专利名称：一种溴甲纳曲酮的质量检测方法
技术领域：
本发明涉及一种溴甲纳曲酮质量控制方法，属于化学药物分析技术领域。
背景技术：
溴甲纳曲酮(甲基纳曲酮，MNTX)是一种选择性μ阿片受体拮抗剂，作为一种季铵盐，限制了溴甲纳曲酮通过血脑屏障的能力，使溴甲纳曲酮作为一种外周作用阿片受体拮抗剂，如作用于胃肠道组织中，因此减少了阿片类药物的便秘作用，同时不影响阿片类药物对中枢神经系统的的镇痛作用。溴甲纳曲酮有以下特点1)作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗；2)安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；幻作用快，数分钟可起效；4)治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；5)作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合，因此，溴甲纳曲酮不仅可治疗阿片类药物的胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应；6)不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。溴甲纳曲酮的化合物名称为溴化-17-(环丙基甲基)-4，5 α -环氧_3，14- 二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃，其结构式如下中国专利20068002^57. X公开了一种溴甲纳曲酮的高效液相色谱测定方法和测定条件，该方法和条件主要是用于S异构体的测定，对于溴甲纳曲酮的有关物质(即杂质) 的检查和含量测定目前还没有公开的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种溴甲纳曲酮产品的质量检测方法。本发明的溴甲纳曲酮质量检测方法采用高效液相色谱法(HPLC)，适用于溴甲纳曲酮合成工艺过程中的有关物质的检查和含量测定。并且根据本发明的质量检测方法制定了溴甲纳曲酮的质量控制标准。本发明的检测方法能够对溴甲纳曲酮有关物质(包括合成过程中引入的杂质、溴甲纳曲酮降解产物和未反应的原料)实现有效监控，方法精确度高、专属性强。对杂质限度按药品注册管理办法及其它相关指导原则严格控制，用以提高药品使用的安全性。本发明的高效液相色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 1-0. 2%三氟乙酸溶液-甲醇(体积比70-80 20-30)为流动相；检测波长为230nm。上述HPLC检测方法，所用三氟乙酸溶液的浓度优选为0. 15%;流动相中三氟乙酸溶液与甲醇的体积比优选为78 22。上述HPLC检测方法，流速优选为lmL/min，柱温一般为30°C。本发明的高效液相色谱法测定溴甲纳曲酮有关物质的进一步的具体测定方法如下取待测样品，加流动相配制为Ι-aiig/ml的供试品溶液；取供试品溶液稀释100倍作为对照溶液1 ；称取盐酸纳曲酮对照品适量，加流动相制成0. 004-0. 008mg/ml的溶液作为对照溶液2 ；高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.15%三氟乙酸溶液-甲醇(体积比78 22)为流动相，检测波长为 230nm，理论板数按溴甲纳曲酮峰计算不低于3000 ；量取供试品溶液与对照溶液1、2，分别注入液相色谱仪进行检测；溴甲纳曲酮有关物质的含量标准为供试品溶液色谱图中如有杂质峰，已知杂质盐酸纳曲酮的量不得超过样品的0. 4% ；单个未知杂质不得超过样品的0. 1% ；各杂质总和不得超过样品的1%。本发明测定待测样品中溴甲纳曲酮含量的高效液相色谱法的具体色谱条件如上所述，供试品及对照溶液的配制如下取待测样品，加流动相配制为Ι-aiig/ml的供试品溶液；称取溴甲纳曲酮纯品(对照品)，加流动相配制为l_2mg/ml的溶液作为对照品溶液。量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪进行检测，按外标法计算含量。本发明确定了溴甲纳曲酮产品中有关物质的检测方法，并进行了详细的方法学验证。方法学验证结果表明，该方法能有效检出合成起始原料、合成副产物、及溴甲纳曲酮的强制降解产物，从而对合成过程引入的杂质及其降解产物均能实现有效监控，方法精确度高、专属性强。对杂质限度按药品注册管理办法及其它相关指导原则严格控制，用以提高药品使用的安全性。此外，本发明对HPLC法测定溴甲纳曲酮含量的方法也进行了方法学验证，验证结果表明所建立的方法的专属性强，精密度良好，所测得结果准确可靠，可用于溴甲纳曲酮的含量测定。
图1是对X-I批号0月样品进行溴甲纳曲酮有关物质检测时，供试品溶液的HPLC 图谱；图2是对X-I批号0月样品进行溴甲纳曲酮有关物质检测时，对照溶液1 (供试品溶液稀释100倍)的HPLC图谱。
具体实施例方式—、溴甲纳曲酮待测样品的制备溴甲纳曲酮待测样品可由各种合成方法制备，包括但不限于下述方法氮气保护下，三口烧瓶中加入11. 6g(34. Ommol)纳曲酮碱，175mL无水丙酮， 23. 2mL 二甲基甲酰胺(DMF)，11. 4mL (208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25°C密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤得溴甲纳曲酮，80°C真空干燥他， 得13. 4g产品，收率90. 17%。二、有关物质检测(一 )色谱条件的选择及优化(1)检测波长的选择由溴甲纳曲酮待测品的HPLC-DAD紫外扫描图谱可见，溴甲纳曲酮主峰及其主要工艺杂质、降解产物均有相似的紫外吸收特征，均在处有最大吸收，在230nm处的吸收呈肩峰。方法学研究中结合HPLC-DAD检测器，选择230歷、280歷和310nm检测波长进行研究。方法取方法学研究图谱中专属性各破坏样品图谱、溴甲纳曲酮待测品、起始原料 (盐酸纳曲酮)图谱，观察其在不同波长下杂质数目及杂质大小的区别。结果见表1。表1检测波长的选择结果
权利要求
1.一种溴甲纳曲酮的质量检测方法，采用高效液相色谱法对待测样品进行检测，其特征在于，高效液相色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 1-0. 2%三氟乙酸溶液-甲醇为流动相，其中三氟乙酸溶液与甲醇的体积比为70-80 20-30;检测波长为 230nmo
2.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液的浓度为 0. 15%。
3.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液与甲醇的体积比为78 22。
4.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，高效液相色谱流速为ImL/min0
5.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，高效液相色谱柱的柱温为 30 "C。
6.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，利用所述高效液相色谱法测定待测样品中的溴甲纳曲酮有关物质。
7.根据权利要求6所述的质量检测方法，其特征在于，测定溴甲纳曲酮有关物质的方法包括下列步骤1)取待测杆品，加流动相配制为l_2mg/ml的供试品溶液；2)取供试品溶液稀释100倍作为对照溶液1；3)称取盐酸纳曲酮对照品，加流动相配制成0.004-0. 008mg/ml的溶液作为对照溶液2 ；4)量取供试品溶液与对照溶液1、2，按如下色谱条件进行高效液相色谱测定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为78 22的0.15%三氟乙酸溶液-甲醇为流动相， 检测波长为230nm，理论板数按溴甲纳曲酮峰计算不低于3000 ；5)对测得的色谱图进行分析。
8.根据权利要求1所述的的质量检测方法，其特征在于，利用所述高效液相色谱法测定待测样品中的溴甲纳曲酮含量。
9.根据权利要求8所述的质量检测方法，其特征在于，测定溴甲纳曲酮含量的方法包括下列步骤1)取待测样品，加流动相配制为lmg/ml溶液，摇勻，过滤即得供试品溶液；同法取溴甲纳曲酮纯品制备对照品溶液；2)量取供试品溶液和对照品溶液，按照权利要求1-5中任意一项所述的色谱条件进行高效液相色谱测定；3)根据测定的色谱图，按外标法计算待测样品的溴甲纳曲酮含量。
全文摘要
本发明提供了一种溴甲纳曲酮的质量检测方法，属于化学药物分析技术领域。本发明的溴甲纳曲酮质量检测方法采用高效液相色谱法，适用于溴甲纳曲酮合成工艺过程中的有关物质的检查和含量测定。本发明的溴甲纳曲酮有关物质检测方法对合成过程引入杂质及其降解产物均能实现有效监控，方法精确度高、专属性强。
文档编号G01N30/02GK102565205SQ20101059477
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者易崇勤, 王振国, 郭欲晓 申请人:北大国际医院集团有限公司, 北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司