专利名称：肽的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明一般地涉及肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的组合物，及其制备方法。
背景技术：
各种生物活性的肽、多肽和蛋白已经被广泛地用于医学治疗。对于大多数的医学 治疗，需要向动物或人类运送持续水平的生物活性肽或蛋白以提供稳定的治疗作用。此外， 还需要将生物活性肽或蛋白储存长的一段时间并仍旧保持它们的活性。然而，许多天然存 在的和合成的肽和蛋白和它们的类似物显示了形成凝胶、聚集体、原纤维(fibril)、二聚 体、其他聚合物、凝结物等的趋势。在一些情况中，所形成的物质能够恢复回到活性单体形 式。在其他情况中，所述改变的状态可能是永久的并表现为降解的状态。一些示例性生物 活性肽包括胰岛素、胰高血糖素样肽(GLP-I)和促性腺激素释放激素(&iRH)类似物。肽的 不稳定性已经成为制备、加工、储存和运输这些肽的重大障碍。迄今为止，已经发现一些方法可以用于稳定肽或蛋白的溶液。例如，美国专利第 6，124，261号描述了可以用于稳定肽的非水性极性质子惰性肽制剂。在另一个实例中，柠檬 酸盐缓冲剂可以用于降低脂肪酸酰化的蛋白的胶凝。参见美国专利第5，631，347号。然而，由于生物活性肽和蛋白的多样性，持续地需要发现具有改善的稳定性的新 的肽或蛋白的组合物和制备肽或蛋白的组合物的方法。
发明内容
本发明提供包含治疗有效量的至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物和足量 的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物在溶液中的稳定性的至少一种稳定剂的 组合物，其中至少一种稳定剂为中链脂肪酸盐、或酯、醚、或中链脂肪酸的衍生物，并具有约 4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。在一些实施方案中，至少一种肽、多肽、 蛋白、其类似物或衍生物为胰岛素或其类似物或衍生物。在一个实施方案中，至少一种肽、 多肽、蛋白、及其类似物或衍生物为胰高血糖素样肽(GLP)或其类似物或衍生物。在另一个 实施方案中，稳定剂选自由辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠组成的组中。根据本发明的另一方面，提供了用于制备至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍 生物的组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生 物与足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂混 合，且所述稳定剂为中链脂肪酸盐、或酯、醚、或中链脂肪酸的衍生物且具有约4至约20个 碳原子的碳链长度。在一个实施方案中，所述稳定剂为具有约8至约14个碳原子的碳链长 度的中链脂肪酸盐。
以下附图构成本发明说明书的一部分并被包括以进一步说明本发明的某些方面。 通过参考这些附图中一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述可以更好地 理解本发明。图1为描述制备不同acyline批次的表。图2显示不同acyline批次在丙二醇中的9%和16. 7%的acyline样品的外观。图3显示不同acyline批次在水中的0. 5%和的acyline样品的外观。图4(a)显示不同acyline批次的5mg和IOmg剂量的acyline微乳剂的外观图4(b)显示微乳剂的制剂。图5图示说明含有1 %和0 %吐温80的0. lmg/mL的acy 1 ine样品的胶凝的对比结果。图6 图示说明含有 5mg/mL、lmg/mL、0. lmg/mL 和 1 % 吐温 80 的 0. lmg/mL 的 acyline样品的胶凝的对比结果。图7图示说明含有和lmg/mL吐温80的0. lmg/mL和0. 01mg/mL的acyline样 品的胶凝的对比结果。图8图示说明含有0. 1 %，0. 5%和1 %吐温80的0. Olmg/mL的acyline样品的胶 凝的对比结果。图9图示说明癸酸钠的浓度和acyline的胶凝之间的相互关系。图10(a)说明微乳剂1-55% Capmul MCM的制剂。图10(b)说明微乳剂2-45% Capmul PG-8的制剂。图10(c)说明微乳剂3-55% Capmul MCM ClO的制剂。图11图示说明acyline的不同配方的相对生物利用度的对比结果。图12图表说明了(1)肠溶片剂IOmg acyline对比不含表面活性剂的acyline样 品和⑵肠溶片剂IOmg acyline对比含有癸酸钠样品的5mg acyline的相对生物利用度 的对比结果。图13(a)说明了含有或不含癸酸钠的胰岛素制剂的胰岛素回收百分数的相互关 系。图13(b)说明了自含有癸酸的胰岛素制剂的胰岛素回收百分数。
具体实施例方式现在将根据本文所提供的说明和方法学更为详细地描述本发明的上述方面和其 他方面。应当理解，所述发明可以以不同形式的方式实施，且不应该理解为限于本文陈述的 实施方案。相反，提供这些实施例以使此公开相对于本领域技术人员而言将是全面和完整 的，并完全地表达所述发明的范围。本文所提到的所有专利、专利申请和公开都全文援引加入本文。在术语冲突的情 况下，以本说明书为准。本发明说明书中所用的术语仅是为了描述具体的实施方案，而不是为了限制本发 明。除非上下文清楚地另外指出，否则本发明实施方案的说明书和所附权利要求中所用的 单数形式意在还包括复数形式。同样，如本文所用的，“和/或”指并包括相关的所列出项 目的一种或多种的任意和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“约”当指可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时，意指包括所述量的20 %、10 %、5 %、1 %、0. 5 %或甚至 0. 的变化。除非有不同的定义，否则本说明书中所用的所有术语，包括技术和科学术语， 都具有本发明所属领域的技术人员通常理解普通含义。本文所使用的“醇”指其中一个或多个羟基(OH)基团代替氢(H)原子连接到碳(C) 原子上的有机化合物。在一些实施方案中，醇包含1-6个碳原子。而在其他实施方案中，醇 包含1-4个碳原子。示范性的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、戊 醇、己醇。本文所使用的“胶凝”指所关注的化合物经历聚集以形成原纤维、二聚体、较长的 聚合物、凝结物或可导致形成胶体结构或凝胶的结构。本申请中所用的混合物的粘度可以 施用至水溶液或实体中的所关注的化合物。“胶凝”可能以不同程度发生，且可能以常规工具不能检测的方式发生。例如，其可 能不增加溶液的粘性或改变溶液的流动特性。然而，由胶凝形成的物质(以后称为“凝胶”) 可以通过物理方法如过滤而除去，并因此可以通过本领域技术人员已知的分析技术进行检 测。在不同给药形式的开发中，凝胶的存在可能导致重大问题。例如，当作为药物物质制备 技术一部分处理胶凝的系统以获得药物粉末时，在所述处理过程中可能形成干凝胶。本文 所用的“干凝胶”为自胶凝的系统除去液体后由凝胶形成的固体。由含有干凝胶的胶凝的 系统获得的粉末可能具有与由不含胶凝的物质的溶液获得的粉末完全不同的特性。在一些 情况下，所获得的粉末失去了生物活性。因此，在药物物质的处理阶段或在制备剂型的阶段 或储存阶段，凝胶的形成可能潜在地导致有害的作用。导致凝胶形成的团聚(agglomeration)或聚并(coalescence)的程度可以通过本 领域技术人员熟知的各种方法进行测量，例如微过滤或粗过滤(macro filtration)随后进 行滤液分析，离心随后进行上清液分析，或不同的光吸收或衍射方法，包括那些采用可见光 或UV光的方法，或基于激光的方法。也可以使用测量液体的物理特性如表面张力、冰点下 降、粘性或其他依数性的方法。干凝胶形成的程度可以通过将物质分散在水中并使用本文 所描述的技术而进行测量，或通过本领域技术人员已知的方法直接测量粉末，所述方法包 括X-射线粉末衍射、IR光谱，或可以在粉末物质上进行的本领域已知的其他方法。
本文所用的术语“降低胶凝”指扰乱、阻止或消除化合物的凝胶形成。在胶凝可逆 的情况下，术语“降低胶凝”还指使凝胶回复至保持其生物学活性的化合物的单体形式。本 文所用的术语“抗胶凝剂”指当使用足量的抗胶凝剂时，可以抑制至少50%的所关注的化合 物的胶凝的试剂、化合物、组合物或它们的组合。在一些实施方案中，当使用足量的抗胶凝 剂时，抗胶凝剂可以抑制至少80%的所关注的化合物的胶凝。在一些实施方案中，当使用足 量的抗胶凝剂时，抗胶凝剂可以抑制至少90%的所关注的化合物的胶凝。本文所用的“治疗有效量”或“治疗可接受的量”指将在对象中引起治疗上有利的 反应。所述治疗上有利的反应可以提供提供对象中的至少一种临床症状的一些减轻、缓解 或降低。本领域技术人员将理解，治疗上有利的反应不需要是完全的或治愈的，只需为对象 提供一些益处即可。在一些实施方案中，对象是动物。在一些实施方案中，对象是人类。本文所用的术语“与水混溶的溶剂”指能够与水混合形成溶液的溶剂。与水混溶 的溶剂可以被用于形成亲水相。本发明提供的组合物包含治疗有效量的至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物和足量的能够改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂， 基本上由以上成分组成，或由上述成分组成。本文所用的“稳定剂”为能够改善本文所描述 的肽、多肽、蛋白、及其类似物或衍生物的稳定性的试剂。在一些实施方案中，至少一种稳定剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚或衍 生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，至少一种稳定剂为表 面活性剂。本发明提供了保持本文所描述的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的组 合物、以有足够时间用于储存、处理和/或用于治疗给药。测量稳定性的一种方法为测量 肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的在具体条件下被保留的百分数。本文所用的术语“肽、 多肽、蛋白、其类似物或衍生物被保留”指在一段时间之后，所述肽、多肽、蛋白、其类似物或 衍生物不形成凝胶、聚集体、原纤维、二聚体、其他聚合物、凝结物，而是保持其单体形式或 保持其生物活性。在一个实施方案中，将所述组合物在约37°C下保持至少约M小时之后， 本发明组合物中保留至少约50%的所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物。在一些实施方 案中，将所述组合物在约37°C下保持至少约M小时之后，本发明组合物中保留至少约80% 的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物。在一些实施方案中，将所述组合物在约37°C下保持至 少约M小时之后，本发明组合物中保留至少约90%的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物。 在一些实施方案中，将所述组合物在约37°C下保持至少约M小时之后，本发明组合物中保 留至少约95%的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物。在一些实施方案中，当肽、多肽、蛋白、 其类似物或衍生物的胶凝降低时，稳定性改善。本文描述的组合物可以直接用于储存、处理或给药。或者，所述组合物还可以用于 与适合的介质(如，溶剂、微乳剂或固体块)混合用于储存、处理或给药。如本文所述，在其 中使用介质的情况下，改善了肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物在介质中的稳定性。在一些实施方案中，稳定剂为抗胶凝剂。在一个实施方案中，本发明提供包含治疗 有效量的一种或多种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物和足量的用于降低所述肽、多肽、蛋 白、其类似物或衍生物的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物。在一个实施方案中，组合物中的稳定剂和肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的溶 出率基本相同。I .肽、多肽、蛋白、其类似物和衍生物。本发明可以应用于具有聚集、二聚、聚合、凝结、胶凝或形成原纤维的趋势的任何 肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物。这些术语中包括任意肽、多肽或蛋白的类似物、衍生物 和药学上可接受的盐。本文所用的所述“聚集、二聚、聚合、凝结、胶凝或形成原纤维的趋势” 指所关注的化合物的至少50%经历聚集以形成原纤维、二聚体、聚合物、凝结物、或在将系 统静置一段时间后(例如约至少M小时)，在某温度下(例如37°C )可能导致在所述系统 中形成胶体结构或凝胶的结构。在一些实施方案中，至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物为胰岛素或其类 似物或衍生物。在一个实施方案中，至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物为胰高血糖素样 肽(GLP)、或其类似物或衍生物。在另一个实施方案中，至少一个GLP选自由GLP-1、GLP-1 类似物、其衍生物、GLP-2、GLP-2类似物、其衍生物、和毒蜥外泌肽_4、其类似物和衍生物组成的组中。更多示例性的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物包括但不限于&1RH激动剂和拮 抗剂、生长抑素、ACTH、促肾上腺皮质激素释放因子、血管紧张素、降钙素、抑胃肽、生长激 素、生长激素释放因子、垂体腺苷酸、毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽-3、环化酶激活肽、促胰液素、 胃肠素(enterogastrin)、生长抑素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺激素、血小板生成素、 促红细胞生成素、下丘脑释放因子、催乳素、促甲状腺素、内啡肽、脑啡肽、加压素、催产素、 阿片样物质及其类似物、超氧化物歧化酶、干扰素、天门冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨 酶、腺苷脱氨酶、核糖核酸酶、FVII、FXIII、FVII和FXIII的混合物、IL-20、IL-21、IL48a、 IL-29、IL-31、其类似物和衍生物。在一些实施方案中，至少一种肽、多肽、蛋白、类似物或衍生物包括各种具有胶凝 趋势的&iRH相关化合物。本文所用的“胶凝趋势”指化合物的至少50%经历聚集以形成 原纤维、二聚体、聚合物、凝结物、或在将系统静置一段时间后(例如至少约2小时)，在某 温度(例如37°C)下，可能导致在所述系统中形成胶体结构或凝胶的结构。本文所用的 GnRH相关化合物包括&iRH拮抗剂和&iRH激动剂两者。在一些实施方案中，本发明可以用 于GnRH拮抗剂。在一些实施方案，本发明包括但不限于以下GnRH拮抗剂aCyline (Ac_D2 Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)_D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙酰基 _β _[2_ 萘 基]-D-Ala-D-p-氯-Phe- β - [3-吡啶基]-D-Ala-Ser-N ε -[烟酰基]-Lys-N ε -[烟酰 基]-D-Lys-Leu-N ε -[异丙基]-Lys-Pro-D-α -NH2 (本文也称为安替肽(Antide))、乙酰 基-D2Nall、D4ClPhe2，D3Pal3，ARg5，Dglu6(AA)(本文也称为 NalGlu)、乙酰基 _D2Nal_D4CI Phe-D3Pal-Ser-Aph (Ac) -D-Aph (Ac) -Leu-Lys (Ipr) -Pro-D-Ala-NH2、阿巴瑞克(Abarelix， Specialty European Pharma, Dusseldorf, 惠 15 )、Nal-Lys> ^ Jfnf # (Synarel, Searle Peapack, N. J.)、力口尼瑞克(Ganirelix, Orgalutron/Antagon) (Organan, West Orange, N. J.) > H ￠1^3 I (Cetrorelix I, Aeterna Zentaris Inc, Frankfurt, H ) > H ft Ii (Cetrotide)、阿察林B (Azaline B)、在5位和6位引入ρ-脲基-苯基丙氨酸的新一代长 效 GanRH 类似物(如地加瑞克(Degarelix))、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4A ph (L-氢化乳清酸)-D4Aph (氨基甲酰(Carbamoyl)) Leu-Ilys-Pro-DAla-NH2 (其乙酸盐 为 FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4Aph(Atz)_D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla -NH2，其中Atz为3，-氨基-1H-1，，2，，4，，-三唑-5，-基、以及美国专利第5，506,207、 5，821，230,5，998，432,6，156，772,6，156，767,6，150，522,6，150，352,6，147，088, 6，077，858,6, 077，847,6, 025，366,6, 017，944,6, 004，984,6, 214，798 和 6，875，843 号中描 述的拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的&iRH拮抗剂在离子的存在下具有胶凝趋势。在 一些实施方案中，至少一种&iRH拮抗剂选自由acyline、阿巴瑞克、阿察林B、西曲瑞克、加 尼瑞克、替维瑞克(teverelix)、地加瑞克、安替肽、orntide和美国专利第7，098，305号中 描述的&iRH拮抗剂。在一个实施方案中，至少一种&1RH拮抗剂选自由阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、 加尼瑞克、及其药学上可接受的盐组成的组中。整个说明书和权利要求书中所用的术语“阿巴瑞克”指具有式I结构的化合物式 I
权利要求
1.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物，和足 量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂，其中，至少一种稳定剂为中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，并具有约4至约20个碳原 子的碳链长度，或为表面活性剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在37°C下静置至少约M小时之后，至 少90%的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物被保留。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物为 胰岛素或其类似物或衍生物。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物为 胰高血糖素样肽(GLP)或其类似物或衍生物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中至少一种GLP选自由GLP-1、GLP-1类似物和其衍 生物、GLP-2、GLP-2类似物和其衍生物、毒蜥外泌肽_4、其类似物和衍生物组成的组中。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其中至少一种肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物 选自以下组中&iRH激动剂和拮抗剂、生长抑素、ACTH、促肾上腺皮质激素释放因子、血管 紧张素、降钙素、抑胃肽、生长激素释放因子、垂体腺苷酸、毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽-3、环 化酶激活肽、促胰液素、胃肠素、生长抑素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺激素、血小板 生成素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、催乳素、促甲状腺素、内啡肽、脑啡肽、加压素、 催产素、阿片样物质及其类似物、超氧化物歧化酶、干扰素、天门冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨 酸脱氨酶、腺苷脱氨酶、核糖核酸酶、FVII, FXIII、FVII和FXIII的混合物、IL-20、IL-21、 IL-28a, IL-29、IL-31、及其类似物和衍生物。
7.如权利要求1-6之一所述的组合物，其在室温下为固体。
8.如权利要求1-7之一所述的组合物，其为固体口服剂型。
9.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述稳定剂为中链脂肪酸的盐，并具有约8 至14个碳原子的碳链长度。
10.如权利要求1-9之一所述的组合物，其中所述稳定剂选自由辛酸钠、癸酸钠和月桂 酸钠组成的组中。
11.如权利要求1-10之一所述的组合物，其中稳定剂在所述组合物中的浓度等于或大 于所述稳定剂在组合物中的临界胶束浓度。
12.如权利要求1-11之一所述组合物，其中所述组合物中的稳定剂和肽、多肽、蛋白、 其类似物或衍生物的溶解速率基本上相同。
13.如权利要求1-12之一所述的合物，进一步包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选 自由速率控制聚合物物质、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、抗粘剂、乳浊剂、颜料、调味剂 组成的组中。
14.如权利要求13所述的组合物，其中至少一种速率控制物质为由丙烯酸或甲基丙烯 酸衍生的聚合物、由丙烯酸或甲基丙烯酸衍生的酯或共聚物。
15.如权利要求1-14之一所述的组合物，其进一步包含肠溶包衣。
16.如权利要求15所述的组合物，其中肠溶包衣包括至少一种选自以下组中的聚合 物聚(丙烯酸)、聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、和其混合物。
17.如权利要求15所述的组合物，其中所述肠溶包衣的组合物为片剂或胶囊剂。
18.如权利要求1-17之一所述的组合物，其中所述组合物的形式选自由多颗粒形式、 缓释形式和速释形式组成的组中。
19.如权利要求1-18之一所述组合物，其进一步包含至少一种稀释剂，所述稀释剂为 选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、和糖的惰性填充剂。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述惰性填充剂为至少一种乳糖，其为一水乳 糖或无水乳糖。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述惰性填充剂为至少一种选自以下组中的 糖甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖。
22.如权利要求1-21之一所述的组合物，其进一步包含至少一种选自以下组中的润滑 剂胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。
23.如权利要求1-22之一所述的组合物，其进一步包含至少一种选自以下组中的崩解 剂轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲纤 维素钠、交联聚维酮和羟基乙酸淀粉钠。
24.用于制备肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的组合物的方法，其中所述方法包括将 所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物与足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或 衍生物的稳定性的至少一种稳定剂混合，所述稳定剂为中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物， 并具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或为表面活性剂。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述组合物在37°C下静置至少约M小时之后，至 少90%的肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物被保留。
26.如权利要求M所述的方法，其中所述稳定剂为中链脂肪酸盐。
27.如权利要求M所述的方法，其中，所述稳定剂为具有约8至约14个碳原子的碳链 长度的中链脂肪酸盐。
28.如权利要求M所述的方法，其中稳定剂在所述组合物中的浓度等于或大于所述稳 定剂在组合物中的临界胶束浓度。
全文摘要
本发明提供包含治疗有效量的至少一种肽、多肽、其类似物或衍生物和足量的用于改善所述肽、多肽、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂的组合物，其中至少一种稳定剂为中链脂肪酸盐、中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或为表面活性剂。还提供用于制备肽、多肽、蛋白、其类似物和/或衍生物组合物的方法。所述方法包括将肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物与足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其类似物或衍生物的稳定性的至少一种稳定剂混合，所述稳定剂为中链脂肪酸盐、酯、醚或衍生物，并具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或为表面活性剂。
文档编号A61K47/06GK102056615SQ200980121295
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者T·W·莱昂纳 申请人:默里昂研究Ⅲ有限公司