专利名称：从自我监测血糖(smbg)数据追踪糖尿病中即将发生低血糖的概率的制作方法
从自我监测血糖(SMBG)数据追踪糖尿病中即将发生低血
糖的概率政府支持本文描述的工作得到了National Institutes of Health (NIH)授予的 FederalGrant No. ONR Grant No. R01DK51562的支持。美国政府具有本发明的某些权利。
背景技术：
B. I糖尿病中的低血糖:低血糖在I型糖尿病(TlDM) [24]中是常见的，并且在进行治疗强化的2型糖尿病(T2DM)中变得更普遍[7]。低血糖相关的自主神经衰竭(HAAF)在TlDM中被广泛记录[4]，并且在被強化治疗的T2DM中同样观察到HAAF[22]。甚至最先进的疗法也是不完美的，并且可能引发血糖(BG)水平的急性降低，可能导致严重的低血糖 (SH),这被定义为严重的神经低血糖，导致妨碍自我治疗的无意识(unconsciousness)或木僵(stupor) [24]。SH可引起认知功能障碍、昏迷或粹死[6, 24]。因此,低血糖已被确定为是最佳糖尿病管理的主要障碍[3]。
_4] B. 2.低血糖的潜在预报因子糖基化血色素(HbAle)是在23年前[I]引入的血糖状态的经典标记物，其与糖尿病并发症相联系，并且被证实为TlDM和T2DM中平均血糖控制的黄金标准[20，25，27]。然而，除了建立 HbAlc 以外，Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)还得出下述结论“HbA Ic不是血糖程度最全面的表述。不被HbAlc反映的其他糖尿病葡萄糖控制特征可加剧或变更并发症的风险。例如，并发症的风险可更高度取决于餐后血糖偏移的程度” [26]。因此，当代研究越来越多地集中于作为糖尿病并发症独立因素的BG波动的变化。血糖变化的两种最突出的表现是低血糖和餐后葡萄糖(PPG)升高。标准偏差(SD)和其他变化的暈度=BG变化的传统统计学计算包括计算BG读数的标准偏差(SD)以及若干其他量度⑴在1965年引入的M-值[21] ;(ii)MAGE-在1970年引入的葡萄糖偏移的平均幅度[23]，和(iii)不稳定性指数(LI)-最近开发的低血糖和血糖不稳定性的量度[19]。大部分这些量度(除LI之外)对低血糖具有相对弱的联系，并且固有地偏向高血糖，这由历史上较差的SH预测反映[24]。在以前的研究中，我们发现这种较差预测的基础显然是数学的，而不是临床的其在于BG测量标度是不对称的并且基本上朝着高血糖方向偏斜[13]。因此，基于算术方法的临床结论对于縮小的低血糖范围而言会较不准确，并且会偏向于高血糖。B. 3. BG数据的风险分析:为了校正BG标度不对称所造成的算木问题，我们引入了平衡BG标度的数学变换[13]。重要的是注意该变换的分析方式基于被接受的临床假设而非具体的数据集，并且已在十年前确定了 [13]，这使得所述途径可扩展至任何数据集。基于该变换，我们开发了我们的BG数据风险分析理论[12，15，8]，所述理论定义了计算风险空间，被证实非常适用于定量葡萄糖偏移的范围和频率。从本质上讲，风险空间中的分析需要使用两个步骤首先将每个BG读数转化成风险值，所述两个步骤是(i)应用对称化公式，和(ii)应用二次风险函数，所述函数对朝向低血糖或高血糖的更大BG偏差分配递增的权重[18]。简言之，BG测量标度是算术不对称的——高血糖范围(180到600mg/dl)比低血糖范围(20-70mg/dl)大得多，并且正常血糖范围(70-180mg/dl)不在所述标度内居中。我们通过引入变换f (BG)来校正该不对称性，所述变换是在BG范围[20，600]上定义的连续函数，其具有一般的双參数解析形式[13]f (BG, a , ) = [ (In (BG)) a - ^ , a, >0并且满足下述假设Al f(600, a , ￠) = -f(20, a , ￠)以及A2 :f(180，a，3 ) =-f(70，a，3 )。通过乘以第三參数Y ,我们将经变换的BG范围的最小值和最大值分别确定在-VT5和当在a > 0的限制条件下数值求解时,这些等式得到a = 1.084, ^ = 5.381，y = 1.509。这些參数是独立于样品的，并且在1997年被确定[18]。在取决于使用的测量标度确定f (BG)的參数之后，我们定义了二次函数r (BG)=IOf (BG)2，所述二次函数定义BG风险空间。函数r (BG)的范围从0到100。其最小值是0并且在BG= 112. 5mg/dl (—个安全的正常血糖BG读数)处达到，而其最大值在BG标度的极端(20mg/dl和600mg/dl)处达到。因此，r(BG)可以被解释为与某个BG水平相关联的风险的量度。该抛物线的左分支确定低血糖的风险，而右分支确定高血糖的风险。这些分支通过下式确定[18]如果f(BG) <0 则 rl(BG) =r(BG)，否则为 0(左分支)；(I)如果f (BG) > 0 则 rh (BG) = r (BG)，否则为 0 (右分支)。(2)低BG指数(LBGI)基于BG风险函数rl (BG)的左分支，其说明低血糖的频率和范围。已经通过多项研究证了 LBGI作为未来显著低血糖的优异预测因子[10，11，12，14，15]。LBGI还提供了关于受试者长期低血糖的风险将这些受试者分成最低风险组、低风险组、中等风险组和高风险组(其中LBGI分别为低于I. 1,1. 1-2.5,2. 5-5.0，和高于5.0)的手段，并且同样用于低血糖的短期预测[5，9]。通过定义来看，LBGI与高血糖发作(hyperglycemic eposidesノ平均每曰风险倌域(AveraRe Daily Risk RanRe, ADRR)是基于 rl (BG)和 rh (BG)二者的血糖变化的量度，业已显示其在风险评估和极端血糖偏移的预测方面优于传统量度[16，17]。具体地，业已论证了，基于如下四个ADRR范畴的低血糖风险的分类致使从最低风险范畴到最高风险范畴低血糖风险增加高于6倍「171,低风险=ADRR < 20 :中低风险20 く ADRR < 30 :中高风险30 く ADRR < 40 :高风险=ADRR > 40。
发明内容
本发明的一个实施方式的ー个方面包括担不限于，用于从糖尿病患者的常规自我监测血糖(SMBG)数据追踪低血糖概率的方法和系统(以及相关的计算机程序产品)。方法和系统基于但不限于，联合地基于低BG指数(LBGI)和平均毎日风险值域(ADRR)的低BG事件的特定双变量概率分布。本发明从数据源一通常为可从患者的血糖仪得到的一系列的患者SMBG数据ー提取数据并且允许追踪在预定时间段内(例如24或48小吋)未来低血糖的概率。所述追踪包括展示可视化和/或数值化输出，以及构建低血糖风险轨迹，所述轨迹使得能够获得跨越预定阈值的警告讯息，例如即将发生低于50mg/dl低血糖的可能性为50%。相关算法可以具有但不限于如下两种操作模式之一模式I-滑动窗ロ(sliding window):对姆个SMBG读数,算法估计在下一个预定时间段(例如24小吋)内低血糖的风险(概率)并且将结果呈现给患者。
模式2-毎日循环(daily cycle):每天晚上，在收集了这天的所有SMBG数据(例如这天的最后ー个SMBG数据)之后，算法估计在下一个预定时间段(例如24小吋)内低血糖的风险(概率)并且将结果呈现给患者。我们预期,仪表执行(meter implementation)可以具有这两种使用模式中的任一一种。组合模式I和2的可行执行会支持所述算法以在紧靠该天最后ー个读数(即在夜间的某一固定时刻)的下一个预定时间段(例如24小吋)内产生低血糖的警告。如果这被患者事先知晓，那么将促进患者在就寝时进行SMBG測量，这对于获得良好的日特性非常有益。时刻起点(例如9PM)可以是用户选择的。已(使用MATLAB )开发了实验性软件，来阐述本发明的一个实施方式。所述软件允许计算在各种BG或概率阈值下预测讯息的频率以及其与患者记录的SMBG的频率的关系。
图IA和IB :表明了由LBGI和ADRR決定的低于50mg/dl的低血糖概率的双变量
山I又o图2A和2B:表明了当ADRR和LBGI超过某ー截止数值时在24小时内低于50mg/dl的低血糖发作的经验可能性(2A)和理论可能性(2B)。图3A和3B :表明了由LBGI和ADRR截止数值决定的预测结果的百分比(3A)和没有标记各天的百分比(3B)。图4A和4B的图表提供了追踪两个受:试者的低血糖风险的方法的动作实例。图5是用于执行本发明的示范性实施方式或一个实施方式的一部分的计算机系统的功能框图。
具体实施例方式E. I.理论数学基础本发明ー个实施方式的ー个方面是ー种风险追踪方法以及相关系统，其类似于天气预报，利用过去的ADRR和LBGI图样规划出未来1_2天内低血糖的概率。ー些说明性而非限制性的发明步骤例如是I.创造双变量分布，将即将发生低血糖的概率映射成ADRR和LBGI的数值；2.优化这个分布以实现提前24小时预测低于50mg/dl的低血糖发作的51% ;并且3.利用糖尿病患者的常规SMBG读数随时间追踪这个分布。为了这样做，本发明的一个实施方式预定义了时间段序列，其作为分析用基本时间单元。采用每天3-4个SMBG数据的频率，估计ADRR的合理时间段为14天，并且估计LBGI的合理时间段为48小吋。因此，每天并且采用每个SMBG读数，我们追踪最后14天的ADRR，并且追踪最后48小时的LBGI。这种表示导致理论范式(随机过程理论)，其经常用于描述个体随时间的演变。在我们的案例中，一个实施方式可以利用具有横跨ADRR和LBGI数值的有限态空间的随机过程，并且描述受试者在与该态空间相关的低血糖的各风险水平之间的过渡(transition)。这个方案将提供理论工具来估计在预定时间段(例如未来24小时或48小吋)内即将发生低血糖的可能性，并且研究由BG水平和SMBG频率决定的预测的变量。这个随机过程的该态空间是由LBGI和ADRR定义的平面，即连续的ニ元坐标集合X = {LBGI = X, ADRR = y}。在任何时刻t,患者位于被定义为Xt = (X1 ^ LBGI (t) < X2,Y1彡ADRR(t) < y2}的X的某一子集Xt中，并且每个子集Xt相当于下一天低血糖的某ー概率。因此，第二天低血糖的概率具有如下形式P(t) = P(低血糖|Xt)，其由患者的状态ん预定(3)如下一部分所表示的，在Xt和P (t)之间的映射的具体公式依经验确定。对患者的低血糖风险的追踪然后简单地遵循与这个患者相关的随机过程的轨迹，并且通过式(3)判 断即将发生低血糖的可能性。图IA表示了呈现由LBGI和ADRR決定的低于50mg/dl低血糖概率的双变量密度的灰度代码再现的方法，其中下一天较高的低血糖概率以深灰作为代码。例如，如果从一天到下一天受试人由状态U彡LBGI < 2，10彡ADRR < 20}过渡到状态{4彡LBGI,40彡ADRR}，那么显然他/她的低血糖风险增加了 27% (3. 5%至30.5%，即相对増加10倍)。一般而言，受试者的低血糖风险随时间的演变通过在图IA的LBGI/ADRR状态空间中发展的轨迹表示，从而我们在任何时间点会知晓下一天低血糖的可能性。图IB表示个体的低血糖风险轨迹。E. 2.数据提取让x/，X21,…Xn1作为在第I天采集的一系列Ii1SMBG读数；让Xl2，X22,…Xn2作为在第2天采集的一系列n2SMBG读数；让X1M，X2M，…xnM作为在第M天采集的一系列nMSMBG读数；其中，对于该应用来说，观察的天数是M = 14(2周)。利用在背景技术部分引入的公式⑴和(2)，我们定义LR1 = max (rl (X11), rl (X21),…，rl (Xn1)),以及HR1 = max (rh (X11), rh (X21),…，rh (Xn1)),对于天数 i ;i = I, 2, ...M。平均毎日风险值域(ADRR)然后被定义为
I MADRR =——Y [LRi + HR へ
M i= I低BG指数利用最后两天的观测结果(第M-I天和第M天)通过下式计算
.nM-xnM
剛 LBGI=^1’ + 工叫ず)]对于LBGI而言,这个过程对姆ー个SMBG读数重复,对于ADRR而言,这个过程姆天重复，从而得到对于每个观测日k = 1,2,3,…，n的成对数值{LBGI(k)，ADRR(k)}序列。这个序列是观察中的患者在前段定义的他/她的马尔科夫链的状态空间中的轨迹。
E. 3.将ILBGI, ADRR}对映射成未来24小时的低血糖概率:为了完成这个目标，本发明的方法和系统使用“训练”数据集合(training dataset)，该集合包含N = 222个I型糖尿病受试者的SMBG数据。这些受试者采用SMBG监测长达4个月。包含在训练数据中的222名受试者是(i)具有至少30天的SMBG读数，并且
(ii)每天平均具有至少2个SMBG数据的那些(例如在30天内具有60个数据的某人将被包括在内，即便所有读数都集中在一周内)。这些受试者的人口统计学特征列在表I中。
权利要求
1.ー种用于监测患者在预定的未来时间段内低血糖事件的发生概率的方法，所述方法包括 在处理器中创造双变量分布，所述双变量分布将即将发生的低血糖的概率联合地映射成測量血糖变化的函数和測量低血糖(BG)的函数的数值，所述函数中的每ー个都是基于由所述患者得到的自我监测血糖(SMBG)读数； 在所述处理器中优化所述双变量分布，从而实现对在预定的未来时间段内发生的低于预定BG值的低血糖事件的预定百分率的预测； 在所述处理器中利用由所述患者得到的常规SMBG读数追踪随着时间的所述优化的分布；并且 根据由所述患者得到的SMBG数据，当所述优化的分布表明在所述预定的未来时间段内在患者中发生低血糖事件的某一概率时，经由所述处理器向所述患者输出讯息。
2.根据权利要求I的方法，其中，所述测量血糖变化的函数是平均每天风险值域(ADRR)。
3.根据权利要求2的方法，其中，
4.根据权利要求I的方法，其中所述测量低血糖的函数是低血糖指数(LBGI)。
5.根据权利要求4的方法，其中，
6.根据权利要求I的方法，其中，所述优化包括，确定对于预测所述患者中的所有低血糖事件发生的预定最小百分率来说有效的所述函数的阈值。
7.根据权利要求6的方法，其中，所述百分率为50%。
8.根据权利要求6的方法,其中，所述低血糖事件被确定为BG^ 50mg/dl。
9.根据权利要求6的方法，其中，所述预定的未来时间段是随后的24小时时间段。
10.根据权利要求3的方法，其中，所述测量低血糖的函数是低血糖指数(LBGI)。
11.根据权利要求10的方法，其中，
12.根据权利要求11的方法，其中，即将发生的低血糖的概率P通过如下给出
13.根据权利要求12的方法，其中 a a = 15. I 范围[5，20] β3 = 3. 13 范围:[1，5] ab = 116 范围[50,150]^b = -5. 66 范围:[-10，0]a c = 2. 9 范围[I, 5]β c = I 范围[1，5]δ c = 2. 35 范围:[1，10] Yc = 3. 76 范围[1，5]。
14.根据权利要求13的方法，其中，所述映射基于由具有I型糖尿病的受试人群获得的训练数据集合的结果。
15.根据权利要求14的方法，其中，所述映射是将坐标对{LBGI，ADRR}映射成在随后24小时内被定义为BG ( 50mg/dl的低血糖的概率。
16.根据权利要求15的方法，其中，LBGI由在先前48小时内的SMBG读数计算。
17.根据权利要求16的方法，其中，ADRR由在先前14天内的SMBG读数计算。
18.根据权利要求17的方法，其中，标记的存在引发所述讯息的输出，并且其中
19.一种用于监测患者在预定的未来时间段内低血糖事件的发生概率的系统，所述系统包括 处理器； 存储介质； 存储在所述存储介质中的双变量分布，所述双变量分布将即将发生的低血糖的概率联合地映射成测量血糖变化的函数和测量低血糖(BG)的函数的数值，所述函数中的每一个都是基于由所述患者得到的自我监测血糖(SMBG)读数，其中所述双变量分布允许对在预定的未来时间段内发生的低于预定BG值的低血糖事件的预定百分率的预测； 所述处理器被适配成利用所述患者的常规SMBG读数追踪随着时间的所述优化的分布；并且 所述处理器被适配成，根据由所述患者得到的SMBG数据，当所述优化的分布表明在所述预定的未来时间段内在患者中发生低血糖事件的某一概率时，向所述患者输出讯息。
20.根据权利要求19的系统，其中，所述测量血糖变化的函数是平均每天风险值域(ADRR)。
21.根据权利要求20的系统，其中，
22.根据权利要求19的系统，其中所述测量低血糖的函数是低血糖指数(LBGI)。
23.根据权利要求22的系统，其中，
24.根据权利要求19的系统，其中，所述优化包括，确定对于预测在所述患者中所有低血糖事件发生的预定最小百分率来说有效的所述函数的阈值。
25.根据权利要求24的系统，其中，所述百分率为50%。
26.根据权利要求24的方法，其中，所述低血糖事件被确定为BG彡50mg/dl。
27.根据权利要求24的系统，其中，所述预定的未来时间段是随后的24小时时间段。
28.根据权利要求21的系统，其中，所述测量低血糖的函数是低血糖指数(LBGI)。
29.根据权利要求28的系统，其中，
30.根据权利要求29的系统，其中，即将发生的低血糖的概率P通过如下给出
31.根据权利要求30的系统，其中 a a = 15. I 范围[5，20] = 3. 13 范围:[1，5] ab = 116 范围[50,150]^b = -5. 66 范围:[-10，0]a c = 2. 9 范围[I, 5] ^c=I 范围[1，5]Sc = 2.35 范围:[1，10]Yc = 3. 76 范围[1，5]。
32.根据权利要求32的系统，其中，所述映射基于由具有I型糖尿病的受试人群获得的训练数据集合的結果。
33.根据权利要求33的系统，其中，所述映射是将坐标对{LBGI，ADRR}映射成在随后24小时内被定义为BG彡50mg/dl的低血糖的概率。
34.根据权利要求33的系统，其中，所述映射是将坐标对{LBGI，ADRR}映射成在随后24小时内被定义为BG彡50mg/dl的低血糖的概率。
35.根据权利要求34的系统，其中，LBGI由在先前48小时内的SMBG读数计算。
36.根据权利要求35的方法，其中，ADRR由在先前14天内的SMBG读数计算。
37.根据权利要求36的方法，其中，标记的存在引发所述讯息的输出，并且其中
38.根据权利要求I的方法，其中，由所述患者得到的SMBG数据是个体的SMBG读数。
39.根据权利要求I的方法，其中，由所述患者得到的SMBG数据是由在预定循环内的患者收集的所有SMBG数据。
40.根据权利要求19的系统，其中，由所述患者得到的SMBG数据是个体的SMBG读数。
41.根据权利要求19的系统，其中，由所述患者得到的SMBG数据是由在预定循环内的患者收集的所有SMBG数据。
42.一种计算机程序产品，其包括非瞬时性计算机可读存储介质，所述介质含有用于监测患者在预定的未来时间段内低血糖事件的发生概率的计算机可执行指令，所述指令使计算机 创造在所述存储介质中的双变量分布，所述双变量分布将即将发生的低血糖的概率联合地映射成測量血糖变化的函数和測量低血糖(BG)的函数的数值，所述函数中的每ー个都是基于由所述患者得到的自我监测血糖(SMBG)读数，其中所述双变量分布允许对在预定的未来时间段内发生的低于预定BG值的低血糖事件的预定百分率的预测； 利用所述患者的常规SMBG读数追踪随着时间的所述优化的分布；并且 根据由所述患者得到的SMBG数据，当所述优化的分布表明在所述预定的未来时间段内在患者中发生低血糖事件的某ー概率吋，向所述患者输出讯息。
43.根据权利要求42的计算机程序产品，其中，由所述患者得到的SMBG数据是个体的SMBG读数。
44.根据权利要求42的计算机程序产品，其中，由所述患者得到的SMBG数据是由在预定循环内的患者收集的所有SMBG数据。
全文摘要
本发明涉及由患有糖尿病的患者中的常规自我监测血糖(SMBG)数据追踪低血糖概率的方法、系统和相关计算机程序产品。联合地基于低BG指数(LBGI)和平均每日风险值域(ADRR)的低BG事件的具体双变量分布被用于由输入的SMBG数据预测低血糖的发生概率。SMBG数据由可由患者的血糖仪获得的一系列患者的SMBG数据提取，并且允许追踪在预定的时间段内(例如24小时或48小时)的未来低血糖的概率。所述追踪包括，展示可视化和/或数值化输出，以及构建低血糖风险轨迹，所述轨迹使得能够获得跨越预定阈值的警告讯息，例如即将发生低于50mg/dl低血糖的可能性为50％。
文档编号G01N33/48GK102770761SQ201080049731
公开日2012年11月7日 申请日期2010年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者马克·D·布里顿, 鲍里斯·P·寇瓦特克威 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会