专利名称：在线监测血液中异丙酚浓度的系统及方法
技术领域：
本发明涉及一种异丙酚血药浓度的检测技术，尤其涉及一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统及方法。
背景技术：
异丙酚(propofol)药物有很强的成瘾性，并可代替部分毒品使人产生迷幻。而使用该药物的安全范围较小，若用量过大会使心动过缓、免疫抑制、低血压、认知功能受损，严重时发生呼吸、循环系统抑制导致死亡；为防止该药物的不规范使用，提供一种在线、快速、无创或微创的检测人体血液中异丙酚浓度的系统和方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对目前人体血液中异丙酚浓度实时监测的缺乏，提供一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统及方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统，它包括:载气发生器、干燥过滤瓶、数控质量/流量计、微型热解析装置、加热六通阀、快速毛细管分离柱、加热抽气进样器、气泵、不涂膜声表面波传感器和带有触控屏的嵌入式微系统。载气发生器的出口接干燥过滤瓶的入口，干燥过滤瓶的出口接数控质量/流量计的入口 ；加热六通阀的六个端口分别接快速毛细管分离柱的入口、质量/流量计的出口、微型热解析装置的两端、加热抽气进样器的出气口和气泵；快速毛细管分离柱的出口和不涂膜声表面波传感器相连，带有触控屏的嵌入式微系统分别和气泵、微型热解析装置、加热六通阀、快速毛细管分离柱、加热抽气进样器、数控质量/流量计和不涂膜声表面波传感器电连接。进一步地，所述微型热解析装置可以为长10-20厘米，内径2-3毫米，壁厚0.5-1毫米的薄壁金属管，其内填加100-200毫克Tenax-TA吸附剂所构成，其在室温下吸附，脱附采用闪蒸方式，即通过直流或交流电加热薄壁金属管，使其在10毫秒内从室温上升到200摄氏度。所述快速毛细管分离柱是由5米长的内径为0.Γ0.15毫米的石英毛细管柱DB-5外套壁厚1-1.5毫米薄壁金属毛细管柱和绝缘薄膜构成。一种应用上述系统的检测人血液样品中异丙酚血药浓度的方法，包括以下步骤: (I)如图3所示，采集含有异丙酚的血液样品入采样管，并放置在温度设定为25摄氏度
的恒温摇床上摇晃5-20分钟后，静置于恒温摇床上10-15分钟。将采样针头的进气口置于采样管内血液液面上Icm处，并把采样针头的出气口接入本发明在线监测血液中异丙酚浓度的系统。(2)开始检测时，加热六通阀切换为采气模式，即加热抽气进样器和微型热解析装置的一端通过加热六通阀连接，气泵和微型热解析装置的另一端通过加热六通阀连接；气泵开始工作，把采样管中的顶空气体抽取到微型热解析装置中进行吸附，经过10至20秒的采样后，气泵停止工作，加热六通阀切换到进样模式，即数控质量/流量计和微型热解析装置的一端通过加热六通阀连接，微型热解析装置的另一端和快速毛细管分离柱的进口通过加热六通阀连接；载气发生器产生的氮气载气把微型热解析装置经过闪蒸后脱附的样品气体吹入声表面波检测单元的毛细管分离柱中，在不涂膜声表面波传感器中检测到血液顶空气体的异丙酚浓度信号的响应值。(3)带有触控屏的嵌入式微系统根据内嵌的血药浓度和血液顶空气体浓度相关性标准曲线方程，计算并显示出血液样品中异丙酚的浓度。血药浓度和血液顶空气体浓度相关性标准曲线方程如下:
其中，是血液样品中的异丙酚浓度，馬是不涂膜声表面波传感器的响应值。应用
本发明的方法，血液样本中异丙酚浓度的检测误差范围< 5%。应用上述系统的另一种在线监测人血液中异丙酚浓度的方法，包括以下步骤:
(I)人的气管插管通过呼吸导管连接到呼吸机上后进行被动呼吸；过滤器分别安置在
呼吸机的呼气阀和吸气阀上，呼气阀通过过滤器直接和呼吸导管呼气端的螺纹管的一端相连，吸气阀通过过滤器和加湿加温器后和呼吸导管相连。在线监测血液中异丙酚浓度的系统的加热抽气进样器接加热三通导气管的采气口，加热三通导气管的两端分别接入呼吸导管的呼气端活动连接处及螺纹管的另一端后和人的呼吸通路相连。呼吸机和二氧化碳浓度传感器的信号传输端和在线监测血液中异丙酚浓度的系统内的带有触控屏的嵌入式微系统电相连。在触控屏上输入人的年龄、身高、体重、肺功能的弥散系数、通气百分比和气管插管到加热三通导气管之间的导气管体积。(2)监测时，本发明的在线监测血液中异丙酚浓度的系统是以固定的采样时间间隔20-120秒监测呼出气中异丙酚的浓度，气泵一直工作以保证通过加热三通导气管被抽入在线监测血液中异丙酚浓度的系统的呼出气体浓度和呼吸导管中的呼出气体浓度相一致。在采样阶段时，加热六通阀切换为采气模式，使呼吸导管中的呼出气体抽取到微型热解析装置中进行吸附，经过10至20秒的采样后，进入进样分析阶段，加热六通阀切换到进样模式，载气发生器产生的氮气载气把微型热解析装置经过闪蒸后脱附的样品气体吹入快速毛细管分离柱中，在不涂膜声表面波传感器中检测到异丙酚浓度信号。异丙酚浓度信号、二氧化碳浓度信号以及呼吸机中的潮气量信号、吸呼比信号、呼吸频率信号都通过电连接传输到带有触控屏的嵌入式微系统中。(3)带有触控屏的嵌入式微系统通过以下公式实时计算并显示人的异丙酚血药浓度:
V-\
1----
, xDL 、 exp (-—-)
(cxs+AiH -μ^αν)+τν)χρ
式中，Bp，尽分别为异丙酚血药浓度和呼出气体浓度；科，抖，/ ，吒为模型参数(常量)； :，￡分别为人肺功能的弥散系数，单位为mmHg/(ml*min)，以及通气百分比；Λ，CV分别为呼吸机控制的吸呼比，潮气量(ml)和呼吸频率(次/分钟)；片和 Τ分别为人的身高(cm)和体重(Kg)。7F (ml)为气管插管到加热三通导气管之间的导气管体积。二氧化碳浓度传感器的信号用于监测人的通气是否在正常范围内，以保证异丙酚血药浓度和呼出气浓度之间的关系系数符合用于推导以上公式的假设。应用本发明的方法，异丙酚血药浓度的在线监测是以固定的采样时间间隔(20-120秒)监测呼出气中异丙酚的浓度，通过人呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的动态相
关系数七/ ,实时计算异丙酚血药浓度，以达到对异丙酚血药浓度的在线监测。应用本发明的方法，人呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的动态相关系数，是由人的身高、体重、肺功能指标(肺通气及弥散)、呼吸频率、潮气量及呼出气采样点的位置所决定的。呼吸末二氧化碳浓度值则用于确定动态相关系数计算方法的适用性。应用本发明的方法，用于气体采集的加热三通导气管，如图7所示，内管为特氟隆材料，外部由加热层和绝热防护层以及薄膜温度传感器构成；加热三通导气管的温度要保持在95-105摄氏度的范围内，以防止异丙酚分子的黏附与积聚。绝热防护层的表面温度要小于40摄氏度以防止烫伤。本发明的有益效果，本发明通过检测血液样本顶空气体中的异丙酚，实现了快速检测人体异丙酚血药浓度的新方法；本发明还通过建立异丙酚肺部代谢模型，明确了呼出气异丙酚浓度和血药浓度的相关动态系数，并提供了动态比较呼出气异丙酚浓度和血液异丙酚浓度的方法，实现了通过呼出气监测异丙酚血液浓度的新方法，为今后异丙酚闭环给药系统的研发提供了一种新方法。本发明采用以ST切型的石英压电材料为基地的，中心工作频率在500MHz的声表面波气体传感器结合毛细管快速分离技术的异丙酚检测模块，可以快速有效的检测痕量异丙酹气体，达到最小检测限0.3ppb,检测线性范围Ippb-1OOOppb的指标。该系统可实现对人血液样本中异丙酚浓度的精确测量，最小检测限0.05ug/ml，检测线性范围0.07ug/ml-240ug/ml，平均测量误 差±0.lug/ml。通过系统自动化、智能化设计，结合呼出气异丙酚浓度和血药浓度的实时定量关系模型，可有效实现通过异丙酚呼出气浓度，实时监测血液中异丙酚的浓度。异丙酚药物肺部代谢模型结合了人的身高、体重、肺功能指标(肺通气及弥散)、呼吸频率、潮气量及呼出气采样点的位置，所以预测血药浓度的准确度高(偏差(5%)，精确度也高(预测误差±0.3ug/ml)。由于使用采样和检测分离的方法，避免了血液样本顶空中和人呼出气中的饱和水蒸气对检测的干扰。该系统体积小(20cm*20cm*40cm)、重量轻(10kg)、监测间隔短(最短可设置为20秒检测一次)、全自动工作、灵敏度高、可靠性好。以上优点和功能可以满足血液样品中异丙酚浓度的现场快速检测。而其内嵌的模型通过呼出气浓度预测血药浓度的高准确度和精确度，可满足在线监测异丙酚的血药浓度。
图1是本发明在线监测血液中异丙酚浓度的系统的结构原理 图2是带有触控屏的嵌入式微系统的工作流程 图3是系统应用于全凭静脉人血液样本异丙酚检测的示意 图4是系统对血液样本中异丙酚的响应图谱； 图5是系统对异丙酚血药浓度的标定曲线；
图6是系统应用于全凭静脉人在线呼出气监测的示意 图7是加热三通导气管的结构示意 图8是系统在线监测人异丙酚血药浓度随时间的变化；
图9是系统通过呼出气中异丙酚浓度预测血药浓度的预测误差；
图中，载气发生器1、干燥过滤瓶2、数控质量/流量计3、微型热解析装置4、加热六通阀5、快速毛细管分离柱6、加热抽气进样器7、气泵8、不涂膜声表面波传感器9、带有触控屏的嵌入式微系统10、采样管11，恒温摇床12、在线监测血液中异丙酚浓度的系统13、采样针头14、气管插管15、呼吸机16、过滤器17、呼气阀18、吸气阀19、呼吸导管20、加湿加温器21、加热三通导气管22、呼气端活动连接处23、螺纹管24、二氧化碳浓度传感器25、加热层26、绝热防护层27、薄膜温度传感器28。
具体实施例方式下面详细介绍所使用的在线监测血液中异丙酚浓度的系统检测血液样本中异丙酚浓度的基本原理与通过监测异丙酚呼出气浓度实时预测异丙酚血药浓度的基本原理。异丙酚药物混合于血液中后，部分溶解于血浆中，还有部分黏附于血液中的血细胞膜上。异丙酚血药的浓度分全血血药浓度和血浆血药浓度。由于异丙酚的挥发性，血液样本的顶空浓度梯度分布是血药浓度，温度和大气压的相关函数。通过固定检测血液样本时的温度和大气压，并固定检测点到血液液面的距离，则检测到的顶空气体浓度和血药浓度线性相关。因此可以通过检测血液样本顶空气体浓度来得到血药浓度。异丙酚镇静药通过经脉注射的方式进入人体的血液循环系统。当含有异丙酚的血液流经肺部时，在气体交换过程中，由于异丙酚气体分压梯度的存在，异丙酚分子会从血液中扩散到肺泡中，并由呼出过程从气管中排出体外。排出体外的异丙酚分子以气体形态存在呼出气导管中。由于肺代谢的个体差异，呼出气中异丙酚浓度和血药浓度的相关系数是由肺代谢模型决定的。所述异丙酚检测系统，通过气泵的工作，把存于血液样本顶空中或是气管导管中的异丙酚气体吸入微型热解析装置中在常温下进行预浓缩。在检测过程中，异丙酚气体分子被加热后从解析装置中脱离出来，并且被送到由快速毛细管柱和声表面波气体传感器所组成的检测单元中进行分析。声表面波传感器通过检测其表面传播声波速度的改变确定是否有异丙酚气体分子，其频率的变化和到达其表面的异丙酚分子总质量线性相关。因此我们可以通过检测传感器的频率变化来确定异丙酚的气体浓度。异丙酚的气体浓度可通过内嵌在系统中的血药浓度和血液顶空气体浓度线性相关模型和肺代谢模型，分别计算出血液样本中的血药浓度和人实时的血药浓度。如图1所示，本发明在线监测血液中异丙酚浓度的系统，包括:载气发生器1、干燥过滤瓶2、数控质量/流量计3、微型热解析装置4、加热六通阀5、快速毛细管分离柱6、加热抽气进样器7、气泵8、不涂膜声表面波传感器9和带有触控屏的嵌入式微系统10。载气发生器I的出口接干燥过滤瓶2的入口，干燥过滤瓶2的出口接数控质量/流量计3的入口；加热六通阀5的六个端口分别接快速毛细管分离柱6的入口、质量/流量计3的出口、微型热解析装置4的两端、加热抽气进样器7的出气口和气泵8 ;快速毛细管分离柱6的出口和不涂膜声表面波传感器9相连，带有触控屏的嵌入式微系统10分别和气泵8、微型热解析装置4、加热六通阀5、快速毛细管分离柱6、加热抽气进样器7、数控质量/流量计3和不涂膜声表面波传感器9电连接。微型热解析装置4可以为长10-20厘米，内径2-3毫米，壁厚0.5-1毫米的薄壁金属管，其内填加100-200毫克Tenax-TA吸附剂所构成，其在室温下吸附，脱附采用闪蒸方式，即通过直流或交流电加热薄壁金属管，使其在10毫秒内从室温上升到200摄氏度。快速毛细管分离柱6是由5米长的内径为0.Γ0.15毫米的石英毛细管柱DB-5外套壁厚1-1.5毫米薄壁金属毛细管柱和绝缘薄膜构成。声表面波传感器9是以ST切型的石英压电材料为基地的，中心工作频率在500MHz的声表面波气体传感器。带有触控屏的嵌入式微系统10分别和气泵8、微型热解析装置4、加热六通阀5、数控质量/流量计3和不涂膜声表面波传感器9电相连并电控制，以实现系统的自动化和智能化；带有触控屏的嵌入式微系统10还有可以和二氧化碳浓度传感器25相连的接口，以便获得人的呼末二氧化碳浓度。带有触控屏的嵌入式微系统10可用MSP430系统或者Arm系统来实现，其中的软件程序流程按图2所示；嵌入式微系统10初始化后，按内部寄存器的温度设定数值和流量设定数值，采用PID算法控制加热六通阀5、快速毛细管分离柱6、加热抽气进样器7以及不涂膜声表面波传感器9到达设定温度，采用数控质量/流量计3内集成的算法控制管道内气流到达设定的流量值。等待到触控屏的检测命令后，转动加热六通阀5到采气模式，使得加热抽气进样器7和微型热解析装置4的一端通过加热六通阀5连接，气泵8和微型热解析装置4的另一端通过加热六通阀5连接；按内部定时设置开关控制气泵8的工作后，转动加热六通阀5到进样模式， 使得数控质量/流量计3和微型热解析装置4的一端通过加热六通阀5连接，微型热解析装置4的另一端和快速毛细管分离柱6的进口通过加热六通阀5连接；电控制微型热解析装置4进行10毫秒内升温到200摄氏度后停止加热；开始记录声表面波传感器9输出值的同时，控制快速毛细管分离柱6以10度每秒的速度升温到180摄氏度后停止加热。对声表面波传感器9的频率响应进行实时的导数运算后，得到出峰图谱，并计算峰面积作为物质浓度信号的响应值。根据检测对象的不同，选择不同的方法计算血药浓度:
如是血液样本，则根据血药浓度和血液顶空气体浓度相关性标准曲线方程:
权利要求
1.一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统，其特征在于，它包括:载气发生器(I)、干燥过滤瓶(2)、数控质量/流量计(3)、微型热解析装置(4)、加热六通阀(5)、快速毛细管分离柱(6)、加热抽气进样器(7)、气泵(8)、不涂膜声表面波传感器(9)和带有触控屏的嵌入式微系统(10)等；其中，所述载气发生器(I)的出口接干燥过滤瓶(2)的入口，干燥过滤瓶(2)的出口接数控质量/流量计(3)的入口 ；加热六通阀(5)的六个端口分别接快速毛细管分离柱(6)的入口、质量/流量计(3)的出口、微型热解析装置(4)的两端、加热抽气进样器(7)的出气口和气泵(8);快速毛细管分离柱(6)的出口和不涂膜声表面波传感器(9)相连，带有触控屏的嵌入式微系统(10)分别与气泵(8)、微型热解析装置(4)、加热六通阀(5)、快速毛细管分离柱(6)、加热抽气进样器(7)、数控质量/流量计(3)和不涂膜声表面波传感器(9)电连接。
2.根据权利要求1所述在线监测血液中异丙酚浓度的系统，其特征在于，所述微型热解析装置(4)可以为长10-20厘米，内径2-3毫米，壁厚0.5-1毫米的薄壁金属管，其内填加100-200毫克Tenax-TA吸附剂所构成，其在室温下吸附，脱附采用闪蒸方式，即通过直流或交流电加热薄壁金属管，使其在10毫秒内从室温上升到200摄氏度。
3.根据权利要求1所述在线监测血液中异丙酚浓度的系统，其特征在于，所述快速毛细管分离柱(6)是由5米长的内径为0.Γ0.15毫米的石英毛细管柱DB-5外套壁厚1_1.5毫米薄壁金属毛细管柱和绝缘薄膜构成。
4.根据权利要求1所述在线监测血液中异丙酚浓度的系统，其特征在于，所述声表面波传感器(9)是以ST切型的石英压电材料为基地的，中心工作频率在500MHz的声表面波气体传感器。
5.一种应用权利要求1所述系统的检测人血液样品中异丙酚血药浓度的方法，其特征在于，该方法包括 以下步骤: 步骤1:采集含有异丙酚的血液样品入采样管(11)，并放置在温度设定为25摄氏度的恒温摇床(12)上摇晃5-20分钟后，静置于恒温摇床(12)上10-15分钟；将采样针头(14)的进气口置于采样管(11)内血液液面上Icm处，并把采样针头(14)的出气口接入本发明在线监测血液中异丙酚浓度的系统(13)； 步骤2:开始检测时，加热六通阀(5)切换为采气模式，S卩加热抽气进样器(7)和微型热解析装置(4 )的一端通过加热六通阀(5 )连接，气泵(8 )和微型热解析装置(4 )的另一端通过加热六通阀(5)连接；气泵(8)开始工作，把采样管(11)中的顶空气体抽取到微型热解析装置(4)中进行吸附，经过10至20秒的采样后，气泵(8)停止工作，加热六通阀(5)切换到进样模式，即数控质量/流量计(3 )和微型热解析装置(4 )的一端通过加热六通阀(5 )连接，微型热解析装置(4)的另一端和快速毛细管分离柱(6)的进口通过加热六通阀(5)连接，载气发生器(I)产生的氮气载气把微型热解析装置(4)经过闪蒸后脱附的样品气体吹入声表面波检测单元的毛细管分离柱(6)中，在不涂膜声表面波传感器(9)中检测到血液顶空气体的异丙酚浓度信号的响应值； 步骤3:带有触控屏的嵌入式微系统(10)根据内嵌的血液异丙酚浓度和血液顶空气体浓度相关性标准曲线方程，计算并显示出血液样品中异丙酚的浓度；血液异丙酚浓度和血液顶空气体浓度相关性标准曲线方程如下:
6.一种应用权利要求1所述系统的在线监测人血液中异丙酚浓度的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 步骤1:人的气管插管(15)通过呼吸导管(20)连接到呼吸机(16)上后进行被动呼吸；过滤器(17)分别安置在呼吸机(16)的呼气阀(18)和吸气阀(19)上，呼气阀(18)通过过滤器(17)直接和呼吸导管(20)呼气端的螺纹管(24)的一端相连，吸气阀(19)通过过滤器(17)和加湿加温器(21)后和呼吸导管(20)相连；在线监测血液中异丙酚浓度的系统(13)的加热抽气进样器(7 )接加热三通导气管(22 )的采气口，加热三通导气管(22 )的两端分别接入呼吸导管(20)的呼气端活动连接处(23)及螺纹管(24)的另一端后和人的呼吸通路相连；呼吸机(16)和二氧化碳浓度传感器(25)的信号传输端和在线监测血液中异丙酚浓度的系统(13)内的带有触控屏的嵌入式微系统(10)电相连；在触控屏上输入人的年龄、身高、体重、肺功能的弥散系数、通气百分比和气管插管(15)到加热三通导气管(22)之间的导气管体积； 步骤2:监测时，本发明的在线监测人血液中异丙酚浓度的系统是以固定的采样时间间隔20-120秒监测呼出气中异丙酚的浓度；气泵(8)—直工作以保证通过加热三通导气管(22)被抽入在线监测血液中异丙酚浓度的系统(13)的呼出气体浓度和呼吸导管(20)中的呼出气体浓度相一致；在采样阶段时，加热六通阀(5)切换为采气模式，使呼吸导管(20)中的呼出气体抽取到微型热解析装置(4)中进行吸附，经过10至20秒的采样后，进入进样分析阶段，加热六通阀(5)切换到进样模式，载气发生器(I)产生的氮气载气把微型热解析装置(4)经过闪蒸后脱附的样品气体吹入快速毛细管分离柱(6)中，在不涂膜声表面波传感器(9)中检测到异丙酚浓度信号；异丙酚浓度信号、二氧化碳浓度信号以及呼吸机(16)中的潮气量信号、吸呼比信号、呼吸频率信号都通过电连接传输到带有触控屏的嵌入式微系统(10)中； 步骤3:带有触控屏的嵌入式微系统(10)通过以下公式实时计算并显示人的异丙酚血药浓度；
全文摘要
本发明公开了一种在线监测血液中异丙酚浓度的系统及方法，本发明采用无涂敷敏感材料的声表面波气体传感器结合快速毛细管分离技术构成的敏感部件，实现了人呼出气中异丙酚浓度的痕量监测，以及血液样本中的异丙酚血药浓度的顶空抽气检测；本发明对异丙酚的检测灵敏度高、检测下限低、血药浓度预测偏差小、工作安全稳定。
文档编号G01N29/024GK103163218SQ20131007026
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月5日 优先权日2013年3月5日
发明者陈星 , 张冯江, 王平, 严敏, 刘兰, 张轩朗, 张希 申请人:浙江大学