专利名称：一种具有集成光学谐振腔结构的微流控芯片生物传感器的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物样品(例如蛋白质、DNA以及抗体等)检测领域中的一种集成芯片传感器，可应用于疾病治疗诊断和生物医学等领域。
背景技术：
生命科学的发展为疾病的诊断、治疗及预防提供了高效便捷的手段，同时也面临着新的挑战，即如何对组织、细胞、药物、生物大分子和生物活性分子等提供即时、在线、准确和全面的分析。为了解决这些问题，人们尝试将生物信息学、微电子工艺、以及光电子学等学科有机结合，以提高生化分析的速度和精度，由此形成了生物医学领域的一个新的热点微全分析系统。微全分析系统于上世纪90年代提出，目前已成为最前沿的科技领域之一，其核心技术是微流控芯片。由于微流控芯片的体积很小，因此可以实现对生物样品的微量检测，促进了分析仪器的微型化、集成化和便携化。折射率是反映生物样品性质的一个重要参数，测试样品的折射率就可以获知样品的类型和浓度等相关信息；并且测试折射率的光学传感器具有抗干扰能力强和响应快等特点。因此，目前广泛采用光学传感器对微流控芯片中的生物样品进行折射率测量。Kobori 等人(J. Am. Chem. Soc.，2004，126，557)利用表面等离子体共振传感器(SPR)对双链DNA中胞嘧啶(Cytosine)的非匹配性进行检测；但SI5R传感器的成本高、体积大、探测距离短、传感器寿命有限，同时其透射光谱很宽( 50nm)，灵敏度低。Liang等人(Appl. Phys. Lett.， 2005,86 =151122)利用光纤光栅传感器对异丙醇的折射率进行测量，该传感器虽然具有较窄的透射光谱宽度( Inm)，但是制作工艺复杂、不易与微流控芯片集成，同时光纤光栅受温度影响大。Guo等人(Appl. Phys. Lett. ,2011,98 :041104)利用两根光纤的端面构成 Fabry-Perot (FP)腔，并在光纤端面镀膜将FP腔的透射光谱宽度减至约2. 5nm、从而提高了探测灵敏度，但是该FP腔属于分立结构(需要使用粘贴等方法固定光纤)，因此传感器的体积大、结构复杂、稳定性差，同时其光子晶体微流槽装置也增加了系统的复杂度、难以实现集成。综上所述，上述传感器都属于分立器件结构，具有体积大、结构复杂、稳定性差的缺点，同时光谱分辨能力较低、灵敏度较差。因此设计研发具有集成结构、灵敏度高的生物传感器是目前亟需解决的问题。集成FP光学谐振腔的谱线宽度可以达到< 0.6nm(Applied Optics, vol.45, no. 33,pp. 8448-8453,2006)，其光谱分辨能力明显高于上述报导的各种传感器。因此，将FP 谐振腔与微流控芯片有机集成在一起，实现高灵敏度的集成传感器，是本发明的创研动机。
发明内容
本发明旨在解决上述传感器的问题，提出一种“具有集成FP光学谐振腔结构的微流控芯片生物传感器”(以下简称“FP芯片传感器”)，该集成器件具有体积小、灵敏度高、稳定性高、以及易于和光纤透镜对准耦合等特点。本发明是在FP光学谐振腔内填充被测生物样品(见附图1至图4)，从而实现将微流控芯片与光学传感器集成在一起、形成单一的集成器件。所述的谐振腔是通过将两块镀了反射镜的衬底键合在一起形成的，其中的衬底在生长反射镜之前通过刻蚀工艺形成凹槽结构(见附图1至图4)。所述的键合过程通过采用表面处理工艺(如等离子体或化学溶液等)或聚合物中间层方案，将两块衬底粘结在一起，其中的凹槽结构在两块衬底之间形成空腔(即微流槽结构)。所述的谐振腔反射镜由金属膜(如Al、Ag、Au、Cu等)或介质膜系构成；其中介质膜反射镜是通过在衬底上交替生长不同折射率的薄膜而成，如Si/Si02、Ti02/Si02或6仏8/ AlGaAs等布拉格反射镜(DBR)。所述的衬底可以采用玻璃材料、有机材料或晶体材料，其中晶体材料包括硅、砷化镓和磷化铟等半导体。所述的凹槽结构的特点是底部平坦，侧面形状不限，凹槽可以为矩形或圆弧形等 (见附图6)，凹槽结构的宽度h在20纳米至10厘米之间、高度d在50纳米至500微米之间(见附图1(a))。FP芯片传感器的制备过程如图1所示。首先，在A衬底上通过刻蚀工艺制备凹槽结构；然后在A和B衬底上生长金属膜或介质膜反射镜；最后将带有薄膜反射镜的A和B衬底键合在一起，微流槽两端面的反射镜构成了 FP光学谐振腔。测试前通过毛细作用将液体生物样品注入微流槽，充满FP光学谐振腔。FP芯片传感器的测试系统如图5所示，FP芯片传感器被置于一对经过方位校准的光纤透镜之间，其中光源采用波长可调谐激光器，接收端采用光功率计、光电探测器或光谱仪等。通过改变可调谐激光器的波长，测试相应的接收光功率，就可以得到FP芯片传感器的透射光谱，最终得到生物样本的折射率。根据FP光学谐振腔的工作原理，只有波长接近谐振波长λ k的光才能透过谐振腔。设腔内已知样品的折射率为IV第k级谐振峰的中心波长为Xk，d为有效腔长，则他们间满足如下关系
2n0d = iak (1)当腔内注入折射率为η的待测生物样品时，折射率变化为Δη = n-rv相应的透射峰波长变化为
Δ λ = 2 ( Δ n+n0) d/k- λ k (2)通过测试Δ λ，就可以获知折射率变化Δη，从而获知生物样品的折射率 η = Δ η+η0 = ( Δ λ + λ k) k/2d (3)因此，可以通过测量透射谱中心波长的变化，或者通过测试固定波长处FP腔的透射率变化，可以获知谐振腔内待测生物样品的折射率变化，从而判断生物样品的信息。本发明中的FP芯片传感器的可以实现很窄的透射光谱宽度(< 0. 6nm)，因此具有灵敏度高、分辨率高、抗干扰性强等特点；同时，具有结构集成、体积小、稳定性高、易于和光纤透镜对准耦合等特点。
附图，其被结合入并成为本说明书的一部分，示范了本发明的实施例，并与前述的综述和下面的详细描述一起解释本发明的原理。图1为具有FP谐振腔结构的微流控芯片生物传感器的制作流程方案一。图2为具有FP谐振腔结构的微流控芯片生物传感器的制作流程方案二。图3为具有FP谐振腔结构的微流控芯片生物传感器的制作流程方案三。图4为具有FP谐振腔结构的微流控芯片生物传感器的制作流程方案四。图5为测试系统示意图。图6为凹槽结构的各种形状示意图。
具体实施例方式为使得本发明的技术方案的内容更加清晰，以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施方式
。其中的薄膜生长技术包括蒸发、溅射、金属有机化学气相沉积 (MOCVD)、分子束外延(MBE)或液相外延(LPE)等常用技术。例 1首先，利用刻蚀工艺在玻璃衬底A上形成宽为h、高为d的凹槽结构，如附图1 (a) 所示。其次，在玻璃衬底A和B上生长Si/SiOj^膜作为DBR，如附图1(b)所示。最后，将具有凹槽结构的衬底A与衬底B键合在一起，构成FP光学谐振腔，如附图 1 (c)所示。例 2利用刻蚀工艺在硅衬底A和B上形成凹槽结构，如附图2(a)所示。然后，在硅衬底A和B上生长Ti02/Si0j^膜作为DBR，如附图2(b)所示。最后，将具有凹槽结构的硅衬底A和B键合形成FP光学谐振腔，如附图2 (c)所示。例 3首先，在晶体材料(如GaAS、InP等)衬底C上，预生长晶体材料刻蚀停止层D，再生长厚度为h的外延层E，如附图3 (a)所示。其次，刻蚀C衬底上外延层E形成宽h高d的凹槽结构，如附图3(b)所示。然后，在晶体材料(如GaAS、InP等)衬底F和具有凹槽结构的衬底(上生长6仏8/^犯仏8薄膜作为081 ，如附图3((3)所示。最后，将衬底C与衬底F键合在一起，构成FP光学谐振腔，如附图3(d)所示。例 4首先，在晶体材料(如GaAS、InP等)衬底C上，预生长晶体材料刻蚀停止层D，再生长厚度为h的外延层E，如附图3 (a)所示。其次，刻蚀C衬底上外延层E形成宽h高d的凹槽结构，如附图3(b)所示。然后，在晶体材料(如GaAS、InP等)衬底F和具有凹槽结构的衬底C上生长金属薄膜(如Al、Ag、Au、Cu等)作为反射镜，如附图4(a)所示。最后，将衬底C与衬底F键合在一起，构成FP光学谐振腔，如附图4 (b)所示。检测系统部分主要由波长可调谐光源、光纤透镜、光电探测器/光功率计/光谱分析仪组成(附图5所示)。FP芯片传感器被放置在与控温器相连的样品台上，从而保证测试过程在恒温下进行。
在检测样品之前，首先对FP芯片传感器进行标定，即在FP谐振腔微流槽内加入已知样本(如空气、水、酒精或乙醇等)的条件下，采用附图5所示系统对其进行测量，测定该情况下FP芯片传感器的透射谱。然后将待测液体生物样本加入FP谐振腔微流槽，测试FP 芯片传感器的透射谱。通过分析对比已知样本和待测样本的透射谱，利用公式(1)-(3)可以计算出待测生物样本的折射率，从而对待测生物样本的性质做出判断。综上所述，本发明提供的FP芯片传感器，通过简单的工艺即可将微流槽结构与光学传感器有机集成在一起、形成单一集成器件，提高了传感器的集成度和便携性并降低了工艺难度；同时高品质因子⑴值)谐振腔使得FP芯片传感器的光谱分辨能力很强(透射谱线宽度可以小于0. 6nm)，从而显著提高了传感器的灵敏度、分辨率和抗干扰性。以上所述是本发明应用的技术原理和具体实例，依据本发明的构想所做的等效变换，只要其所运用的方案仍未超出说明书和附图所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内， 特此说明。
权利要求
1.一种具有集成Fabry-Perot (FP)光学谐振腔结构的微流控芯片生物传感器，其特征在于在FP光学谐振腔内填充被测生物样品，从而实现将微流槽结构与光学传感器集成在一起，形成了检测生物样品折射率的单一集成传感器。
2.所述的谐振腔是通过将两块镀了反射镜的衬底或外延片键合在一起形成的，其中的衬底或外延片在镀反射镜之前通过刻蚀形成凹槽结构。
3.所述的反射镜由金属膜(如Al、Ag、Au、Cu等)或介质膜系构成，其中的介质膜反射镜是通过在衬底上交替生长不同折射率的薄膜而成，如Si/Si02、Ti02/Si02或GaAs/AWaAs 等薄膜。
4.所述的键合过程采用表面处理工艺(如等离子体或化学溶液等处理表面)或采用聚合物中间层方案，将两块衬底粘结在一起。
5.所述的衬底可以采用玻璃材料、有机材料或晶体材料，其中晶体材料包括硅、砷化镓和磷化铟等半导体衬底。
6.所述的凹槽结构的特点是底部平坦，侧面形状不限，凹槽可以是矩形、圆弧形、或是多个矩形或弧形相互连接，凹槽的宽度在20纳米至10厘米之间、高度在50纳米至500微米之间。
全文摘要
本发明提供一种具有集成Fabry-Perot光学谐振腔结构的微流控芯片生物传感器，通过在集成的微谐振腔内注入液体生物样品，从而实现将生物微流槽结构与光学传感器有机集成在一起，形成了检测生物样品折射率的传感器。该集成器件具有体积小、灵敏度高、稳定性高、以及易于和光纤透镜对准耦合等特点。
文档编号G01N21/41GK102401788SQ201110142468
公开日2012年4月4日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者曹暾, 黄辉 申请人:曹暾, 黄辉