用于对代谢物的血液浓度实施快速反应监测的方法与系统的制作方法

专利名称：用于对代谢物的血液浓度实施快速反应监测的方法与系统的制作方法
用于对代谢物的血液浓度实施快速反应监测的方法与系统抟术领域与背景抟术本发明涉及用于监测葡萄糖或其他代谢物在血液中的浓度的方法与系统，尤其 是涉及使用微透析探针的系统。以下文档是申请人在提出本专利申请时已知的有关现有技术的状态美国专 利第5,735,832号、美国专利第5,741,284号、美国专利第5,735,832号、美国专利第 6,805,683号、美国专利第5,372,582号、美国专利第5,106,365号、美国专利第4,694,832 号、美国专利第3,830,106号、美国专利第5,706,806号、PCT专利申请公开号WO 07/048786、美国专利第7,008,398号、美国专利第5,002,054号、美国专利第6,607,511 号、美国专利第4,755,173号、美国专利第5,372,582号、美国专利第3,359,978号、美国 专利第6,572,566号、PCT专利申请公开号WO 2008/056363。在采用微透析探针监测血糖的宽范围的申请中的一个关键问题是在实际血糖 水平的改变与这些改变值的感知之间的时间滞后。在基于微透析的代谢物监测系统中的 透析液的时间线进展，从引入微透析探针直到获得一个测量结果，可用以下的通用术语 来描述扩散时间所述透析液必须被呈现在微透析探针上暂停一段时间，在该时间段 内足以从围绕身体的液体中通过半透膜来吸收该代谢物，并达到平衡。传输时间所述透析液必须从探针被传输到测量体积，所述代谢物浓度在该处
将被测量。反应时间该时间取自在所述透析液中的代谢物与试剂发生化学反应的时间， 以便于测量代谢物的浓度。在这些成分中，反应时间可被视为一个固定的时间延迟，该延迟不能被改变。 所述扩散时间首要的是探针与膜的特性与探针的表面体积比的函数。所述传输时间是在 探针和测量在探针与测量体积之间、以及该扩散的流速的所述系统的传输体积Vtl的函 数。在现有的系统中，已经发现超多的传输时间，这成为主要的难解问题，妨碍基于微 透析的监测快速反应葡萄糖监测系统的实施。在一个连续流动系统中，最大流速是由在该探针内所需要的扩散时间来限定 的，优选是同时便于插入与用于大的表面-体积比，该流速必须是足够小以便确保在该 探针内的透析液所需的暂停时间。这样会导致延长传输时间，从慢流速比的传输富含代 谢物的透析液直到相对较大的速度Vtl，从而导致相当多的在测量上的时间滞后。虽然它对于减少传输体积Vtl以便缩短时间滞后具有一定优势，但目前的系统在 这方面只能获得有限的成就。特别是，因为测量系统和探针通常不能作为一个单独单元 来制造，从该探针到该测量体积的流动路径总是具有相当大的长度且包括一个连接器。 该连接器的存在通常需要相对较大规格的导管设置在连接部分的至少一侧。现有连接器的另一个缺点是样品的一部分或者气泡会临时积聚在该连接器 中，尤其是出现在内直径发生变化的地方，这些滞留的样品和气泡会干扰液体流动并产 生“死体积”。采用同心管的系统会产生类似的问题，这些同心管用于正向和反向的流动，在这些管之间的环形管道会导致空气泡临时积聚在一侧，当液体由另一侧流经时， 因而产生死体积。在实际的血糖监测系统的发展中的一个进一步考虑因素是透析液所需要的体 积。尤其是对于安装在身体上的系统，这些系统意图以最小的侵入方式而日常穿戴在使 用者的身体上，透析液和试剂的存储体积是受到非常大的限制。因此，减少探针的体积 是可取的，也就是减少传输体积，以便尽量减少所需要的透析液流动速率。然而，对于 微透析探针的尺寸的减少，会带来该探针的膜的扭结或扭曲等复杂情形，因而导致流动 阻塞或者不可靠的测量结果。因此，有必要开发基于微透析探针的代谢物监测系统，该系统需可提供对血液 中代谢物水平的快速测量，并减少所需的透析液和试剂的流动速率。

发明内容
本发明是一种基于微透析探针用于监测在血液中葡萄糖或其他代谢物的浓度的 方法与系统。根据本发明的教导，提供了一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的方法， 该方法包括以下步骤(a)提供监测装置，包括ω至少部分从可渗透代谢物的膜形成 的微透析探针，所述探针限定包含透析液的探针体积；(ii)具有测量体积的测量池；以 及(iii)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；(b)将所述探针带入接触所述 体液；(C)在扩散期间保持零流量条件以致允许所述代谢物扩散进入在所述微透析探针内 的透析液中；以及(d)产生透析液流动以致携带一定量的透析液从所述探针体积沿着所 述流动途径进入所述测量体积；其中，所述产生透析液流动的步骤是这样实施的以致所 述一定量的透析液在给定的传输时间内从所述探针体积流通到所述测量体积，所述传输 时间不超过所述扩散期间的25%。根据本发明的教导，还提供了一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的装 置，所述装置包括(a)用于带入接触所述体液的微透析探针，所述探针是至少部分从可 渗透代谢物的膜形成的，所述探针限定包含透析液的探针体积；(b)具有测量体积的测 量池；(c)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；以及(d)液体流动控制器， 设置为控制透析液流经所述探针体积和所述流动途径到所述测量体积，所述液体流动控 制器是被配置为产生脉冲流动模式，该流动模式包括(i)零流量条件的扩散期间以致允 许所述代谢物扩散进入在所述探针内的透析液中；以及Gi)透析液流动以致携带一定量 的透析液从所述探针体积沿着所述流动途径进入所述测量体积；其中，所述液体流动控 制器产生所述的透析液流动以致所述一定量的透析液在给定的传输时间内从所述探针体 积流通到所述测量体积，所述传输时间不超过所述扩散期间的25%。根据本发明的进一步特征，所述传输时间是不超过所述扩散期间的10%。根据本发明的进一步特征，所述零流量条件和所述透析液流动是作为脉冲流动 模式而反复产生的，而所述脉冲流动模式的单个流体脉冲将所述一定量的透析液从所述 探针体积传输到所述测量体积。根据本发明的进一步特征，所述的从所述探针体积到所述测量体积的流动途径 的至少一部分是以包围在一个层状结构的至少两层之间的管道的形式来形成的。
根据本发明的进一步特征，所述层状结构还包括试剂入口，以流体连接所述流 动途径，用于从所述探针导入与所述透析液相混合的试剂，比所述透析液先到达所述测 量体积。根据本发明的进一步特征，所述测量体积是包围在所述层状结构的层之间。根据本发明的进一步特征，至少一个所述包围所述测量体积的层是透明的层， 且所述装置还包括光学传感器，用于透过所述至少一个透明层而感知在所述测量体积内 的流体的光学参数。根据本发明的进一步特征，所述探针包括一定长度的柔性管，该管主要是从所 述可渗透所述代谢物的膜形成，所述柔性管的每端是以流体连接在所述层状结构的至少 一个层内形成的孔。根据本发明的进一步特征，所述层状结构还包括插入孔，该孔对齐所述探针， 用于插入件的插入，以致在所述探针插入对象的身体期间支撑所述探针。根据本发明的进一步特征，所述装置还包括插入件，所述插入件包括(a)具有 尖端和凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为 与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的， 以致在所述细长轴与所述致动元件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生 物屏障插入组织的状态，并且，当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时， 所述探针被释放，因而允许所述插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在 所述组织中。根据本发明的进一步特征，所述装置还包括(a)光学传感器，设置用于感知在 所述测量体积内的流体的光学参数；以及(b)浓度计算器，可操作地连接到所述光学传 感器；所述浓度计算器包括至少一个处理器；所述浓度计算器是被这样配置以致推导在 零流量条件下在所述测量体积内的流体的光学参数的变化率，并基于所述变化率的至少 一部分数据计算在所述体液中的代谢物的浓度。根据本发明的教导，还提供了一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的装 置，所述装置包括(a)用于带入接触所述体液的微透析探针，所述探针是至少部分从可 渗透代谢物的膜形成的，所述探针限定包含透析液的探针体积；(b)具有测量体积的测 量池；以及(C)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；其中，所述的从所述 探针体积到所述测量体积的流动途径的至少一部分是以包围在一个层状结构的至少两层 之间的管道的形式来形成的。根据本发明的进一步特征，所述层状结构还包括试剂入口，以流体连接所述流 动途径，用于从所述探针导入与所述透析液相混合的试剂，比所述透析液先到达所述测 量体积。根据本发明的进一步特征，所述测量体积是包围在所述层状结构的层之间。根据本发明的进一步特征，至少一个所述包围所述测量体积的层是透明的层， 且所述装置还包括光学传感器，用于透过所述至少一个透明层而感知在所述测量体积内 的流体的光学参数。根据本发明的进一步特征，所述探针包括一定长度的柔性管，该管主要是从所 述可渗透所述代谢物的膜形成，所述柔性管的每端是以流体连接在所述层状结构的至少一个层内形成的孔。根据本发明的进一步特征，所述层状结构还包括插入孔，该孔对齐所述探针， 用于插入件的插入，以致在所述探针插入对象的身体期间支撑所述探针。根据本发明的进一步特征，所述装置还包括插入件，所述插入件包括(a)具有 尖端和凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为 与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的， 以致在所述细长轴与所述致动元件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生 物屏障插入组织的状态，并且，当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时， 所述探针被释放，因而允许所述插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在 所述组织中。根据本发明的教导，还提供了一种用于设置微透析探针的方法，所述探针是用 于监测在活体的体液中代谢物浓度的装置的一部分，所述方法包括以下步骤(a)提供微 透析探针，包括一定长度的柔性管，该管主要是从所述可渗透所述代谢物的膜形成， 所述柔性管具有第一端，以流体连接透析液的供应；第二端，以流体连接测量池；以 及沿着所述管的长度的恒定的内部的横截面；(b)以插入件接合所述探针，所述插入件 包括用于穿透生物屏障的尖端；以及用于支撑所述探针的至少一部分的探针支撑物； (c)以所述插入件穿过生物屏障将所述探针导入组织；以及(d)从所述组织中撤回所述插 入件，而留下所述柔性管至少部分地设置在所述组织内。根据本发明的进一步特征，所述插入件包括(a)提供所述尖端并具有凹坑的细 长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为与所述细长轴至 少部分地共同延伸；其中，当所述细长轴与所述致动元件处于第一相对位置时，保持所 述探针与所述插入件的接合，并且，所述插入件从所述组织中撤回之前，所述致动元件 被设置在相对于所述细长轴的位置以致释放所述探针的接合。根据本发明的教导，还提供了一种用于设置微透析探针的系统，所述探针是用 于监测在活体的体液中代谢物浓度的装置的一部分，所述系统包括(a)微透析探针，包 括一定长度的柔性管，该管主要是从所述可渗透所述代谢物的膜形成，所述柔性管具 有第一端，以流体连接透析液的供应；第二端，以流体连接测量池；以及沿着所述管 的长度的恒定的内部的横截面；(b)插入件，包括ω具有尖端和凹坑的细长轴，该凹 坑用于接纳所述探针的一部分；以及(ii)致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共 同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的，以致在所述细长轴与所述致 动元件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生物屏障插入组织的状态，并 且，当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时，所述探针被释放，因而允许 所述插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在所述组织中。附图简要说明本发明在这里仅通过实施例的方式结合附图来进行说明，在附图中

图1是总体框图，显示了根据本发明的教导所构建和操作的一种基于微透析探 针的代谢物监测系统。图2和图3分别是用于本发明所述的监测系统中的层状结构的立体的顶视图和底 视图。
图4是图2所示的层状结构的部分切开的立体视图。图5是图2所示的层状结构的横截面的立体视图。图6是图5中指示为VI的区域的放大视图，显示了探针的连接。图7是图2所示的层状结构的爆炸分解图。图8是根据本发明的进一步的方面所构建和操作的微透析探针插入件的第一个 实施例的立体视图。图9和图10分别是图8中的探针插入件的放大的立体视图，显示了在非偏斜状 态与偏斜状态的尖端。图11是图8所示的探针插入件的顶视图。图12和13分别是图11所示的插入件的横截面示意图，显示在非偏斜状态与偏 斜状态的尖端。图14是与微透析探针一起装载的图8-图13所示的插入件的横截面示意图。图15是与微透析探针一起装载的微透析探针插入件的第二个实施例的全部的立 体示意图。图16是图15所示的微透析探针的立体的放大视图，显示该探针接合在插入件 内。图17和图18分别是非锁状态与锁状态的横截面侧视图，显示该微透析探针插入 在插入件内。图19-21是图15-图18所示的插入件和探针的立体示意图。图22是单一元件的插入件的立体视图，该插入件与所述微透析探针一起装载。图23是图22的插入件的部分顶视图，显示了冲孔和探针槽口。图24和图25分别是在非装载状态与装载状态的图23所示的插入件的横截面的 侧视图。图26和图27是透光度图，显示对于一定数量的代谢物样品，透光度与时间的函 数关系。图28是应用于将透光度测量值转换为代谢物浓度值的算法的流程图。优选实施方式详述本发明是基于微透析探针用于监测在血液中的葡萄糖或其他代谢物的浓度的方 法与系统。根据本发明所述的方法与系统的操作和原理将通过参考附图以及所附的说明而 得到更好的理解。本发明包括多个主要方面，每个方面都确信在其自身权利上具有可专利的意 义，且这些方面更为优选地用于协同配合，以致提供特别具有优势的结合，将变得更清 晰。本发明的第一个方面涉及脉冲流动操作的一个特殊模式，它有效地显著减少在代谢 物浓度测量上的时间滞后。本发明的第二个方面涉及该装置的结构，该装置提供了非常 小体积的从探针到测量体积的流动途径。本发明的第三个方面涉及一种特别优选的低体 积的微透析探针的结构与技术，用于这样设置，以致探针进入身体组织内。本发明的第 四个方面涉及用于推导代谢物的浓度，基于光学参数的改变率。这些方面的每个都将依 次进行阐述。
系统概述在介绍本发明的这些方面之前，需要注意的是，本发明的多个方面将可被描述 在如图1所示的用于监测在活体的体液内的代谢物的浓度的微透析系统的有关内容中。 总的来说，本发明的实施例包括一个微透析探针10，该探针式从可透过正被讨论的代谢 物的膜的至少一部分来形成的。一个流动途径12从探针体积连接到具有测量体积的测量 池14。在使用时，该探针被导入对象的组织16中，且一定量的透析液从一个透析液贮液 器18供应到该探针，在该处，探针透过膜从周围的体液中吸收代谢物。该透析液是沿着 流动途径12被带到测量池14，在透析液中的代谢物的浓度在测量池14中被确定，并推导 出在体液中的代谢物的浓度。任何合适的技术都可被用于确定到达该测量池的透析液的 代谢物含量，例如多种熟知的光学和电学技术。根据特别优选的方式，可以基于一个光 学传感器20来感知从透析液与试剂(来自试剂储液器22)的混合导致的颜色改变，从而 进行测量，但本发明并不限于采用这里所介绍的技术。所述透析液到探针10的流动，所述试剂到流动途径12的流动，用于与富含代谢 物的透析液混合，都是由流动控制机构24来控制的。所述透析液与试剂在流动途径12 内混合，然后进入测量池14，替换之前作为样品的流体，这些样品流体排出到流体倾倒 处26。流动控制机构24可以是任意合适的流动控制机构，包括但不限于本领域所熟知的 各种主动容积泵系统，以及各种控制来自压力储存罐的流体的阀装置。所述流动控制机 构的一个特别优选但不作为限制的例子可以在PCT专利申请公开号WO 2008/056363中找 到，该专利申请在此整体引入展示在这里。流动控制机构24的操作，以及来自光学传感器20的输出数据的处理，通常都是 由结合浓度计算器28的控制单元来控制，该计算器包括处理器30，虽然这些功能可以分 开实现。对装置的控制和/或对推导的代谢物浓度值的输出，通常都是通过本地或远程 用户界面32来进行的。此外，可选地，该装置可直接接上另一个装置，例如药物输送装 置，该装置输入所述代谢物浓度的测量值。为了简明起见，本说明书将集中描述本发明的不同方面的确信与本发明的创新 方面有关的特征。本领域所熟知的附加技术细节以及与本发明的创新方面并不特定直接 相关的内容，将不再详细描述，它们可在前面所列的专利公开文件中找到，例如前面在 本文的背景部分所提到的WO 2008/056363。脉冲操作根据本发明的一个方面，前述的由于输送时间而导致的时间滞后的问题可以通 过采用脉冲的透析液流动而改善，该脉冲体积是与所述系统体积相配合的。特别地，在 一个优选实施例中，在扩散期间保持零流量条件以致允许代谢物扩散进入在微透析探针 内的透析液中。然后，由流体流动控制器(典型的是在控制单元28的控制下进行操作的 流动控制机构24)产生一个透析液流动，以便带动一定量的透析液从探针体积沿着流动 途径到达测量体积。根据本发明的这个方面的特别优选的实施例，该透析液流动是以这 样的方式产生的以致所需量的透析液在不超过所述扩散期间的25%的传输时间内流经探 针体积到测量体积。典型地，该传输时间是占所述扩散期间的非常小的比例，优选是低 于10%，更优选是低于5%。优选地，总的传输时间是不超过半分钟，更优选地，不超 过10秒。更优选地，所述一定量的透析液从探针10到测量池14的整体传输时在一个脉冲流动模式的一个单独脉冲中获得的。然后，重复进行这个脉冲流动模式，每次脉冲增 加新鲜的透析液到探针，同时将富含代谢物的透析液从探针带到测量体积，而每次扩散 期间都使得代谢物扩散进入在探针内的透析液中，同时确定在样品中到达测量体积的代 谢物浓度。需要注意的是，这个方法显著地区别于应用于微透析探针系统的传统方法的连 续流动，或者假的连续流动。正如在背景技术中详细描述的内容，在一个连续流动系统 中，流速必须是足够小的以便确保在探针内的透析液的足够的停留时间。这样天然地导 致样品缓慢地传输到测量池。即使在传统的脉冲流动系统中，脉冲体积通常是小于所述 的流通途径体积，因而引起如同连续流动实施方式那样的相同局限性。与之相反，根据 本发明的这个方面，透析液的样品室快速地从探针带入用于代谢物含量测量的测量池， 因而使得在取样和测量之间的延迟最小化，不依赖于在探针的透析液中从周围组织中吸 收代谢物所需的扩散时间。需要注意的是，所需的脉冲体积是需要取代部分的流动体积或者所有的探针体 积，以致将所需量的透析液输送进入测量体积。该“所需量”是指当以想要的比例 与试剂混合时，来自探针的至少一部分流体样品与试剂的混合物是足以充满该测量体积 的。本发明的这个方面的进一步优点是所采用的透析液的体积可以被减少。特别 地，在所述的脉冲系统中，当需要进行一个测量时，仅需要一个脉冲。在脉冲之间，透 析液可保留在探针内，无论想要的扩散期间有多长，优选地接近和/或保持与周围体液 的平衡，准备通过下一次脉冲传输到测量体积。这样与连续流动方案形成鲜明对照，在 连续流动方案中，测量的反应时间与透析液的使用率是冲突的因素；只有在测量中较慢 的反应时间的消耗的情形下，才可使透析液流速降低。关于本发明的脉冲流动，显然可见所需的脉冲体积可以被划分为两个或更多 的脉冲，以快速轮流的方式传递，或者具有显著波期的延长的脉冲，都不会脱离本发明 的范围，只要总体传输时间是短的(优选低于25%，更优选低于10%，特别优选低于 5%),与在探针内的零流动扩散期间相比。这样，本发明的这个方面的流动模式优选地包括在所述透析液在探针内接近 代谢物浓度与周围体液的平衡的期间的零流动扩散期间；以及在足够流量被驱动通过本 系统传递所需量的透析液进入测量体积期间的传输流动期间，与如果需要的合适量的试 剂相混合。该传输流动期间优选地是低于所述扩散期间的25%，更优选地低于10%，特 别优选地低于5%，更优选地不超过半分钟，特别优选地是在约10秒内。如上所述，本发明在这里所描述的多种不同方面是确信为每个方面均明显具有 可专利性。然而，这里需要指出的在这些不同方面之间的特定的相互配合的方面。首先，根据本发明的前面所述的方面，所述脉冲体积需要将一定量的透析液从 探针带到测量池，这是所述流动途径的体积的直接功能。为了使所用的透析液的量最小 化，尽可能地使所述流动途径的体积最小化。为此，参考图2-7的下面描述的层状结构 和相应的探针结构是特别具有优势的。图2-7所示的探针结构通常需要对应的方法和装置来设置该探针。这样的方法 与装置的不同优选的实施方式将接着参考图8-25来讨论。
最后，需要注意的是，透析液样品从探针到测量池的快速传输使得可采用基于 在测量池中的流体的光学特性的变化率的测量技术。这样的技术通常对于连续或快速 脉冲系统并不是可行的。采用变化率的测量技术将允许在反应完成之前推导代谢物的浓 度，或者甚至在不提供足够试剂以完成反应的条件下推导代谢物的浓度，因而进一步降 低了所述代谢物浓度的测量的滞后。本发明的多种附加方面将依次进行描述。层状装置结构根据本发明的进一步方面，特定实施例提供了一种代谢物监测装置，在该装置 中，将微透析探针连接到测量系统，获得非常低的体积，以致在特定优选的实施例中， 在探针导管与测量单元的混合管道之间的流动途径的体积使不超过约1毫升。为此，从 探针体积到测量体积的至少一部分流动途径是以包围在一个层状结构的至少两层之间的 管道来形成的。更优选地，在探针与测量装置之间采用不可分离的连接器。现在参考图2-7，它们显示了标记为34的结构的实施例，显示出探针10、流动 途径12、测量池14和光学传感器20的结合实施方式的特别优选的特征。特别参考图7 的爆炸分解图，可见，结构34是由一定数量的层组成，在本例中是五层，它们限定了流 动管道的模式。在这里所示的实施例中，流动管道是由管道层36、38的至少一层内的切 割为通槽与由封闭层40、42、44上、下封闭形成的管道。在另外的实施例中，管道可以 是仅穿过一个管道层的厚度的一部分来切割，并由单个密封层的附加来包围，正如本领 域普通技术人员所能清楚了解的那样。在这里所示的特别但不限制的实施例中，对于结构34的流体连接是以三个端口 来提供的，每个端口带有可穿破的隔膜封口 46(在图5和图7中可见)，由端口块47支撑 在合适位置。第一端口 48是用于透析液的入口，第二端口 50是用于试剂的入口，而端 口 52提供了对于流体倾倒的出口。正如图5所示，透析液从端口 48起，穿过在每层对齐的孔，到达探针10，这里 被实施为细长中空纤维(一定长度的柔性管)，主要(典型地，完全)从可渗透代谢物的 膜制成。所述柔性管的每一端是以流体密封方式直接连接到层40。通过插入超长的探 针管，延伸向上穿过在层40内的孔，并包围带有密封胶54(见图6)的管的基底。在设 置该密封胶后，超长的管被割下，只留下探针10的各个末端，密封到层40的对应的孔。 提供较低的密封圈55，以便提供一定程度的支撑和对于探针10的保护。在透析液已经在探针体积保留了合适的扩散期间之后，下一个脉冲的透析液通 过探针10与层40在孔56 (见图4和图7)的连接并沿着流动途径12替代富含代谢物的透 析液。同时，相应的想要比例的试剂从端口 50被导入，该端口 50通过对齐的孔连接到 试剂供应管道58，该管道58输送试剂到流动途径内与透析液混合。该混合液是由正在 合并的透析液/试剂脉冲来替代的，直至它达到并充满测量池14，包围在密封层40和44 之间。在测量(如下所述)之后，并当在探针中的下一个样品的扩散期已经完成时，无 论是立即还是在下一个脉冲期间，下一个脉冲的流体流动携带旧的样品从测量池14沿着 流出管道50通过出口 52，该流出管道是限定在层38与在层42与层44之间的密封。正如前面所述，用于测量所述代谢物浓度的特别优选的技术是通过光学传感。 在优选但不限制的实施例中，由于在代谢物与试剂之间的颜色改变而对光的吸收可被检测到。在这里图解的优选实施例中，通过实施层40、44的至少一层包围作为透明层的测 量体积14来获得这个光学传感，也就是，在与该颜色改变的测量相关的波长的至少一个 范围内发射高比例的光线。在这里所示的例子中，包括层40和层44都是实施作为透明 层。照明源62 (例如，一个LED灯)被设置在对齐测量池14的层40的较低表面，而光 学传感器20被设置在也适当对齐的层44的较高表面。值得欣赏的是，结构34可采用宽范围的不同材料来被实施。所述透明层可以是 多种透明聚合物层或者玻璃层。管道层36和38可以有利地由易于加工或安装的材料来 制成，以便提供所需要的细长管道，这些材料可以是不同种类的聚合物或者金属。简单 地说，这些材料应该对透析液、试剂和代谢物是惰性的，并应该适用于医疗设备中。然 而，除了用于制造所述探针自身以及其他接触皮肤的基底面的材料之外，其他材料并不 需要时完全“生物相容性”的。正如已经清楚说明的，在所述装置监测代谢物的操作过程中，探针10是被设计 为在对象的体内组织中作为自由站立的探针来设置的。适用于在体内设置中空纤维探针 的多种插入件，将在下面进行讨论。为了便于它们的使用，层状结构34优选地提供一个 插入孔64，该孔对齐探针10，用于插入件的插入，在图2、图3、图5和图7中的插入件 显示为针66，以便在探针插入对象的体内期间支撑所述探针。探针插入件正如前面所讨论的，这里描述的监测代谢物的装置的一个优选实施例采用单独 站立的柔性探针10，该探针设置在对象的组织内。探针10通过硬插入器被插入穿过皮肤 进入对象的皮肤中，该硬插入器在插入期间支撑该探针10，在撤出该插入机构之后将探 针10保留插入到想要的设置深度。为便于正确的设置该探针10，本发明的特定优选实施 例采用一种插入件，该插入件包括细长的轴，该轴具有尖端以及用于容纳所述探针的一 部分的凹坑，并包括致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共同延伸。该细长轴和 致动元件是这样优选地配置的，以致在该细长轴与致动元件的第一相对位置，插入件使 探针保持穿过生物屏障插入组织的状态，并且，当致动元件被放置在相对于细长轴的位 置时，探针被释放，因而允许插入件从组织中撤回，同时探针仍保持插入在组织中。图8至图14显示了插入机构500的第一个非限制性示例中，该插入机构500包 括细长轴504，实施为管的形式；穿透性尖端506，用于刺透皮肤和组织；斜端508， 用于接纳探针10的槽510 (在图14中更清楚地显示)，以及推杆512，用作致动元件，用 于从插入管504中释放探针10。在一个非限制性示例中，穿透性尖端506是实施为由单个 斜角形成的尖端，但需要明确的是，由两个斜角形成的尖端或者由锥角形成的突出点也 都包括在本发明的任意实施例的范围内。槽510被设置为穿过斜端508，以致将斜端508 分成两个斜面514和516。在一个非限制性示例中，在槽510的侧面的轴504的一部分是 回复偏置以承受轴504的另一部分，以便支撑斜面516。在穿入病人的身体组织期间，这 个偏置避免组织陷入槽510中，并协助探针10在放置之前保留在槽510内。显然，通过 相对于第一部分偏置第二部分，或者一起偏置两个部分，可获得类似的效应。槽510是 这样设置的，以保持接头尖端510的结构完整性，且在非限制性示例中具有3-4毫米的深 度。推杆512被设置在插入管腔514内，处于供轴自由运动的方式。在设置之前，探针10被插入槽510，通过槽510的两侧一起封闭而被保留，和/或通过在该探针纤维内保持轻微张力而被保留。然后，手动或者通过任意合适的自动插 入机构将携带探针10的插入机构500插入对象的体内。在获得想要的设置深度之前，推杆512是相对于轴504轴向推进的(通过推进推 杆512，或者撤回轴504，或者通过结合这些运动的方式)，以致打开槽510的两侧，并促 使探针10脱离槽。因此，在探针10脱离槽510之后，轴504可进一步缩回，并与推杆 512—起从组织中撤回，或者跟随推杆512从组织中撤回，在它们之后不拉出探针10。需要注意的是，前述的运动顺序可以通过对轴504和推杆512的后部进行合适的 手动操作，或者通过任意合适的机构来机械化操作，这些都是本领域普通技术人员所清 楚的。在一个非限制性示例中，插入管504可以从26或27规格的不锈钢注射针中制 成，合适地加工以制成槽510，并授予上述的回复偏置，而推杆512被实施为合适尺寸的 钉销，典型地由类似材料制成，插入在中空针的管腔内。现在参考图15-21，这些图显示了探针插入件600的第二个非限制性示例，该 插入件包括具有插入管穿透性尖端605的插入管602;以及用于保持探针10的支撑杆 612，该杆具有支撑杆穿透性尖端606。支撑杆612以供轴自由运动的方式被设置在管腔 608内，并可操作地确保核释放在管腔608内的探针10。在放置之前，探针10的远环通过在插入管壁614的一个开口被插入管腔608 内，正如在图16中清晰所示。支撑杆612被放置在管腔608内，以致确保探针10在插 入管602内，正如图15-17所示。支撑杆612优选地是以所示的低摩擦力套筒的方式来 提供，有助于将支撑杆612的中心保持在插入管602内。当插入管602插入穿透对象的 身体到达想要的组织深度时，保持这样的配置。在插入身体期间，探针10的剩余长度将 被设置在与插入管602基本平行的方向；每个长度被设置在插入管602的相对侧，以使探 针拖拉产生的损伤可能性最小化。在插入管602已经到达想要的组织深度时，插入管602 与支撑杆612的相对轴置换释放出保留的探针10，正如图20所示。然后，插入管602和 支撑杆612可被顺序地撤出，而无需在它们之后拖拉探针10，因此留下探针10设置在病 人体内的想要的位置和深度(见图21)。需要注意的是，支撑杆612可选地被实施为一个实心轴。更优选地，支撑杆612 的端部被实施为带有斜的尖端，以补足插入管602的斜的尖端部分，因而有助于避免在 穿透期间由该插入管从组织块中穿出。需要明确的是，支撑杆612不需要尖锐的尖端， 而不同形式的支撑杆都可被应用以获得类似的功能。最后关于插入件，虽然前述的带有保留和释放机构的插入件的例子可被确信为 具有特别优势，仍需要注意的是，简单的单个元件插入件也可用于将探针10插入对象的 体内，这样的方式也落入本发明的不同方面的范围之内。图22-25显示了适用于根据本 发明的教导的用途的单个元件插入件650。带有合适形状的凹坑652，在插入期间将支撑 探针10，插入件650的轴旋转可被附加协助将探针10从该凹坑中释放出来，以致插入件 650能被撤回，留下探针10设置在该组织中。变化率测量本发明揭示了一个附加特征，基于所述代谢物与试剂的反应速率，直接将在测 量池中流体的光学参数测量值转换为代谢物浓度值。
需要注意的是，在该这点上，传统系统必须基于最终浓度进行上述转换，与所 揭示的反应速率相对。这个必要性是传统的流动配置的结果，在该配置中，系统的流体 是处于连续流动的状态，或者由重复流动脉冲导致的有效的连续流动中，尽管在每次脉 冲之间有短暂的滞后。受到在第一给出时间的照度测量影响所给出的流体体积并不等于 受到照明一段时间之后的第二照度测量的流体体积，因为每个体积是流经该测量池的。 基于变化率的光学测量需要单个体积的样品受到在两个不同阶段的反应的照明的测量。 在脉冲之间的扩散期间，所揭示的脉冲的流动系统在测量池14中留下单个样品，因此 在反应进程中允许有足够时间来进行多个对于透析液_试剂混合物的光学特性改变的测 量，因而允许基于反应速率来确定代谢物的浓度。用于确定代谢物浓度的光学特性的变化率的应用，可在一些实施例中提供明显 的优势。例如，反应速率的应用可使得更快速地确定代谢物浓度的测量，因为它不需要 等待该反应达到完成。而且，该反应速率可被用于确定代谢物浓度，即使当试剂并不足 够时所说有的代谢物发生反应时。这样允许本发明的特别优选的实施例来应用减少量的 试剂，与理论上指定的用于浓度测量的完全反应的量相比，本发明所用试剂与透析液的 比例变小。如此减少的量具有极大的实际重要性，可进一步减少流体储液器的体积，对 于安装在身体上的代谢物监测装置，通常要携带该储液器。这样，在实际条件下，本发明的这个方面的特别的非限制性示例优选地允许在 透析液样品与试剂混合之后进行低于一分钟的光学测量，因而消除了习惯上采用传统系 统相关联的完全代谢物反应所需要的10分钟。而且，因为该测量是在代谢物与试剂完全 反应之前进行的，送入本系统的试剂的量减少了 100倍，样品量减少了约25倍，因而极 大地便于将系统最小化。固定量的约25倍样品体积的试剂是与样品进入测量池14中混合的。在一个非 限制性示例中，应用了在约505nm波长可产生颜色的葡萄糖颜色试剂。这样的试剂是已 商业化的，可从RAICHEM公司(美国加州圣地亚哥)中购得，目录号为80038。现在参考图5，由照明源62产生的可见光-近红外光(VIS-NIR)范围内的电磁 辐射来照射在测量池14中的流体。光学传感器20测量穿透样品的辐射。该透析液与试 剂的混合物的总体积以及它们的比例是恒定的，以致显著影响颜色产生反应的动力学的 非固定因素仅是在该透析液中的葡萄糖含量。在一个非限制性示例中，处理器30应用一 个算法从透光度数据推导葡萄糖或者任意其他代谢物的浓度值，这将做进一步讨论。图26和图27都是透光度图表，显示了穿透所述透析液/试剂混合物的辐射能的 量与时间成函数关系，对于送入测量池14的样品的每个离散的体积。如图所示，在一个 非限制性示例中，每4分钟将新样品传送进入测量池14，而光学传感器20被配置为每秒 测量透光值。当代谢物与试剂反应时，混合物的颜色变暗，透光度降低。该透光度的变 化率是对应的代谢物含量的浓度的指示；更多的代谢物含量产生相应更快速的变化率。总的来说，所述代谢物浓度是通过以下步骤进行确定的识别被测量的新进流 体样品，推导有代表性的透光度值，计算透光度的变化率，将透光度的变化率转换为葡 萄糖含量值。现在参考图27和图28，在f(0)点的透光度值表示在对于前一个样品进行一系列 测量的完成时的透光度值。由f(n)点表示的透光度的突然增加表明透析液/试剂混合物的新样品已经到达测量池14。因此，在图28的流程图中，算法测量该透光度(步骤 850)，以及检测在f(0)与f(n)之间的透光度差异是否超过预定的极限(步骤855)，因而 开始新一轮测量。当开始新一轮测量时，算法开始于定时一个延迟时间段I (步骤860)， 以确保旧样品已经被新样品完全替换。在延迟时间段^的末段，该算法记录预定数量的 透光度测量值(步骤865)，并计算和记录它们的平均值(步骤870)，然后开始第二次定 时时间段a2 (步骤875)。在第二延时时间段a2的末段，该算法在步骤880记录第二组预 定数量的透光度测量值，并在步骤885计算和记录它们的平均值。基于这两个平均值， 该uanfa计算出透光度的变化率(步骤890)。然后，基于本领域已知的透光度与代谢物 的关系，该算法应用所测量的变化率来推导体液中的代谢物浓度(步骤895)，典型地， 结合来自在使用之前进行的初始校准程序的数据，这也是本领域所熟知的。需要注意的是，前述的用于确定透光度的变化率的技术仅是一个特殊实施例， 而有其他技术也可被采用，例如对于测量值的最适合的多项式函数。而且，该算法对于 不同情形都可非常容易地被采用，包括反射光装置。需要明确的是，上面所述的内容仅是试图作为实施例，而有许多其他实施例都 是可行的，它们都包括在本发明所附的权利要求所定义的范围之内。
权利要求
1. 一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的方法，该方法包括以下步骤(a)提供监测装置，包括ω至少部分从可渗透代谢物的膜形成的微透析探针，所述探针限定包含透析液的探 针体积；(ii)具有测量体积的测量池；以及(iii)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；(b)将所述探针带入接触所述体液；(C)在扩散期间保持零流量条件以致允许所述代谢物扩散进入在所述微透析探针内的 透析液中；以及(d)产生透析液流动以致携带一定量的透析液从所述探针体积沿着所述流动途径进入 所述测量体积；其中，所述产生透析液流动的步骤是这样实施的以致所述一定量的透析液在给定的 传输时间内从所述探针体积流通到所述测量体积，所述传输时间不超过所述扩散期间的 25%。
2.一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的装置，所述装置包括(a)用于带入接触所述体液的微透析探针，所述探针是至少部分从可渗透代谢物的膜 形成的，所述探针限定包含透析液的探针体积；(b)具有测量体积的测量池；(c)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；以及(d)液体流动控制器，设置为控制透析液流经所述探针体积和所述流动途径到所述测 量体积，所述液体流动控制器是被配置为产生脉冲流动模式，该流动模式包括ω零流量条件的扩散期间以致允许所述代谢物扩散进入在所述探针内的透析液中；以及( )透析液流动以致携带一定量的透析液从所述探针体积沿着所述流动途径进入所述 测量体积；其中，所述液体流动控制器产生所述的透析液流动以致所述一定量的透析液在给定 的传输时间内从所述探针体积流通到所述测量体积，所述传输时间不超过所述扩散期间 的 25%。
3.根据权利要求1或2所述的发明，其特征在于所述传输时间是不超过所述扩散期 间的I0%o
4.根据权利要求1或2所述的发明，其特征在于所述零流量条件和所述透析液流动 是作为脉冲流动模式而反复产生的，而所述脉冲流动模式的单个流体脉冲将所述一定量 的透析液从所述探针体积传输到所述测量体积。
5.根据权利要求1或2所述的发明，其特征在于所述的从所述探针体积到所述测量 体积的流动途径的至少一部分是以包围在一个层状结构的至少两层之间的管道的形式来 形成的。
6.根据权利要求5所述的发明，其特征在于所述层状结构还包括试剂入口，以流 体连接所述流动途径，用于从所述探针导入与所述透析液相混合的试剂，比所述透析液 先到达所述测量体积。
7.根据权利要求5所述的发明，其特征在于所述测量体积是包围在所述层状结构 的层之间。
8.根据权利要求7所述的发明，其特征在于至少一个所述包围所述测量体积的层 是透明的层，且所述装置还包括光学传感器，用于透过所述至少一个透明层而感知在所 述测量体积内的流体的光学参数。
9.根据权利要求5所述的发明，其特征在于所述探针包括一定长度的柔性管，该 管主要是从所述可渗透所述代谢物的膜形成，所述柔性管的每端是以流体连接在所述层 状结构的至少一个层内形成的孔。
10.根据权利要求9所述的发明，其特征在于所述层状结构还包括插入孔，该孔对 齐所述探针，用于插入件的插入，以致在所述探针插入对象的身体期间支撑所述探针。
11.根据权利要求9所述的发明，其特征在于，所述装置还包括插入件，所述插入件 包括(a)具有尖端和凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的，以致在所述细长轴与所述致动元 件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生物屏障插入组织的状态，并且， 当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时，所述探针被释放，因而允许所述 插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在所述组织中。
12.根据权利要求1或2所述的发明，其特征在于，所述装置还包括(a)光学传感器，设置用于感知在所述测量体积内的流体的光学参数；以及(b)浓度计算器，可操作地连接到所述光学传感器；所述浓度计算器包括至少一个 处理器；所述浓度计算器是被这样配置以致推导在零流量条件下在所述测量体积内的流 体的光学参数的变化率，并基于所述变化率的至少一部分数据计算在所述体液中的代谢 物的浓度。
13.一种用于监测在活体的体液中代谢物浓度的装置，所述装置包括(a)用于带入接触所述体液的微透析探针，所述探针是至少部分从可渗透代谢物的膜 形成的，所述探针限定包含透析液的探针体积；(b)具有测量体积的测量池；以及(c)从所述探针体积连接到所述测量体积的流动途径；其中，所述的从所述探针体积到所述测量体积的流动途径的至少一部分是以包围在一个层状结构的至少两层之间的管道的形式来形成的。
14.根据权利要求13所述的装置，其特征在于所述层状结构还包括试剂入口，以 流体连接所述流动途径，用于从所述探针导入与所述透析液相混合的试剂，比所述透析 液先到达所述测量体积。
15.根据权利要求13所述的装置，其特征在于所述测量体积是包围在所述层状结 构的层之间。
16.根据权利要求15所述的装置，其特征在于至少一个所述包围所述测量体积的 层是透明的层，且所述装置还包括光学传感器，用于透过所述至少一个透明层而感知在 所述测量体积内的流体的光学参数。
17.根据权利要求13所述的装置，其特征在于所述探针包括一定长度的柔性管， 该管主要是从所述可渗透所述代谢物的膜形成，所述柔性管的每端是以流体连接在所述 层状结构的至少一个层内形成的孔。
18.根据权利要求17所述的装置，其特征在于所述层状结构还包括插入孔，该 孔对齐所述探针，用于插入件的插入，以致在所述探针插入对象的身体期间支撑所述探 针。
19.根据权利要求17所述的装置，其特征在于所述装置还包括插入件，所述插入 件包括(a)具有尖端和凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的，以致在所述细长轴与所述致动元 件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生物屏障插入组织的状态，并且， 当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时，所述探针被释放，因而允许所述 插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在所述组织中。
20.一种用于设置微透析探针的方法，所述探针是用于监测在活体的体液中代谢物浓 度的装置的一部分，所述方法包括以下步骤(a)提供微透析探针，包括一定长度的柔性管，该管主要是从所述可渗透所述代谢 物的膜形成，所述柔性管具有第一端，以流体连接透析液的供应；第二端，以流体连 接测量池；以及沿着所述管的长度的恒定的内部的横截面；(b)以插入件接合所述探针，所述插入件包括用于穿透生物屏障的尖端；以及用 于支撑所述探针的至少一部分的探针支撑物；(c)以所述插入件穿过生物屏障将所述探针导入组织；以及(d)从所述组织中撤回所述插入件，而留下所述柔性管至少部分地设置在所述组织内。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述插入件包括(a)提供所述尖端并具有凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(b)致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，当所述细长轴与所述致动元件处于第一相对位置时，保持所述探针与所述插 入件的接合，并且，所述插入件从所述组织中撤回之前，所述致动元件被设置在相对于 所述细长轴的位置以致释放所述探针的接合。
22.一种用于设置微透析探针的系统，所述探针是用于监测在活体的体液中代谢物浓 度的装置的一部分，所述系统包括(a)微透析探针，包括一定长度的柔性管，该管主要是从所述可渗透所述代谢物的 膜形成，所述柔性管具有第一端，以流体连接透析液的供应；第二端，以流体连接测 量池；以及沿着所述管的长度的恒定的内部的横截面；(b)插入件，包括ω具有尖端和凹坑的细长轴，该凹坑用于接纳所述探针的一部分；以及(ii)致动元件，设置为与所述细长轴至少部分地共同延伸；其中，所述细长轴和所述致动元件是这样配置的，以致在所述细长轴与所述致动元件的第一相对位置，所述插入件使所述探针保持穿过生物屏障插入组织的状态，并且，当所述致动元件被放置在相对于所述细长轴的位置时，所述探针被释放，因而允许所述 插入件从所述组织中撤回，同时所述探针仍保持插入在所述组织中。
全文摘要
本发明涉及用于监测葡萄糖或其他代谢物的浓度的方法与系统，通过低体积的微透析探针根据脉冲流动模式穿过由层状结构所限定的流动途径来操作。本发明也描述了一种用于在体内设置微透析探针的方法与系统，以及一种用于推导代谢物浓度的方法，该方法是基于光学参数的变化率。
文档编号A61B5/155GK102014739SQ200980121363
公开日2011年4月13日 申请日期2009年6月7日 优先权日2008年6月5日
发明者亚伯拉罕·谢克林, 埃雷兹·约特华特, 诺姆·皮莱格 申请人:G-感觉有限公司