤维的组合物和所述纤维和组合物在药物中的用途，即不仅涉及上述举出的应用。(b)术后伤口敷料口腔中的外科手术、特别是拔取比任何另外的外科手术形式常见。目前，在普通的拔牙之后，开放的槽窝保持未被保护，形成血块并且通过自身愈合。幸运地，口腔中的愈合是极为有效的，但是，拔牙后出血是常见的-通常是血块移除延迟，牙槽窝感染-导致伤口愈合延迟或‘干槽症’的极为疼痛的情况也是常见的。患者也不喜欢感觉到口腔中开放式槽窝和相关的血液味道。用粘性电纺组合物例如敷料形式覆盖拔取的槽窝可以有助于保持血块在适合的位置上形成且由此减少拔牙后的出血，并且改善伤口愈合。还可以减轻感染和食物残渣再次进入槽窝，从而有利于伤口愈合和减轻伤口感染。除物理性覆盖开放式槽窝外，给患者提供舒适感和安心保证。这类组合物可能需要良好的粘着力、需要良好的强度、低透水性和理想地停留在适合的位置第一个24小时，同时血块保持稳定。除拔取外，在口腔中进行许多另外的外科手术，包括活组织检查、牙龈手术、外科拔牙、种植手术、正畸手术等。均保持缝合伤口或区域开放，其中适合的伤口敷料有助于减轻伤口感染和继发性出血，并且为患者提供物理性保护和舒适感。(c)活性成分伤口敷料尽管单独的物理保护可能具有明显的有益性，但是在一些伤口敷料中掺入药物和其它活性剂在特定情形中具有特定的价值：(i)抗菌药：因为继发性感染是口腔伤口中常见的问题，因此掺入和缓释充分耐受的杀菌剂例如葡萄糖酸氯己定或西吡氯铵(用于杀菌漱口药)可能在其中继发性感染是特定问题的情形中具有价值。(ii)止痛药：大部分口腔溃疡与疼痛和炎症相关，因此，掺入和缓释充分确立的局部止痛药/抗炎药例如盐酸苄达明可以提供疼痛缓解和安抚效应以及物理性覆盖。(iii)止血剂：拔牙后的出血是牙医和患者关注的常见问题。使用简单措施控制、例如直接按压难以控制出血。在这类情形中，牙医和口腔外科医师通常使用氨甲环酸-其抑制纤维蛋白溶解。然而，因为它以片剂形式呈现，因此难以局部施用于牙槽窝，且由此其主要作用是全身性的。氨甲环酸从覆盖槽窝的组合物例如片或贴剂形式的组合物中释放可以在物理上防止/减少出血并且防止槽窝中的局部纤维蛋白溶解，同时将任何全身作用的可能性减少到最低限度。该组合物可以通过防止从槽窝中丢失放大氨甲环酸的局部作用。光化性角化病和口腔白斑光化性角化病(日光性角化病)是uv光诱导的唇的癌前损伤，其具有发展成唇癌的显著风险。这类损害通常通过手术切除或用冷冻疗法治疗，但是近期已经证实施用咪喹莫德(aldara)、双氯芬酸(solaraze)和氟尿嘧啶(efudix)霜剂在治疗一些光化性角化病病例中具有有益性。然而，需要比使用霜剂获得的更好的保留、局部化和缓慢释放活性剂的方法。因此，关注将这些药物掺入电纺组合物，其可以覆盖光化性角化病的区域并且缓慢释放活性剂以便改善治疗。口腔白斑是具有转化成口腔癌的显著风险的口腔粘膜的潜在恶性损害。口腔白斑比光化性角化病更常见，且在吸烟者中发生的频率更高。其恶性改变的可能性通常通过对损害取活检评价。组织病理学家然后对于损害中的发育不良程度进行分级。那些显示出中度或严重发育不良的损害被视为发展成癌症的高度风险。目前口腔发育不良性损害的治疗牵涉降低风险，例如戒烟，且如果损害被视为高风险的，则手术切除。由于口腔白斑可能是广泛性的且难以接近口腔区，所以手术治疗可能是困难的且对于经常遗留残留病态的患者是致残性的和不愉快的。此外，手术除去可能无法减轻口腔癌发生的风险。已经尝试使用咪喹莫德(aldara)、双氯芬酸(solaraze)和氟尿嘧啶(efudix)霜剂治疗口腔白斑。然而，唾液的存在使得应用和保留霜剂是困难的，且许多口腔白斑的大尺寸和吞咽药物化合物困难的风险以及显著地增加来自药物的全身副作用的风险。通过本发明的生物粘着性电纺组合物局部直接缓释递送至损害可以解决这些问题的许多，特别是如果组合物具有不透性的裱褙层以确保药物单向地递送入损害且不进入可以吞咽它的口腔。‘感冒疮’40％-70％的人群(取决于地理区域和社会经济群体)潜伏地感染单纯疱疹1型病毒。其中，20-40％经历病毒复活的期限，大部分通常作为感冒疮存在。在许多个体中，感冒疮是常见的和重新出现的问题。最常见的是，它们在唇的接合处和周围皮肤上作为小囊泡群存在(小水疱)。然后它们破碎，形成小溃疡，其渗出流体且然后结痂皮，然后在7-10天内自发地愈合。它们导致明显的疼痛、不适感和窘迫。如果使用局部抗病毒药例如阿昔洛韦(zovirax)或喷昔洛韦(vectavir)霜剂在损害发生的最早期阶段治疗，则发作期限和严重性可以减少。然而，所述霜剂需要极为频繁地应用(分别为5x每日和每2小时1次)才能有效且无法提供覆盖以防止继发性感染或掩蔽损害外观。递送缓释阿昔洛韦或类似抗病毒药的小的电纺皮肤粘着组合物可以更有效，并且还可以提供覆盖以掩蔽损害且防止继发性感染。较为不常见地，感冒疮在口腔的被覆粘膜上、最常见的是口腔顶点处形成小的、局限化的水疱群和溃疡。此外，它们是极为疼痛的，但更困难的是施用抗病毒霜剂。作为本发明的适合的制剂，本发明的组合物可以用于治疗唇上的感冒疮，还可以用于治疗口腔内的损害。免疫介导的口腔粘膜疾病的治疗存在几种常用的免疫介导的口腔粘膜疾病，其导致广泛区域的口腔粘膜糜烂(变薄)和溃疡。无论口腔粘膜变薄或溃疡在何处都是疼痛的，对于触摸、热食物和饮料、酒精和强烈或香辣气味极为敏感。这可能是极其不适的且使得进食、饮水和语言困难。如上所述，简单覆盖这类区域可以提供明显的缓解。然而，这些情况是复发性的-例如复发性阿弗他口炎或慢性的。因此，如果损害改善对于患者而言随长期改善而发生，则抑制潜在的疾病过程是必不可少的。这些病症的许多对免疫调节药物例如类固醇、环孢菌素和麦考酚酸吗乙酯(mycophenelatemofetil)敏感。通常，类固醇是一线疗法，但实际上无一被配制成用于将药物局部递送至口腔中的损害，特别是作为霜剂和软膏剂无法粘着口腔粘膜，且由此易于吞咽并且实际上不具有在需要处的作用期限。作为结果，类固醇片剂(泼尼松龙和倍他米松戊酸酯)溶于水，形成漱口药，或者，使类固醇吸入剂定向于口腔粘膜的受侵害区域。然而，按照这种方式递送药物与口腔损害的接触时间极短，且由此需要高剂量、高效能的类固醇和频繁施用来补偿它。因此，这增加了口腔和全身副作用的风险。实际上，对于更严重和难以治疗的损害，通常必须求助于使用全身用类固醇来治疗局限化的疾病。甚至随后许多患者对治疗产生耐受性，且通常必然转向更有效或减少类固醇的替代免疫调节药物，例如硫唑嘌呤、环孢菌素和麦考酚酸吗乙酯。此外，不存在这些药物的局部口服制剂，因此，它们必然频繁地全身应用。因为口腔损害是表浅的且易于得到现代的生物制剂，例如抗体和激酶抑制剂，它们通常必然通过胃肠外给予(通过注射)、可能直接施用于损害，且如果以适合的递送系统得到它们，则具有一定作用。因此，本发明提供单向药物递送入损害的电纺生物粘附组合物可以提供更多需求和有效的对于广泛口腔粘膜疾病的治疗。在掺入片的最广泛应用的药物方面，类固醇制剂可以是最佳起点。氢化可的松具有不从肠显著吸收的有益性。通常，它具有过低的效能，而无法有效地用于口腔粘膜疾病，但是由于具有较长的保留时间和缓释，所以在从单向贴剂中递送时，可以充分证实有效。然而，广泛应用更强的类固醇制剂，包括曲安西龙(trimacinoloneacetonide)-其具有经证实的作为局部递送的中等效能的类固醇的记录(作为中的曲安西龙用于局部递送至口腔损害-但不再能够得到)。另外，倍他米松或肤轻松具有增加的效能，且目前广泛应用于治疗口腔粘膜疾病。尽管类固醇和其它免疫调节药物抑制潜在的疾病过程，但是他们在提供即刻的症状性疼痛缓解方面无效。因此，组合的类固醇和局部止痛药/抗炎药(盐酸苄达明)递药膜可能具有特别的价值。适合于使用本发明组合物治疗的具体口腔粘膜疾病包括：(i)复发性阿弗他口炎-如上所述。(ii)口腔扁平苔癣(olp)-该病症侵害1.5-2％的人群。不同于扁平苔癣的皮肤形式，口腔扁平苔癣一旦建立，则持续多年，导致非常疼痛的损害并且对于治疗存在更大的耐受性。患者存在广泛的糜烂和溃疡，其主要侵害口腔粘膜(面颊内侧)、舌头侧面和牙龈，通常为痛性的且对于食物等极其敏感。(iii)类天疱疮-这是一组可以侵害皮肤和粘膜的起疱病症。它因自身抗体损害上皮与下面的结缔组织之间的接合处、从而使上皮与下面的组织分离导致。口腔粘膜通常收到损害，产生破溃形成广泛口腔溃疡区域的大疱。牙龈广泛受到侵害，但溃疡也可能发生在口腔舌头根部和面颊内侧。较不常见于olp。(iv)天疱疮-这是另一种侵害皮肤和粘膜的起疱病症。它与类天疱疮(pemphigus)稍有不同的方面在于自身抗体损害彼此连接的上皮细胞的接合处。此外，口腔粘膜通常收到侵害。尽管适度地较不常见于类天疱疮的方面在于，它通常更为严重且难以治疗，通常迫使采用全身用类固醇和免疫调节药物。然而，使用以缓释方式单向递送有效类固醇的电纺粘膜粘着剂膜的应用能够排除全身递送这些药物的必需性。局麻药的递送局麻药广泛应用，例如在口腔医学范围内。为了递送足量的局麻药以便拔牙，通常必不可少地通过神经传导阻滞注射或局部浸润注射给予它。因为注射自身是疼痛的，所以首次将局部用局麻药凝胶施用于预期的注射部位并不罕见。这通常对于儿童和恐惧患者进行。令人遗憾地，该凝胶通常难以接触粘膜，使得局麻药的渗透作用差，且大部分凝胶在口腔中消散。这导致空气环境中令人不愉快的麻木，并且还具有极为苦涩和令人不愉快的味道。作为结果，该操作通常具有有限的作用。通过单向生物粘附性电纺组合物(例如递药贴剂)局部递送局麻药可以产生更好的局麻药局限化和渗透，和由此更好的效能以及限制广泛麻木和苦味的不良反应。该组合物仅需要短附着时间，或者，如果是无菌的，则可以保持在适当位置且通过该组合物给予注射。有效的生物粘附局麻药组合物例如递药贴剂形式能够以许多类型的口腔医学途径在上颌牙提供足够的止痛作用-其中通常给予浸润局麻药或其中操作相对少。局麻药也广泛应用于口腔，用于软组织手术，包括牙龈手术、活组织检查等。此外，浸润麻醉药通常在这些情形下给予，且可能情况是，有效的局麻药可以在这些情形中得到，因为无需局麻药的骨透入，而是单纯地通过使用单向生物粘附性电纺局麻药组合物来进行。用于这种情形的最显而易见的局麻药可以是盐酸利多卡因(利多卡因)，不过，阿替卡因可以是可能的替代选择。作为在许多局麻药注射溶液中出现的肾上腺素的掺入可能在产生局部血管收缩方面是有益的，且由此增强和延长局麻药的作用。口腔粘膜炎的治疗用于癌症的放疗和化疗与严重的副作用相关。最恶化的情况之一是发生口腔粘膜炎。这导致口腔粘膜的广泛腐蚀和溃疡。产生的疼痛和不适感通常使得不能进食和饮水，且需要使用麻醉镇痛药。通常，癌症治疗不得不放弃或减少，这归因于口腔粘膜炎导致的严重性和病痛。目前，尚无有效的预防或治愈措施。然而，如上所述的本发明生物粘附性伤口敷料的应用可以有助于其自身的正确性，而且包含局部止痛药例如盐酸苄达明甚至更有效地缓解疼痛。盐酸苄达明漱口药确实可以提供症状缓解，但其作用持续得极为短暂。可以使用本发明的组合物延长和增强它，可以从该组合物中提供其单向递送至受侵害的粘膜，例如以递药贴剂的形式。此外，近期研究已经证实，在放疗或化疗治疗过程之前应用肾上腺素漱口药可以有助于预防口腔粘膜炎。这显然归因于肾上腺素在上皮下血管中诱导的血管收缩减轻了口腔粘膜上治疗的毒性不良反应。令人遗憾地，使用漱口药递送和无差别施用于所有粘膜部位出现的与粘膜的短暂接触时间意味着递药无效且更可能出现肾上腺素的全身副作用。使用本发明的组合物例如单向生物粘附电纺递药贴剂或膜递送系统将肾上腺素更直接、延长和持续释放入易感口腔粘膜部位可以更为高效和有效。药物递送入口腔不使用电纺组合物(例如膜或贴剂的形式)单向递药入作为伤口敷料附着的口腔粘膜，也能够设计粘附口腔粘膜并且将药物递送入口腔的组合物。这些可以用于治疗口腔中的更为广泛的问题，例如口腔念珠菌病，或将药物缓慢地递送至咽喉、食道和上gi道。这类系统的主要优点在于该组合物(例如膜或贴剂形式)作为药物储库起作用并且将药物缓慢而持续地释放入口腔的能力。(i)口腔念珠菌病：这是口腔中的常见真菌感染。它特别地在戴假牙、吸烟或具有高糖摄入、具有糖尿病或免疫受损的和服用抗生素或免疫抑制剂治疗包括类固醇的那些人群中常见。存在几种抗真菌药物，可能对于治疗口腔真菌感染有效和安全(不过，几种植物口服制剂不再得到)。然而，它们均需要频繁地施用，因为它们从口腔中开始地损耗，这归因于吞咽。本发明组合物的主要优点(例如膜或贴剂递送系统的形式)可以是提供药物缓慢和持续释放入口腔的可能性。可能最为有效和安全的药物可以是制霉菌素和两性霉素。尽管吡咯抗真菌药是极为有效的，但是全身吸收的风险和与其它药物发生相互作用的可能性意味着它们存在恶化的安全性。(ii)还可以将药物递送至咽喉，例如抗菌药、止痛药和局麻药，以便治疗咽喉痛、感冒等，或食道和胃，例如抗酸剂、质子泵抑制剂等，乃至通过gi道全身递送。主要优点在于缓慢和持续递药的可能性。药物通过口腔粘膜的全身递送尽管本发明的电纺纤维和组合物主要预期用于局部治疗皮肤或粘膜，但是关注根据本发明制备并且包含预期用于递送入全身循环的药物物质的电纺纤维或组合物可以适合于应用于口腔粘膜，而且可以通过口腔粘膜全身施用。口腔粘膜易于接近，比皮肤更易于渗透且更好地供应于血管。它还具有通过口腔粘膜递药和进入循环的药物避免肝脏中的首过代谢的问题的优点。这意味着需要快速施用的药物包括一些急救药物和可能例外需要通过注射递送或在肝脏中可能失活的一些药物可以通过口腔粘膜被有效地施用。通过口腔粘膜单向递送这类药物的电纺粘附性递药组合物可能是极为有效的。它们可以用于在失去知觉的患者或其中不能注射的情况例如其中无法得到适合的经过训练的医务人员的情况下递送急救药物。(i)急症药物施用：通常通过口腔粘膜递送的药物包括：a.硝酸甘油-它通常以舌下(在舌头下)喷雾剂或速溶片的形式给予，以便治疗绞痛发作(胸痛)。然而，递送速度使得它通常导致极为严重的头痛，这归因于过度的大脑以及心血管膨胀，并且可能需要反复几次。硝酸甘油以更为受控的方式从生物粘附组合物例如膜或贴剂的形式中跨粘膜递送可以产生更为平稳和更为延长的剂量期限并且避免这类问题。b.阿司匹林-在心脏病发作和中风患者中通常通过口腔粘膜递送，特别是在失去意识时，以便减少血栓形成和病情恶化。这通常通过将可溶性阿司匹林片置于口腔凹处(牙龈与面颊内侧之间)并且使其溶解来实现。然而，众多药物在口腔中损耗而不是通过口腔粘膜精确递送。此外，可以使用本发明的制剂成分实现更加受控的、更为直接的和更长期限的跨粘膜递送，例如以生物粘附性电纺递药贴剂的形式。c.咪达唑仑-极为有效地抑制癫痫性发作，特别是在他们延长或复发时。尽管通常通过静脉内注射给予，但是这种药物可能难以适合患者。因此，更近来，已经推荐将咪达唑仑溶液简单地置于面颊与牙龈之间或者舌下，因为它快速地通过口腔粘膜进入循环并且中断发作。通过这种途径递送对于众多损耗或吞咽的药物而言是不可预期的。此外，可以使用本发明的组合物实现更加受控的、更为直接的和更长期限的跨粘膜递送，例如作为生物粘附性电纺递药贴剂。(ii)麻醉镇痛药的递送：麻醉(阿片样物质)止痛药广泛应用于治疗严重和顽固性疼痛，特别是与癌症相关的疼痛，并且用于处置术后和与创伤相关的疼痛(包括战场外伤)。主要问题在于大部分阿片类镇痛药需要通过使用频繁重复剂量通过注射给予，因为它们在肝脏中被快速地代谢。一些阿片类镇痛药目前以透皮递送贴剂或用于经鼻递送的喷雾剂的形式得到，但通过生物粘附性口腔组合物例如贴剂跨粘膜递送提供明显的优点。包括，更为缓慢、更为受控和更为持续的递药。比使用皮肤贴剂能够更有效的药物透入循环，并且避免在肝脏中的首过代谢。能够为这种方法提供良好候选物的药物包括：吗啡、哌替啶、丁丙诺啡和芬太尼。附图简述图1显示本发明电纺纤维的电子显微镜照片。图2显示适合于生物粘附性测试的测试仪器。图3显示用于测试口腔渗透的仪器。图4显示本发明的纤维或组合物的不同实施方案。图5显示电纺聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的样品的电子显微镜检查的显微照片。通过将适量的pvp溶于乙醇并且搅拌最少3小时时间制备10wt％pvp(kollidon90f)溶液。然后将一定体积的该溶液(2ml)载入注射器，并且置于注射泵上，将该溶液通过金属针头(20号计量规格)推入，同时将14kv电流施加于针头。这导致形成纤维喷射流，从针尖部移动至位于17cm距离处的采集板。以10ml/小时的流速设定注射泵。图像显示材料由以随机方式沉积的纤维网状结构组成。该纤维通常展示出平滑的表面且无明显缺陷，为圆柱形状，并且具有2μm以下的直径。图6显示具有位于纤维表面上的葡聚糖颗粒的电纺pvp样品的扫描电子显微镜检查显微照片。通过首先混合适量的pvp和葡聚糖粉末且然后加入乙醇以形成期望的物质团制备电纺溶液。在搅拌最少3小时后形成葡聚糖颗粒在溶解的pvp中的混悬液，然后用于在图5中所述条件下电纺。两种分子量(即500,000和2,000,000)和不同量的葡聚糖类(即至多15wt％)用于该溶液。材料有展示出平滑表面且无明显缺陷的随机纤维组成。葡聚糖颗粒通常明显大于纤维且显然结合其表面，不过，可能的情况是较小的颗粒也被包埋在pvp纤维中。另外，包含葡聚糖类的电纺pvp样品的光学显微镜图像显示材料表面上存在葡聚糖颗粒。图7显示包含阿辛蓝染料的电纺pvp样品的光学显微镜图像。通过将适量的pvp溶于1％w/v阿辛蓝8gx在乙醇中的溶液制备10wt％pvp溶液。将该混合物搅拌最少3小时，且然后在图5中所述的条件下电纺。观察到材料表面展示出均匀的蓝色，表明电纺pvp将溶于乙醇的物质(即染料、药物)包囊在纤维中并且在pvp溶解后递送它们的潜能。图8(左侧图像)示例电纺pvp样品在人工唾液中的快速溶出。对于2cmx0.5cm尺寸的样品测定的溶出时间少于1秒，并且在溶于其它基于水的介质的样品的情况中观察到类似的结果。这种快速溶出使得任何包囊在电纺纤维中的药物快速释放成为可能。溶出后，电纺pvp形成具有生物粘附特性的凝胶，正如在图8(右侧图像)中观察到的。在这种情况中，将由电纺pvp和电纺聚(己内酯)(pcl)制成的几种双重系统样品置于用人工唾液喷雾的猪颊粘膜上。在接触粘膜后pvp层快速形成凝胶，而pcl层保持不受损害，因为该材料不溶于水。另外，pcl层能够保留在位置上一定时间期限，这归因于pvp凝胶的生物粘附性。图9显示由电纺pvp和电纺pcl制成的双层系统的扫描电子显微镜检查显微照片。使用预期在两层之间形成结合的热处理加工这些样品。如上所述制备和电纺10wt％pvp在乙醇中的溶液。此外，制备在二氯甲烷和二甲基甲酰胺共混物(即dcm/dmf，90％/10％vol％)中的10wt％pcl(80,000平均mw)溶液，并且在pvp层顶部电纺。此后，从基板上切下样品，置于载玻片之间并且在电炉中暴露于65℃温度下15分钟。最终，在室温下冷却全部样品。图像显示热处理导致电纺pcl层熔化，且随后形成附着在pvp层上的非多孔性和致密薄膜。通过热处理不损害pvp层，因为pvp的熔化温度远高于pcl的熔化温度(pcl，60℃；pvp，＞180℃)。图10.图像显示具有悬浮的咪喹莫德的pvp凝胶电纺后电纺纤维样品的照片。图11显示来自拉伸测试实验的数据。将贴片夹入bose起电盘3100的臂并且以0.02mm/秒分离臂。通过电子方法将应力和拉紧力测量为贴片膨胀力(参见示意图)。根据示意图，测量贴片的拉伸强度、5个伸长和杨氏模量(应力和拉紧力的测量值)。图12.使用cyanoacrelaye胶水使从猪面颊分离的口腔粘膜附着在平皿上。然后将等尺寸的粘膜贴片(具有递增％葡聚糖的pvp)以约相等的力施加5秒，且然后浸入pbs，且然后使用机械搅拌器以不同速度旋转。以分钟测量从粘膜中移出的贴片的时间。图13.将pcl/pvp(+葡聚糖)以恒定力施加于猪粘膜表面30min。然后将带有贴片的粘膜速冻在液氮中且然后储存在-80c下最佳切割温度的封固剂中。然后使用低温恒温器切下8um切片，并且用苏木精和曙红染色切片，然后固定在载玻片上。该图清楚地显示贴片紧密地附着，但未透入粘膜上皮。图14.a和b显示电纺纤维，其中eudragitl100-55是形成纤维的亲水性聚合物且藻酸钠是生物粘附物质，该电纺纤维以不溶解形式存在且附着于纤维。在c和d中，羧甲基纤维素钠用作生物粘附材料。图15.使用eudragit100-55形成的纤维。在a和b中，脱乙酰壳多糖是生物粘附物质，且在c和d中，使用聚乙烯醇。生物粘附材料以不溶解形式存在，其附着于纤维。图16.如实施例23中所述的生物粘附试验结果。材料如下材料用于下列实施例中报道的实验：聚维酮90.000(kollidone90k)得自basf，germany；klucellf得自herculesincorporated，us；eudragite，得自evonikindustires；eudragitrs，evonikindustires；dermacryl79，得自akzonobel；柠檬酸三丁酯、乙醇、乙酸钠、盐酸和二丙酸倍他米松(bethamethasonedipropionate)和丙酸氯倍他索得自sigma-aldrich；葡聚糖，分子量500.000、750.000、1.000.000，得自pharmacosmosdenmark；聚环氧乙烷400.000、2.000.000、4.000.000得自thedowchemicalcompany；中链甘油酯，henrylamotteoilsgmbh；咪喹莫德和丙酸氯倍他索得自apichemtechnologyco.，ltd.；carbothane得自lubrizolcorporationus。方法通过hplc分析二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索：柱：sunfirec18；3.5μm或5μm；150x4.6mmid或等效物流动相：乙腈/0.01m(nh4)2hp04ph6.4，70∶30(v/v)流速：0.8ml/min检测波长：240nm通过hplc分析咪喹莫德：柱：phenomenexc18柱或等效物流动相：40∶60乙腈至包含1％三氟乙酸的水流速：1ml/min检测波长：242nm实施例实施例1准备用于电纺的醇凝胶的制备-葡聚糖作为生物粘附物质1)不同葡聚糖类的含量在占凝胶重量2.5、5.0和7.5％或占形成纤维的亲水性聚合物重量的25-75％之间改变，在那些情况中，其中使用pvp或dermacryl。实验已经证实能够使用至少达20％w/w的葡聚糖。所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物之间的重量比为0.1-1.5，即0.1、0.16、0.25、0.33、0.5、0.75、1、1.5。为了制备凝胶，通过搅拌和超声将葡聚糖类混悬于乙醇，然后缓慢地添加形成纤维的亲水性聚合物，同时缓慢地搅拌。将得到的混悬液搅拌过夜，以完成形成纤维的亲水性聚合物溶解。实施例2准备用于电纺的醇凝胶的制备-聚环氧乙烷作为生物粘附物质不同葡聚糖类的含量在占凝胶重量2.5、5.0和7.5％或占形成纤维的亲水性聚合物重量的25-75％之间改变，在那些情况中，其中使用pvp或dermacryl。实验已经证实能够使用至少达20％w/w的葡聚糖。所述生物粘附物质与所述亲水性聚合物之间的重量比为0.1-1.5，即0.1、0.16、0.25、0.33、0.5、0.75、1、1.5。为了制备凝胶，通过搅拌和超声将聚环氧乙烷混悬于乙醇，然后缓慢地添加形成纤维的亲水性聚合物，同时缓慢地搅拌。将得到的混悬液搅拌过夜，以完成形成纤维的亲水性聚合物的溶解。实施例3包含药物物质咪喹莫德和备用于电纺的醇凝胶的制备使用两种不同方法：通过搅拌将1.5g咪喹莫德混悬于20g乙醇，向其中加入80g10％pvp90k的乙醇溶液，并且缓慢地搅拌2小时。通过搅拌将2.5g咪喹莫德混悬于20gph4.0的0.1m乙酸盐缓冲液2小时，由此咪喹莫德部分溶解。然后加入80g10％pvp90.000的乙醇溶液，并且缓慢地搅拌2小时。在形成纤维的亲水性聚合物溶解后，加入咪喹莫德和所述生物粘附物质，得到混悬液。然后如本文所述电纺该混悬液。下列生物粘附物质用于两种方法中：葡聚糖500,000da葡聚糖750,000da葡聚糖2,000,000da聚环氧乙烷400,000da聚环氧乙烷2,000,000da聚环氧乙烷4,000,000da按照与形成纤维的亲水性聚合物的比例加入生物粘附物质，使得生物粘附物质与形成纤维的亲水性聚合物的重量比为0.1-5。得到的特定重量比为：0.2、0.25、0.3、0.4、0.6、0.7、0.75、0.8、1、1.2、1.25、1.3、1.5、1.6、1.7、2、2.4、2.7、3和4。实施例4包含药物物资咪喹莫德的纤维的制备使用两种不同方法：通过搅拌将1.5g咪喹莫德混悬于20g乙醇，向其中加入80g形成纤维的亲水性聚合物的乙醇溶液，并且缓慢地搅拌2小时。通过搅拌将2.5g咪喹莫德混悬于20gph4.0的0.1m乙酸盐缓冲液2小时，由此咪喹莫德部分溶解。然后加入80g形成纤维的亲水性聚合物的乙醇溶液，并且缓慢地搅拌2小时。下列形成纤维的亲水性聚合物用于两种方法中：e作为15％的乙醇溶液rs作为15％的乙醇溶液dermacryl79作为10％的乙醇溶液下列生物粘附物质用于两种方法中：葡聚糖500,000da葡聚糖750,000da葡聚糖2,000,000da聚环氧乙烷400,000da聚环氧乙烷2,000,000da聚环氧乙烷4,000,000da按照与形成纤维的亲水性聚合物的比例加入生物粘附物质，使得生物粘附物质与形成纤维的亲水性聚合物的重量比为0.1-2。得到的特定重量比为：0.2、0.25、0.3、0.4、0.6、0.7、0.75、0.8、1、1.2、1.25、1.3、1.5、1.6、1.7和2。在形成纤维的亲水性聚合物溶解后，加入咪喹莫德和所述生物粘附物质，得到混悬液。然后如本文所述电纺该混悬液。实施例5包含含有咪喹莫德的在疏水性裱褙层上分层的纤维的双层组合物的制备制备如实施例3和4中所述的纤维，但对包含聚(己内酯)的疏水层电纺，得到双层组合物。实施例6包含药物物质二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索和作为生物粘附物质的葡聚糖且备用于电纺的醇凝胶的制备组合物iiiiiiiv成分(mg)聚维酮-kollidon90f100100100100葡聚糖750.00075757575柠檬酸三丁酯0501000中链甘油酯00075二丙酸倍他米松(bdp)或丙酸氯倍他索5555乙醇1000100010001000将bdp或丙酸氯倍他索、柠檬酸三丁酯和/或中链甘油三酯溶于乙醇。然后通过搅拌和超声加入具有约750.000分子量的葡聚糖，且最终在缓慢搅拌的过程中加入聚维酮90.000。将得到的混悬液搅拌过夜以完成形成纤维的亲水性聚合物溶解。然后如本文所述电纺该混悬液。实施例7包含药物物质二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索和作为生物粘附物质的聚环氧乙烷且备用于电纺的醇凝胶的制备组合物iiiiiiivv成分(mg)eudragitrs150150150150150聚氧乙烯750,0007575757575柠檬酸三丁酯050100075中链甘油三酯0007575二丙酸倍他米松(bdp)或丙酸氯倍他索55555乙醇10001000100010001000为了制备备用于旋转的醇凝胶，将bdp或丙酸氯倍他索、柠檬酸三丁酯和/或中链甘油酯溶于乙醇。然后通过搅拌和超声加入具有约750.000分子量的聚环氧乙烷，且最终在缓慢搅拌的过程中加入eudragitrs。将得到的混悬液搅拌过夜以完成形成纤维的亲水性聚合物溶解。然后如本文所述电纺该混悬液。实施例8包含药物物质咪喹莫德和作为生物粘附物质的葡聚糖的且备用于电纺的醇凝胶的制备将咪喹莫德混悬于乙酸盐缓冲液，得到混悬液，其中咪喹莫德部分溶解。将柠檬酸三丁酯和/或中链甘油三酯溶于乙醇。加入得到的咪喹莫德混悬液。然后通过搅拌和超声加入具有约750.000分子量的葡聚糖，且最终在缓慢搅拌的过程中加入eudragitrs。将得到的混悬液搅拌过夜以完成形成纤维的亲水性聚合物溶解。然后电纺该混悬液。使用电纺制造方法与如下设置将上述实施例中给出的凝胶制成片：从顶端到采集器的距离：25cm顶端电场：-20kv采集器处的电场：-+6kv针头几何形状：18号计量针头流速：10ml/h温度：室温湿度：60％实施例9包含含有药物的层和裱褙层的双层组合物的制备制剂i-电纺ii-涂敷iii-涂敷成分mg聚维酮-kollisone90f100100100葡聚糖750.000757575bdp或丙酸氯倍他索555乙醇1,0001,0001,000lubrizol-carbothane0++制备4种组合物，其中2种不含任何涂层且将ii-涂层喷在电纺纤维上，而通过在电纺纤维上部旋转制备iii涂层。实施例10组合物的体内粘附测试通过将1cmx1cm片置于舌头中部测试本文实施例中示例的电纺纤维的生物粘附性。要求测试纤维的受试者以0-5的等级评价生物粘附性，其中5是强生物粘附性，而0是无生物粘附性。实施例11电子显微镜分析来自实施例3中给出的2种不同组合物的电子显微镜照片如图1中所示。从该图中可以观察到，药物颗粒的大小远小于纤维，其中药物物质混悬于乙酸盐缓冲液中，即证实在旋转前部分药物物质溶于乙酸盐缓冲液。实施例12电纺纤维的体外粘附测试借助于如图2中所示的生物粘附测量装置测定电纺纤维的生物粘附力。将口腔粘膜切成条/片并且用tyroide溶液洗涤。在测试时，使用橡皮圈和铝盖将口腔粘膜切片(c)固定在上部的玻璃小瓶(b)上，保持粘膜侧面在外部。每个暴露的粘膜的直径为1cm。将具有绵羊口腔粘膜(c)的小瓶储存在37℃下10min。然后将带有口腔粘膜切片(c)的1支小瓶和另一支小瓶固定在高度可调节的盘(e)上。对于下部的小瓶，借助于双层胶带固定电纺纤维(d)，粘附侧面向下。调整下部小瓶的高度，使得电纺纤维可以附着于上部小瓶上的绵羊口腔粘膜。将恒定力施加于上部小瓶2min，此后，除去，并且将上部小瓶连接于天平。然后以0.5g的递增量缓慢地加入右侧盘上的重量，直到两支小瓶恰好彼此分离。将分离两支小瓶所需的总重量(g)取为生物粘附强度测量值。根据该生物粘附强度，可以计算粘附力。还可以使用另外适合的方法，例如kockish等人在journalofcontrolledrelease，77(2001)1-6中所述的体外和体内方法，该文献以其完整的形式并入本文作为参考。实施例13组合物的体外释放测试本研究的目的在于探索聚合物和生物粘附聚合物、增塑剂和油释放增强剂在二丙酸倍他米松、bdp或丙酸氯倍他索从本文所述组合物中的体外释放中的作用。膜：dow7-4107siliconeelastomermembrane，75μm。扩散池系统：改良的透析池。受体隔室：3.75ml。通过在受体隔室填充前后称重组装的池登记每个池的实际体积。直径：1.55cm，相当于1.89cm2的可利用的扩散面积。将硅酮膜片切成大小(圆形，0＝22mm)。将该膜置于透析池的两个隔室之间，其中有光泽的侧面面向供体隔室。将电纺贴片制剂通过按压传动装置直接施加于膜上。给受体隔室填充预热和脱气的受体介质(每个池实际体积通过称重登记)并且除去可能的气泡。用塑料塞和石蜡膜密封采样臂，以防止受体介质蒸发。使用在受体隔室中放置的磁棒获得受体相的均匀混合。将扩散池置于设定在37℃的加热箱中，以维持膜表面上的温度在32℃。设定搅拌床。受体介质：10％w/w在0.05mph4.0的乙酸盐缓冲液中的甲基-13-环糊精。用超声水浴将该受体介质脱气最少20分钟，然后开始本实验，然后进行24h和48h采样。确保在本研究期间的所有时间点处存在漏槽状态；即药物化合物在受体相中的浓度低于药物物质在所述介质中的溶解度的10％。暴露和采用次数：在定期时间间隔从每个池中抽取1500μl样品(称重和登记实际体积)。在每次采样后。用预热的新鲜受体介质重新填充受体隔室(确切地与抽取相同的体积)。将抽取的样品储存在棕色密封的hplc小瓶中在2-8℃下，并且避光，直到在本实验结束时，通过hplc分析定量。采样时间点：0、1、6、24、30、48、54、72h。研究设计：测试每一制剂，3次重复样本(n＝3)。实施例14体外皮肤穿透研究为了研究来自实施例3和6的咪喹莫德的皮肤穿透和渗透，进行皮肤扩散实验。将来自猪耳的完整厚度的皮肤用于本研究。清洁皮肤并且保持冷冻在-18℃下，然后使用。在本实验前的当天，将皮肤置于冷藏箱(5±3℃)中以便缓慢除霜。基本上按照t.j.franz，″thefinitedosetechniqueasavalidinvitromodelforthestudyofpercutaneousabsorptioninman″，currentproblemsindermatology，1978，j.w.h.mall(ed.)，karger，basel，pp.58-68中所述的方式使用具有3.14cm2的可利用扩散面积和8.6-11.1ml受体体积的固定franz-型扩散池。对于每个池测定和登记特定的体积。将磁棒置于每个池的受体隔室内。在固定皮肤后，将生理盐水(35℃)填充入每个受体室以便水化皮肤。将池置于热控制水浴中，将该水浴置于300rpm的磁搅拌器上。将水浴中的循环水保持在35±1℃，在皮肤表面上得到约32℃的温度。30min后，用由1份乙酸盐缓冲液(100mm，ph4，0)和1份盐水组成的受体介质替换盐水。测试包含咪喹莫德的每种测试组合物的体外皮肤渗透，3次重复样本(即n＝6)。用吸管将每种测试组合物在0小时时施加于皮肤膜上。使皮肤穿透实验进行24小时。然后从受体隔室中采集样品，直至72小时。通过hplc测定样品中咪喹莫德的浓度。实施例15口腔组织培养物中的体外穿透所用仪器如图3中所示。通过按压传动装置将包含二丙酸倍他米松或丙酸氯倍他索的旋转片制剂直接施加于膜上。将池保持在37℃下的加热箱中。给受体隔室填充预热的受体介质。通过称重登记每个池的实际体积。受体介质由10w/w在0.05mph4.0乙酸盐缓冲液中的甲基-13-环糊精组成。在不同时间间隔直到48小时，取出接收器流体样品并且用新鲜预热的受体介质替换。将抽取的样品储存在棕色密封hplc小瓶中在2-8°供体介质中，并且避光，直到在本实验结束时通过hplc分析定量。一式三份进行每次实验。实施例16人细胞培养物中的体外皮肤刺激研究根据oecd’stestguidelines“oecdguidelinesforthetestingofchemicals-invitroskinirritation：reconstructedhumanepidermistestmethod.439，2013年7月26日采用，测试在人细胞培养物中的体外皮肤刺激研究。实施例17生物粘附物质的溶解度测定使用欧洲药典(europeanpharmacopoeia)5.0(5.11节，p.565)推荐的方法测定生物粘附物质。欧洲药典使用如下术语定义物质在特定溶剂中的溶解度(1.4节，p.7)：用于测定葡聚糖类和聚环氧乙烷溶解度的实验方法如下所述：溶解方法；振摇试管(1min)并且放入在25±0.5℃下的恒温装置中15min。如果物质不完全溶解，则反复振摇(1min)并且将试管放入恒温装置中15min。方法：1)将100mg细粉物质称重入带塞试管(16mm内径和160mm长)，加入0.1ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它是极为可溶的。2)如果该物质不完全溶解，则加入0.9ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它是易溶的。3)如果该物质不完全溶解，则加入2.0ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它是可溶的。4)如果该物质不完全溶解，则加入7.0ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它是略溶的。5)如果该物质不完全溶解，则将10mg细粉物质称重入带塞试管，加入10.0ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它是微溶的。6)如果该物质不完全溶解，则将1mg细粉物质称重入带塞试管，则加入10.0ml溶剂并且如溶解方法中所述处理。如果该物质完全溶解，则它极微溶的。材料物质：1)dex20：具有mw2,000,000(pharmacosmos)的葡聚糖2)peo20：具有mw2,000,000(sigmaaldrich)的聚环氧乙烷溶剂：1)3vol％乙醇中的蒸馏水结果步骤dex20peo201不溶不溶2不溶不溶3不溶不溶4不溶不溶5不溶不溶6不溶不溶讨论和结论·生物粘附物质(即葡聚糖和聚环氧乙烷)在欧洲药典推荐的方法的最后步骤后不完全溶解，其中将1mg物质加入到10ml溶剂中。·这意味着需要10,000ml以上溶剂溶解1g两种物质。·因此，使用欧洲药典中定义的术语，可以将制备本发明组合物中使用的生物粘附物质(即葡聚糖和聚环氧乙烷)描述为在3vol％乙醇中的蒸馏水中几乎不溶。实施例18加入到乙醇中的导致纤维成功形成的水的最大量的测定通过制备一系列聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或eudragitrs100在蒸馏水水和乙醇共混物中的溶液测定可以加入到溶剂系统中的最大水量，然后电纺以证实形成纤维。溶液组成·pvp＝10wt％·eudragitrs100＝0wt％和5wt％·溶剂＝不同比例的蒸馏水和乙醇的共混物电纺条件·15号计量针头·电压＝16kv·距离＝19cm·流速＝5ml/h结果·易于加工使用至多50vol％水制备的溶液，生成纤维和良好品质的材料。·在改良电纺条件后，使用60vol％水制备的溶液可以生成纤维。得到的材料具有不能令人满意的品质。·在改良电纺条件后，仅由pvp与75vol％和100vol％蒸馏水制成的溶液可以生成纤维。得到的材料具有不能令人满意的品质。·由pvp和eudragitrs100与75vol％和100vol％蒸馏水制成的溶液不能加工，因为eudragitrs100不溶。结果·当暴露于水时，电纺pvp和eudragitrs100也显而易见地显示增加的溶解度和降低的材料完整性，因为溶剂系统中的含水量增加。结论·可以将至多50vol％的蒸馏水加入到乙醇中并且产生由pvp和/或eudragitrs100制成的良好的电纺纤维。·实际上，水在所用溶剂系统中的浓度在i)确保形成纤维的亲水性聚合物的良好溶解度和生物粘附物质差溶解度；与ii)接触水的生物粘附物质特性之间保持平衡；所述生物粘附物质仅应当影响溶剂系统的粘度至较低限度，因为高粘性溶剂系统使得难以电纺纤维。·溶剂系统中增加的含水量(＞20vol％)在暴露于水时影响pvp+eudragitrs100电纺纤维的行为。实施例19还可以使用另外的聚合物生产的电纺纤维的证实不同的亲水性聚合物可以适合于纤维形成：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸酯类和丙烯酸共聚物。进行本领域的简单文献综述以便学习可以有利于电纺纤维生产的可能的溶液和加工条件。然后，使用如下在不同溶剂系统中的聚合物的溶液研究非pvp和eudragit的电纺聚合物的可能性：1)聚(乙烯醇)，99+％水解的，mw146,000-186,0002)羧甲基纤维素钠，mw～250,0003)羟丙基纤维素，mw～100,0004)乙基纤维素，乙氧基含量48％，10cps最初，选择的溶剂是乙醇和蒸馏水。根据fao(foodandagricultureorganizationoftheunitednations)，这些聚合物在乙醇和水中的溶解度如下：因此，基于该信息，pva和cmc无法易溶于乙醇。聚(乙烯醇)(pva)·pva在(70-90)℃在连续搅拌下溶于蒸馏水，直到形成澄清溶液。·浓度＝6wt％。·当使用20kv和1.25ml/h时形成电纺纤维。·不规则纤维形成-目前不足以用作制造本发明组合物中的形成纤维的亲水性聚合物。乙基纤维素(ec)·ec充分溶于乙醇和四氢呋喃。·浓度＝10-15wt％。·在宽范围加工条件下不能电纺，但加工参数的适当调整能够加工纤维。·然而，通过与pvp共混(即10wt％pvp和5wt％ec)可以生产电纺纤维和完整的基板。·得到的材料展示出在水中降低的溶解度，与电纺pvp和rs100类似。羟丙基纤维素(hpc)·hpc充分溶于乙醇和四氢呋喃。·浓度＝10-15wt％·在宽范围加工条件下不能电纺，但加工参数的适当调整能够加工纤维。·然而，通过与pvp共混(即10wt％pvp和5wt％ec)可以生产电纺纤维和完整的基板。·将hpc添加到pvp中不会降低电纺纤维的溶解度。羧甲基纤维素(cmc)·cmc充分溶于蒸馏水。·浓度＝1-3wt％·在宽范围加工条件下不能电纺。·在与聚环氧乙烷(cmc∶peo1∶2)共混并且添加25vol％乙醇至蒸馏水后结果部分改善，不过，未观察到纤维形成。结论·pva可以电纺，不过，目前的结果不足以制备本发明的组合物。·如果与pvp共混，则ec和hpc可以电纺。·cmc目前不能电纺。·ec、hpc和cmc的结果不同于文献中报道的结果。·可能需要进一步调整加工参数。实施例20不同eudragit组合物的可纺性的证实在患者中举出了不同的eudragit组合物，并且认为重要的是发现所述组合物可以成功地用于生产电纺纤维。将下列组合物鉴定为有意义的研究：eudragit化学组成e100碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物l100甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1)s100甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)l100-55甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)，a型rl100甲基丙烯酸铵基酯共聚物，a型rs100甲基丙烯酸铵基酯共聚物，b型plastoidb基于甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物eudragitrs100·甲基丙烯酸铵基酯共聚物，b型。·溶于3vol％在乙醇中的蒸馏水。·能够电纺。·与pvp共混时良好的纤维形成。eudragitl100-55·甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)，a型。·溶于乙醇。·能够电纺形成良好品质的材料。·如果共混两种或多种形成纤维的亲水性聚合物用于纤维形成，则所用的聚合物应当能够在所用溶剂系统中共混合，且它们应当溶解。实施例21所用生物粘附物质的分子量本实施例的目的在于证实启示用于本发明组合物的生物粘附物质可以在所述分子量范围内使用。一种需求在于生物粘附物质必须不易溶于所用溶剂系统，溶解度应当是略溶或更低。这设定了在作为例如葡聚糖分子量方面的限制，且具有低分子量的peo无法满足溶解度标准。我们的实验工作已经证实：·聚合物的生物粘附强度倾向于随分子量的增加而增加。·这涉及产生相互渗透层和与软组织表面缠结所必不可少的决定性的分子长度。·在聚环氧乙烷的情况中，其具有高度线性的构造，粘合强度增加高至4,000,000的分子量。·在葡聚糖类的情况中，其呈现更卷曲的结构，据报道其在低和高分子量下均展示出类似的生物粘附强度，这归因于功能性葡聚糖基团的‘屏蔽作用’。对于聚环氧乙烷，使用具有400,000和2,000,000分子量的peo对电纺组合物的生物粘附特性进行实验研究。·尽管在两种组合物之间不存在显著性差异，但是具有2,000,000的聚环氧乙烷的贴片呈现具有较小变异性和较大平均粘合时间的结果。对于葡聚糖类，使用包含具有500,000和2,000,000分子量的葡聚糖类的电纺材料进行本实验研究。·类似地，尽管在两种组合物之间不存在显著性差异，但是具有2,000,000的葡聚糖的贴片呈现具有较大平均粘合时间的结果。总之，在生物粘附研究中选择高分子量物质，因为它们展示出比低分子量的那些更明确定义的结果。实施例22可以加入到电纺溶液中的生物粘附物质的最大量的测定通过制备一系列聚乙烯吡咯烷酮(pvp)在具有递增量的生物粘附物质的乙醇中的溶液测定可以加入到电纺材料中的最大生物粘附物质量，然后电纺以证实形成纤维。溶液组成·pvp＝10wt％·生物粘附物质＝聚环氧乙烷，mw2,000,000(peo20)；和葡聚糖类，mw2,000,000(dex20)·溶剂＝乙醇电纺条件·15号计量针头·电压＝16kv·距离＝19cm·流速＝5ml/h结果·易于加工具有至多30wt％dex20和20wt％peo20的溶液，生成具有良好品质的纤维和材料。·可以电纺具有40wt％dex20和30wt％peo20的溶液，但得到的材料因溶液的高粘度而不具有令人满意的品质。·不能加工具有50wt％dex20和40wt％peo20的制剂。其粘度过高以至于无法电纺，且其外观比溶液样更具有糊状样。实施例23还可以使用另外的生物粘附物质生产的电纺纤维的证实已经进行了使用非葡聚糖和聚环氧乙烷的一定范围的生物粘附物质的实验。进行简单的本领域文献综述以便鉴定可以加入到电纺纤维中的可能的生物粘附物质。然后提出如下亲水性物质：生物粘附剂在乙醇中的溶解度在水中的溶解度藻酸钠不溶缓慢地溶解，形成粘性溶液羧甲基纤维素钠不溶形成粘性胶体溶液脱乙酰壳多糖不溶不溶，除非ph＜6或脱乙酰化聚(乙烯醇)略溶可溶所用物质是：1)来自褐藻类的藻酸钠，中等粘度2)羧甲基纤维素钠，mw～250,0003)脱乙酰壳多糖，中等分子量4)聚(乙烯醇)，99+％水解的，mw146,000-186,000作为提供的物质的粒径过大以至于无法添加到电纺纤维中。因此，研磨全部物质并且过筛以产生具有＜150μm粒径的粉末。然后在如下条件下制备和加工电纺溶液：·20wt％在乙醇中eudragitl100-55+10wt％生物粘附物质·15号计量针头·电压＝16kv·距离＝19cm·流速＝2.5ml/h·结果显示其它的生物粘附物质适用于本文上下文。·聚(乙烯醇)和脱乙酰壳多糖颗粒在干燥样品后可见，而其它物质不明显。这启示聚(乙烯醇)和脱乙酰壳多糖可以是具有最低生物粘附潜能的物质，这归因于在室温下在水中缓慢溶解。实施例24使用乙醇作为溶剂的pvp的纤维形成进行实验以便研究pvp的纤维形成是否依赖于pvp在乙醇中的浓度。得到如下结果：1)2.5wt％pvp-不形成纤维。而是观察到电喷雾(即形成非纤维的颗粒)，甚至在流速降至2.5ml/h和1ml/h后。2)5wt％pvp-观察到纤维形成。由各纤维构成的膜良好地形成。3)7.5wt％pvp-观察到纤维形成。由各纤维构成的膜良好地形成。4)10wt％pvp-观察到纤维形成。由各纤维构成的膜良好地形成。5)12.5wt％pvp-观察到纤维形成。由各纤维构成的膜良好地形成。6)15wt％pvp-观察到纤维形成。由各纤维构成的膜良好地形成。7)20wt％pvp-观察到纤维形成。在流速降至2.5ml/h且至采集器的距离增加至23cm后可以制成各纤维构成的膜。8)25wt％pvp-观察到纤维形成。在流速降至1ml/h且至采集器的距离增加至23cm后可以制成膜。然而，得到的膜比1)-7)中得到的膜的良好品质低。全部溶液使用乙醇制备。电纺条件如下，另有所示的除外：-电压＝15kv-流速＝5ml/h-至采集器的距离＝19cm观察到纤维的直径随pvp浓度的增加而增加。在20wt％和25wt％pvp的情况中，这导致溶剂更为缓慢地蒸发且沉积后纤维融合，形成薄膜。在这些情况中，至采集器的距离增加至23cm，以便得到由各纤维构成的膜。另外，采集器上纤维沉积区域随浓度的增加而减小。20wt％和25wt％pvp的粘度显著大于其它溶液，可能导致上述举出的纤维形成。在25wt％的具体情况中，电纺前因其粘性而难以从溶液中消除气泡。可以有20wt％和25wt％生成纤维。这些结果启示用于制造本发明纤维的pvp浓度的最佳范围可以为5wt％-20wt％，其中浓度约为10wt％产生极为良好的结果。当前第1页12