推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法以及装置的制作方法

专利名称：推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法以及装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及取得血液中的测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积，并且使用 血中浓度-时间曲线下面积，来推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法以及装置。
背景技术：
在掌握糖尿病的病态时，将最高血糖值用作一个判断基准。因此，为了得到最高血 糖值、从进食开始后到达最高血糖值的时间，调查血糖变动变得重要。例如，在为了降低血 糖值而提供胰岛素的情况下，使胰岛素对生物体作用的峰值与血糖值的峰值一致的作法是 在治疗上有效的。因此，在从某种程度上得知出现最高血糖值的时间时，可以与其对应地提 供胰岛素。另外，在得知最高血糖值时，可以与其对应地调整胰岛素的提供量。通过这样调 整胰岛素的量、提供的定时，可以实现与患者(被验者)的特性对应的细致的治疗。此处，可以通过针对每规定时间进行多次的采血，并测定血糖值，来确认血糖变 动。另外，在W09600110中，公开了用于非侵入性地监视目标物质或构成要素的血液浓度的 具有一体传感器的离子导入取样装置。还可以使用该W09600110记载的装置来调查血糖变 动。但是，在W09600110中，没有记载对血中浓度-时间曲线下面积进行测定的装置。当然， W09600110记载的装置完全没有记载使用血中浓度-时间曲线下面积来调查血糖变动的内 容。

发明内容
本发明的保护范围仅由权利要求书限定，并且不受任何发明内容中的内容的影 响。本发明的目的在于提供一种取得血液中的测定对象成分特别是葡萄糖的血中浓 度_时间曲线下面积，并且使用血中浓度_时间曲线下面积的值来推测血液中的测定对象 成分的浓度变动的方法以及装置。因此，在本发明中，(1) 一种推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法(以下还简称为“推测方 法”)，其特征在于，包括以下步骤取得与被验者的测定对象成分的量相关的初始值；根据在第一抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包 含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度_时间曲线下面积的值而作为第一 测定值；根据在第二抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包 含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第二 测定值；以及根据初始值、第一测定值以及第二测定值，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
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(2)在⑴记载的方法中，第二抽出期间是第一抽出期间的结束后的期间。(3)在⑵记载的方法中，在推测步骤中，根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据第二测定值，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓 度变动。(4)在⑴记载的方法中，第一抽出期间以及第二抽出期间同时开始，第二抽出期 间比第一抽出期间长。(5)在⑷记载的方法中，在推测步骤中，根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据第二测定值与第一测定值之差，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中 浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓
度变动。(6)在(1) (5)中的任意一个记载的方法中，测定对象成分是葡萄糖，测定对象 成分的浓度变动是血糖值的变动。(7)在(6)记载的方法中，血糖值的变动是通过最大血糖值的推测、最大血糖值的 到达时刻的推测以及血糖值变动速度的各参数来表现的。(8)在(1) (7)中的任意一个记载的方法中，第一测定值是通过在第一抽出期间抽出的组织液中包含的钠离子的浓度校正的 值，第二测定值是通过在第二抽出期间抽出的组织液中包含的钠离子的浓度校正的值。(9)在⑴ ⑶中的任意一个记载的方法中，第一抽出期间以及第二抽出期间中 的至少一个是60分钟以上。(10)在(1) (9)中的任意一个记载的方法中，第一抽出期间以及第二抽出期间 的合计是120分钟以上。(11)在(1) (9)中的任意一个记载的方法中，第二抽出期间是120分钟以上。(12)在(1) (11)中的任意一个记载的方法中，初始值是通过从被验者的采血取 得的测定对象成分的血中浓度的值。(13) 一种推测血液中的测定对象成分的浓度变动的装置，其特征在于，包括输入部，用于输入与被验者的测定对象成分的量相关的初始值；第一收集部件，用于保持在第一抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微 细孔的组织液；第二收集部件，用于保持在第二抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微 细孔的组织液；测定部，用于测定包含在第一收集部件中的测定对象成分的量、与包含在第二收 集部件中的测定对象成分的量；以及解析部，根据包含在第一收集部件中的测定对象成分的量，取得第一抽出期间中
5的测定对象成分的血中浓度_时间曲线下面积的值而作为第一测定值，根据包含在第二收集部件中的测定对象成分的量，取得第二抽出期间中的测定对 象成分的血中浓度_时间曲线下面积的值而作为第二测定值，根据初始值、第一测定值以及第二测定值，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。(14)在(13)记载的装置中，第二抽出期间是第一抽出期间的结束后的期间。(15)在(14)记载的装置中，解析部根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据第二测定值，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中浓度，并且根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓 度变动。(16)在(13)记载的装置中，其特征在于，第一抽出期间以及第二抽出期间同时开 始，第二抽出期间比第一抽出期间长。(17)在(16)记载的装置中，其特征在于，解析部根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据从第二测定值减去第一测定值而得到的值，取得第二时刻下的测定对象成分 的第二血中浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓
度变动。(18)在(13) (17)中的任意一个记载的装置中，测定对象成分是葡萄糖，测定对 象成分的浓度变动是血糖值的变动。如果使用上述(1)的方法以及(13)的装置，则可以取得血液中的测定对象成分的 血中浓度-时间曲线下面积，并且使用血中浓度-时间曲线下面积的值来推测血液中的测 定对象成分的浓度变动。如果使用上述(6)的方法以及(18)的装置，则可以取得血糖AUC，并且推测血糖值 的变动。由此，可以预测血糖变动图案(最高血糖值、最高血糖值达到时刻、以及血糖变动 速度等)。S卩，根据本发明，可以提供一种取得血液中的测定对象成分的血中浓度-时间曲 线下面积，并且使用血中浓度-时间曲线下面积来推测血液中的测定对象成分的浓度变动 的方法以及装置。


图1是本发明的推测方法中使用的穿刺工具的一个例子的立体说明图。图2是图1所示的穿刺工具中安装的微细针芯片的立体图。图3是通过穿刺工具形成了微细孔的皮肤的剖面说明图。图4是本发明的推测方法中使用的收集部件的一个例子的剖面说明图。图5是示出葡萄糖透过率与钠离子抽出速度的相关性的图。图6是示出AUCBG与推测AUCBG的相关性的图。图7是示出BG30min与推测AUCBG (0_60)的相关性的图。
图8是示出BG90min与推测AUCBG (60-120)的相关性的图。图9是BG60min以及BG120min的推测方法的示意图。图10是示出血糖变动图案A的图。图11是示出血糖变动图案B的图。图12是示出血糖变动图案C的图。图13是情形1的流程图。图14是图13所示的收集部件的使用时的说明图。图15是说明使用了回收用管子的凝胶内的分析物的回收方法的图。图16是示出用于取得血糖变动图案而使用的计算机系统的结构的图。图17是说明用于取得血糖变动图案而使用的装置A的图。图18是说明在用于取得血糖变动图案而使用的装置B的回收盒中设置了抽出贮 存器(reserver)的状态的图。图19是说明用于取得血糖变动图案而使用的装置B中的凝胶内分析物的回收方 法的图。图20是说明用于取得血糖变动图案而使用的装置B中的凝胶内分析物的回收方 法的图。图21是用于取得血糖变动图案而使用的装置C、传感器芯片以及收集部件的立体 说明图。图22是图21所示的装置C的俯视说明图。图23是图21所示的装置C的侧面说明图。图24是图21所示的传感器芯片的俯视说明图。图25是图21所示的传感器芯片的侧面说明图。图26是装置C的测定步骤的说明图。图27是装置C的测定步骤的说明图。图28是情形2的流程图。
具体实施例方式下面参考

本发明的优选实施方式。作为反映了在规定期间内循环于生物体内的成分的总量的值，已知血中浓度-时 间曲线下面积(Area Under the blood concentrationtime Curve :AUC)。具体而言，AUC 是指，由用表示生物体内的规定成分的血中浓度的时间经过的图形描绘的曲线(生物体内 成分血中浓度_时间曲线)与横轴(时间轴)包围的面积。血糖AUC是指，通过用表示血糖值的时间经过的图形描绘的曲线与横轴包围的部 分的面积(单位mg h/dl)。血糖AUC可以作为在糖尿病治疗中用于进行胰岛素、口服剂 的效果判定的指标。例如，通过血糖AUC对反映了在糖负荷后(进食后)在规定期间内在 血中循环的葡萄糖(血糖)的总量的值进行测定，从而可以推测在糖负荷后在被验者的体 内循环的葡萄糖的总量。在糖负荷后在被验者的体内循环的葡萄糖的总量是用于得知由于 糖负荷引起的高血糖状态持续何种程度而极其有用的信息。例如，成为得知糖负荷后的胰 岛素的分泌应答速度的线索。另外，在提供了糖尿病口服药、胰岛素的情况下，成为得知它们的效果的线索。但是，在到目前在糖尿病治疗上，并未充分使用血糖AUC的值。因此，仅通过血糖 AUC的值，医生和患者都难以理解。因此，如果可以同时取得并提示血糖AUC与血糖变动，则 易于将血糖AUC与血糖变动对应起来。即，医生可以将血糖AUC与以往使用的0GTT时的血 糖变动对应起来。另外，患者也可以将血糖AUC与通过血糖自己测定得到的血糖值对应起 来。作为结果，医生以及患者易于理解血糖AUC与血糖变动的结果。以下，参照附图，对本发明的推测方法以及装置的实施方式进行详细说明。在本实施方式的推测方法中，为了取得被验者的血糖值的变动图案，使用在被验 者的皮肤中形成微细孔的单元、用于积蓄从该被验者的皮肤中抽出的组织液的抽出贮存 器、以及可以测定葡萄糖浓度与校正用的钠离子浓度的装置。首先，分别对在本发明中使用 的微细孔形成单元即穿刺工具的一个例子、以及抽出贮存器的一个例子进行说明。(穿刺工具)如图1 3所示，穿刺工具400是如下装置安装灭菌处理后的微细针芯片 (chip) 500，使该微细针芯片500的微细针501接触到生物体的表皮(被验者的皮肤600)， 从而在被验者的皮肤600中形成组织液的抽出孔(微细孔601)。微细针芯片500的微细针 501具有在通过穿刺工具400形成了微细孔601的情况下，使该微细孔601停留于皮肤600 的表皮内而不会到达真皮那样的大小。如图1所示，穿刺工具400具备筐体401、设置在该 筐体401的表面上的释放按钮402、设置在筐体401的内部的夹盘403以及弹簧部件404。 在筐体401的下部401a形成有开口(未图示)。弹簧部件404具有向穿刺方向按压夹盘 403的功能。夹盘403可以在下端安装微细针芯片500。在微细针芯片500的下面，形成有 多个微细针501。另外，穿刺工具400具有以克服弹簧部件404的力而向上方(反穿刺方 向)按压了夹盘403的状态固定的固定机构(未图示)，使用者(被验者)按下释放按钮 402，从而通过该固定机构实现的夹盘403的固定被解除，该夹盘403通过弹簧部件404的 力而在穿刺方向上移动。(抽出贮存器)抽出贮存器300具有如下结构如图4所示，通过支撑部件302支撑了可以保持从 被验者的皮肤中抽出的组织液的具有保水性(成分中实质上不包含钠离子)的凝胶301。 本例子中的凝胶301由聚乙烯醇构成。该凝胶301含有作为抽出介质的纯水。支撑部件302具有具有凹部的支撑部主体302a ；以及形成在该支撑部主体302a 的外周侧的凸缘部302b，在支撑部主体302a的凹部内保持有凝胶301。在凸缘部302b的表 面设置有粘接层303，在测定前的状态下，向粘接层303粘贴了对保持于凹部内的凝胶301 进行密封的剥离纸304。在进行测定时，从粘接层303剥离剥离纸304而使凝胶301以及粘 接层303露出，可以在该凝胶301接触到被验者的皮肤的状态下，通过粘接层303向该被验 者的皮肤粘贴固定抽出贮存器300。(本发明的测定原理)接下来，对本发明的测定原理进行说明。按照以下步骤1 3，对本发明的测定原 理进行说明，在步骤4中，根据具体得到的测定值(推测值)，对血糖值的变动图案进行说 明。(步骤1血糖时间曲线下面积测定的步骤)
(实验条件)抽出溶剂氯化钾水溶液80 ii L抽出介质聚乙烯醇凝胶抽出方式凝胶腔抽出部位数两个部位抽出面积5mmX 10mm抽出时间1小时以及2小时检体数10人葡萄糖测定方法G0D荧光吸光法校正参数测定方法离子色谱分析微细针阵列形状微细针长度=300 u m微细针数=305个穿刺速度6m/s血糖测定方法按照30分钟间隔测定前臂SMBG值血糖AUC测定方法根据前臂SMBG值通过梯形近似法计算(实验步骤)1)对测定部位(两个部位)进行微细孔形成预处理。2)将抽出用贮存器配置在各测定部位，开始组织液抽出。3)对一定量的糖进行口服负荷。4)从抽出开始经过1小时之后，拆下第一个抽出用贮存器，测定分析物。5)从抽出开始经过2小时之后，拆下第二个抽出用储存器，测定分析物。此处,AUC表示血中浓度-时间曲线下面积(Area Under theblood concentration time Curve :AUC)。图5示出通过上述条件得到的穿刺部位处的葡萄糖透过率(Pel。)与钠离子抽出速 度(JNa)的相关性。此处，葡萄糖透过率(Pel。)是表示抽出部位处的葡萄糖的透过性的指标，根据下式 ⑴计算。PGlc = MGlc/AUCBG (1)AUCBe表示使用前臂SMBG值通过梯形近似法计算出的血糖时间曲线下面积。另外， MGlc是抽出的葡萄糖的总量(质量)。另外，钠离子抽出速度(JNa)是在测定时间内从测定部位抽出的钠离子的每单位 时间的移动量，用下式(2)表示。JNa = MNa/T (2)此处，MNa是抽出的钠离子的总量(摩尔数)，T是抽出时间。由于皮下的钠离子浓 度大致恒定，所以钠离子抽出速度成为仅反应抽出部位的透过性的指标。因此，对于葡萄糖透过率与钠离子抽出速度，如图5所示示出良好的相关性。在利 用该相关性时，可以通过钠离子抽出速度高精度地推测抽出部位的葡萄糖透过率。即，在使 用图5中的近似式，将&1。((^1(3)设为根据钠离子抽出速度得到的推测葡萄糖透过率时，下 式⑶成立。
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PGlc(calc) = aJNa+^ (3)(抽出时间 1 小时a = 29. 003，3 = -1. 4862)(抽出时间 2 小时a = 30. 270，3 = -1. 2667)接下来，将式(1)变形，并向Pel。代入Pel。(CalC)，从而得到下式(4)。推测AUCBe =Mg1c/Pg1c (calc)=MGlc/(a JNa+^) (4)图6示出根据使用式⑷得到的推测血糖时间曲线下面积(推测AUQ)与从血糖 值得到的aucB(;的相关性。(步骤2使用了血糖时间曲线下面积的血糖30分钟值、90分钟值的推测)血糖时间曲线下面积1小时值(AUCBe(0-60))是抽出时间1小时中的血糖值的时 间积分值。因此，将血糖时间曲线下面积1小时值(AUCb<;(0-60))除以抽出时间(在本实施 方式中“1 (h) ”)而得到的值对应于该时间中的平均血糖值(BGavCTage(0 lh))。因此，推测 为该值与测定开始后30分钟的血糖值(BG3Ctain)有相关关系。
AUCbg( 0-6 0 )/ 1 = B Gaverage( 0 ~ 1 h )NB G30min ( 5 )同样地，将从血糖时间曲线下面积2小时值减去血糖时间曲线下面积1小时值的 从测定开始后1小时到2小时为止的血糖时间曲线下面积(AUCB(;(60-120))除以抽出时间 而得到的值与测定开始后90分钟的血糖值(BG9Ctain)有相关关系。
AUCBG (60-120) / 1 = B G average ( 1 ~ 2 h ) 图7示出根据式⑷得到的推测血糖时间曲线下面积1小时值(推测AUCB(;(0-60)) 与血糖30分钟(BG3Clmin)的相关性。另外，图8示出根据推测AUCB(;(0-60)与推测血糖时间 曲线下面积2小时值(推测AUCB(;(0-120))得到的从测定开始后1小时到2小时为止的推 测血糖时间曲线下面积(推测AUCBe(60-120))与血糖90分钟值(BG9Ctain)的相关性。根据这些结果，可以使用血糖时间曲线下面积的测定值，根据式(5)以及式(6)， 求出血糖30分钟值、90分钟值。(步骤3使用了血糖0分钟值、血糖30分钟值、90分钟值的血糖的60分钟值、以 及120分钟值的推测)该步骤3是以本发明的推测方法为特征的步骤。在假设为血糖值的推移从测定开始后0分钟到60分钟是直线时，使用常数A、B 如式(7. 1)那样表示时刻t下的血糖值BG。此处，根据通过采血测定得到的血糖0分钟值 BGSQniin、依据推测血糖时间曲线下面积1小时值(推测AUCBe(0-60))得到的血糖30分钟值 BG3(tain值与式(7. 1)，得到式(7.2)以及式(7.3)。可以从将根据两式得到的常数A、B以及 t = 60分钟代入到式(7. 1)而得到的式(7. 4)，得到血糖60分钟值BG6(tain。BG = AXt+B(7.1)BGS0min = AXO+B (7.2)BG30min = AX30+B (7.3)
BG60fflin = (BG30fflin-BGS0fflin) /30 X 60+BGS0fflin (7. 4)同样地，在假设为血糖值从测定开始后60分钟到120分钟是直线时，使用常数C、 D如式(8. 1)那样表示时刻t下的血糖值BG。根据上述血糖60分钟值、依据推测血糖时间 曲线下面积2小时值(推测AUCbc(60-120))得到的血糖90分钟值BG9(tain值与式(8. 1)，得 到式(8. 2)以及(8. 3)。可以根据式(8. 2)以及(8. 3)，得到 C = (BG90min_BG60min) / (90—60)。 另外，可以得到 D = BG60min-(BG90min-BG60min)/(90-60) X60。将这些值与 t = 120min代入到式 (8. 1)，而得到式(8.4)。由此，可以推测血糖120分钟值。BG = CXt+D(8.1)BG60min = CX60+D(8.2)BG90min = CX90+D(8.3)BG120fflin =〔 (BG90fflin-BG60fflin)/(90-60) X 120) +BG60fflin-〔 (BG90fflin-BG60fflin) / (90-60) X 60〕(8.4)图9示出上述推测方法的示意图。通过采血，测定BGSQniin。根据另外从组织液抽出到贮存器的液计算出BG3(lmin。根据 BGSQmin与BG3Qmin，计算出BG6Qmin。通过式(7. 1) (7.4)说明其过程。另外，在推测计算出BG6(lmin2后，根据另外从组织液抽出到贮存器的液计算出 BG9。min。根据BG6Qmin与BG9Qmin，计算出BG12Qmin。在式(8.1) (8.4)中说明了其过程。(步骤4血糖变动图案的推测)通过上述方法，使用在测定开始后按照30分钟间隔推测的推测血糖值，来推测血 糖变动图案。图10 12示出其结果。在图10中，实线是通过本发明法得到的推测血糖值， 虚线是按照30分钟分别采血的血糖值。图10 12示出血糖变动图案的差异显著的三个 例子。通过这些结果，根据本发明法，确认为可以发现以下A C的血糖变动图案(最大 血糖值、最大血糖值到达时刻、以及血糖变动速度等)。图10...图案A 在测定开始60分钟之后，血糖值达到最大值。最大血糖值是 200mg/dl左右。之后，血糖值按照每小时100mg/dl左右的速度下降，在测定开始120分钟 之后成为100mg/dl左右。图11...图案B 在测定开始120分钟之后，血糖值达到最大值(测定时间内)。 最大血糖值是200mg/dl左右。血糖值的上升速度在最初的60分钟内是每小时80mg/dl左 右，在接下来的60分钟内是每小时20mg/dl左右。相对图案A，可以推测是胰岛素分泌的应 答速度慢的类型等。图12...图案C 在测定开始120分钟之后，血糖值达到最大值(测定时间内)，但 最大值是120mg/dl左右，测定时间内的血糖变动的起伏是轻微的。相对图案A、B，可以推 测是胰岛素作用良好的类型等。对于根据各类型的推测血糖值得到的上述见解，可知与以根据采血测定得到的血 糖变动为基础的分析结果良好地一致。(测定步骤)接下来，按照两个情形(情形1以及情形2)，对从穿刺到抽出贮存器的粘贴、抽出 贮存器的测定对象物的测定、以及具体的计算进行说明。
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(情形1)图13是情形1的流程图。该情形1是在途中切换而测定抽出贮存器的情况。首先，按照通常的方法，通过采血得到与测定对象成分的量相关的初始值、即血中 葡萄糖浓度(步骤SO)。与得到该初始值的工序并行地，从通过穿刺进行了组织液的亢进处理的皮肤，向 抽出贮存器中抽出组织液60分钟。更详细而言，使用乙醇等来清洗被验者的皮肤600，去除 成为干扰测定结果的要因的物质(汗、尘等)(步骤S1)。在进行了清洗之后，通过安装了微细针芯片500的穿刺工具400(参照图1)在皮 肤600中形成微细孔601 (步骤S2)。具体而言，在皮肤600的形成微细孔601的部位配置 了穿刺工具400的下部401a的开口(未图示)的状态下，按下释放按钮402。由此，通过固 定机构(未图示)实现的夹盘403的固定被解除，并且夹盘403通过弹簧部件404的力而 向皮肤600侧移动。于是，安装在夹盘403的下端的微细针芯片500 (参照图2)的微细针 501按照规定的速度抵接到被验者的皮肤600。由此，如图3所示，在被验者的皮肤600的 表皮部分形成微细孔601。接下来，如图14所示，被验者去除收集部件(第一抽出贮存器)300的剥离纸 304(参照图4)，将该收集部件300粘贴到形成有微细孔601的部位(步骤S3)。由此，形成 有微细孔601的部位与凝胶301接触，并且包含葡萄糖以及电解质(NaCl)的组织液经由微 细孔601开始移动到凝胶301，而开始抽出。另外，实施评价被验者的耐糖能等的糖负荷试验时的对糖进行口服负荷的定时优 选为刚要得到血中葡萄糖浓度的初始值的步骤0之前、或者紧接着粘贴第一抽出贮存器的 步骤S3之后。在经过了规定时间的时刻，被验者从皮肤600拆下收集部件300 (步骤S4)。此处， 由于规定时间被设定为60分钟，所以以60分钟的时间，持续从皮肤抽出组织液。接下来，为了向与上述第一抽出贮存器不同的第二抽出贮存器中抽出组织液，与 上述步骤S1 步骤S4同样地，依次执行步骤S5 (抽出部预处理)、步骤S6 (微细孔形成)、 步骤S7 (第二贮存器的粘贴)以及步骤S8 (第二贮存器的拆下)。另外，在该实施例中进行了步骤S1以及S2的穿刺以及乙醇清洗之后，进行了 S5 以及S6的各步骤，但在更换(切换)抽出贮存器的情况下，在使用同一部位的情况下，可以 省略该S5以及S6的各步骤。接下来，使用抽出了组织液的第一抽出贮存器以及第二抽出贮存器，来测定葡萄 糖浓度以及钠离子浓度(步骤S9)。对于葡萄糖浓度以及钠离子浓度，例如，将从皮肤的分析物的抽出结束的抽出贮 存器在图15所示的回收用管子30内浸渍到回收液(纯水)31中，回收凝胶301中的分析 物。可以通过公知的手法，来测定包含在回收液中的钠离子浓度以及葡萄糖浓度。例如，通 过使用dionex公司制离子色谱仪，可以测定回收液中的钠浓度C(NaCl)。另外，可以通过高 速液体色谱法，测定回收液中的葡萄糖浓度C(Glc) (ng/ml)。接下来，使用式(4)，计算出从测定开始0分钟到60分钟的推测血糖时间曲线下 面积1小时值、以及从测定开始后60分钟到120分钟的推测血糖时间曲线下面积2小时值 (步骤S10)。
更具体而言，可以使用在上述步骤S9中测定的钠浓度C(NaCl)，通过下式得到抽 出部位处的钠离子抽出速度JNaOnmol/h)。JNa = C(NaCl) XV(u L) X 1(T6/TV是凝胶以及回收液的液量的总和，T是图14的状态下的抽出时间。接下来，使用在上述步骤S9中测定的葡萄糖浓度C(Glc) (ng/ml)，通过下式计算 出抽出葡萄糖量礼工。。Mg1c = C(Glc) XV(u L) X10-3可以使用根据以上测定得到的JNa与Mel。，通过式(4)，计算出推测AUCbg。接下来，使用式(5) (8. 4)，计算出血糖30分钟值、血糖60分钟值、血糖90分钟 值以及血糖120分钟值(步骤S11)。然后，通过用线段连接计算出的值以及在步骤0中得 到的初始值，而得到被验者的血糖变动图案(参照图10 12)(步骤S12)。由此，取得血糖 变动图案以及血糖AUC这两方，并显示在显示部中。另外，可以通过计算机系统进行上述步骤S9以及步骤S10。该计算机系统包括处 理器以及存储器。存储器处于处理器的控制下，并包括软件命令(计算机程序)，使得计算 机系统适用于可以执行步骤S9以及步骤S10的动作(操作)的。图16示出更具体的计算机系统的结构。计算机系统900由个人计算机构成，由 主体901、输入部910、以及显示部920构成。主体900具有CPU901、R0M902、RAM903、硬盘 904、读出装置905、输入输出接口 906、图像出力接口 907、以及通信接口 908。CPU901执行存储在R0M902中的计算机程序以及载入到RAM903中的计算机程序。 RAM903用于读出记录在R0M902以及硬盘904中的计算机程序。另外，RAM903在执行这些 计算机程序时，被用作CPU901的工作区域。在硬盘904中，安装有操作系统以及应用程序等用于使CPU901执行的各种计算机 程序以及计算机程序的执行中使用的数据。即，在硬盘904中，安装有根据在上述步骤0中 得到的初始值即血中葡萄糖浓度、和在上述步骤9中得到的来自第一抽出贮存器以及第二 抽出贮存器的回收液中的钠浓度C(NaCl)以及葡萄糖浓度C(Glc)，取得血糖变动图案的程 序。通过安装该程序，进行上述步骤S10、ll以及12的处理。另外，在硬盘904中，还包括 在显示部920中显示所取得的血糖变动图案的程序。读出装置905由⑶驱动器或DVD驱动器等构成，可以读出记录在记录介质等外部 存储单元中的计算机程序以及数据。由此，可以经由记录介质等外部存储单元，来更新由计 算机系统900执行的程序。在输入输出接口 906上，连接了由鼠标、键盘构成的输入部910。通过用户使用输 入部910，可以向计算机系统900输入初始值、钠浓度C(NaCl)以及葡萄糖浓度C(Glc)。另 外，在通过各种测定装置测定了初始值、钠浓度C(NaCl)以及葡萄糖浓度C(Glc)的情况下， 还可以将这些测定装置与通信接口 908连接。在该情况下，可以从测定装置经由通信接口 908，向计算机系统900输入钠浓度C(NaCl)以及葡萄糖浓度C (Glc)。图像输出接口 907与由显示器等构成的显示部920连接，向显示部920输出血糖 变动图案、推测AUCB(;等。另外，还可以通过推测血液中的测定对象成分的浓度变动的装置，来实施本实施 方式的推测方法。例如，可以使用以下装置A C，来取得血糖变动图案。
(装置A)图17示出装置A的示意图。该装置A具有导入部48、测定部41、葡萄糖浓度测定 用电极42、钠离子浓度测定用电极43、解析部44、存储部45、输入部47以及显示部46。首先，从输入部47输入通过采血得到的血中葡萄糖浓度即初始值。通过解析部44 向存储部45存储所输入的初始值。接下来，利用注射器32吸引并保持通过图15所示的回收用管子30从第一抽出贮 存器中回收的回收液。向装置A的导入部48输出保持在注射器32中的回收液。回收液从 导入部48移动到测定部41。在测定部41中，配置有葡萄糖浓度测定用电极42以及钠离子 浓度测的用电极43。通过该葡萄糖浓度测定用电极42以及钠离子浓度测定用电极43，测 定回收液中的葡萄糖浓度以及钠离子浓度。通过解析部44向存储部45存储所测定的葡萄 糖浓度以及钠离子浓度。另外，解析部44通过根据由测定部41测定的葡萄糖浓度以及钠 离子浓度来进行上述步骤S10的处理，还可以取得推测血糖时间曲线下面积。在该情况下， 在存储部中，存储有葡萄糖浓度、钠离子浓度以及推测血糖时间曲线下面积。同样地，对从第二抽出贮存器回收的回收液测定葡萄糖浓度以及钠离子浓度，通 过解析部44存储在存储部45中。另外，在解析部进行上述步骤的S10处理的情况下，在存 储部中，存储有葡萄糖浓度、钠离子浓度以及推测血糖时间曲线下面积。解析部44调出存储在存储部45中的初始值、来自第一抽出贮存器以及第二抽出 贮存器的回收液中的葡萄糖浓度以及钠离子浓度。解析部44使用初始值、葡萄糖浓度以及 钠离子浓度，进行上述步骤S10、ll以及12的处理，从而取得血糖变动图案、推测血糖时间 曲线下面积等。解析部44向显示部46输出所取得的结果。此处，预先在存储部中存储有 葡萄糖浓度、钠离子浓度以及推测血糖时间曲线下面积的情况下，解析部通过进行上述步 骤S11以及12的处理，取得血糖变动图案以及推测血糖时间曲线下面积这两方。另外，在图15中，21是支撑抽出贮存器(收集部件)300的凝胶301的支撑部件。(装置B)在该装置B中，如图18所示，将具备从皮肤的分析物的抽出结束的凝胶301的抽 出贮存器(收集部件)300设置在专用的回收盒50中。该回收盒50由箱形状的盒主体51 构成，在盒主体51的对向的壁面的一方中形成有回收液的流入口 52，在另一方形成有回收 液的流出口 53。收集部件300以使凝胶301从形成在盒主体51的一面中的开口 54向该盒 主体51内部突出的方式，设置在回收盒50中。接下来，如图19所示，将回收盒50设置在装置B的规定部位。该装置B具备罐部 61以及泵部62，形成有直至罐部61、泵部62、盒主体51以及测定部63的回收液的流路。另 外，在测定部63中，配置有葡萄糖浓度测定用电极64以及钠离子浓度测定用电极65。在设 置到回收盒50之后，驱动泵部62将收容在罐部61中的凝胶内分析物回收用的回收液69 移送到盒主体51内(参照图19)。另外，虽然省略了图示，但在盒主体51的流出口 53的下 游侧配置有阀，在将回收液69移送到盒主体51内之前，关闭该阀。在盒主体51内填充了回收液69的状态下放置一定时间，将凝胶301内的分析物 回收到回收液69中。之后，打开上述阀，如图20所示，驱动泵部62而将回收液69移送到 测定部63。然后，通过测定部63对移送的回收液69的葡萄糖浓度以及钠离子浓度进行测 定。
另外，从输入部69输入初始值。另外，装置B的解析部66以及存储部67与装置 A的解析部44以及存储部45同样地发挥功能。由此，使用初始值、葡萄糖浓度以及钠离子 浓度，进行血糖变动图案以及推测血糖时间曲线下面积的解析。通过显示部68输出所得到 的结果。(装置C)该装置C中使用的测定器100如图22 23所示，具备显示部1 ；存储部2 ；解析 部3 ；电源4 ；用于设置传感器芯片200以及收集部件300的设置部5 ；与设置在该设置部5 中的传感器芯片200连接的电气电路6 ；用于用户(被验者)操作装置C的操作按钮7 ；定 时器部8 ；以及输入部(未图示)。设置部5具有凹形状，可以设置传感器芯片200以及收集部件300。电气电路6包 括葡萄糖浓度测定用电路6a与钠离子浓度测定用电路6b。葡萄糖浓度测定用电路6a包 括向设置部5内露出的端子6c以及6d，钠离子浓度测定用电路6b具备向设置部5内露出 的端子6e以及6f。另外，电气电路6包括用于切换葡萄糖浓度测定用电路6a与钠离子浓 度测定用电路6b的开关6g。用户通过操作操作按钮7来操作开关6g，可以切换葡萄糖浓 度测定用电路6a与钠离子浓度测定用电路6b。操作按钮7用于进行开关6g的切换、显示 部1的显示切换以及定时器部8的设定等操作。定时器部8具有如下功能为了从开始葡 萄糖的抽出后以规定的时间结束抽出，而向用户通知抽出的结束时间(作为时间通知单元 的功能)，内置用于该功能的警告装置(未图示)。传感器芯片200如图24 25所示，具备合成树脂制的基板201、设置在该基板201 的上面的一对葡萄糖浓度测定用电极202、以及设置在基板201的上面的一对钠离子浓度 测定用电极203。葡萄糖浓度测定用电极202包括在钼电极中形成有GOD酶膜(GOD 葡萄 糖氧化酶)的作用电极202a与由白金电极构成的对电极202b，另一方面，钠离子浓度测定 用电极203包括具备钠离子选择膜的由银/氯化银构成的钠离子选择性电极203a、和作为 对电极的银/氯化银电极203b。在装置C的设置部5中设置了传感器芯片200的状态下， 葡萄糖浓度测定用电极202的作用电极202a以及对电极202b分别与葡萄糖浓度测定用电 路6a的端子6c以及6d接触。同样地，在装置C的设置部5中设置了传感器芯片200的状 态下，钠离子浓度测定用电极203的钠离子选择性电极203a以及银/氯化银电极203b分 别与钠离子浓度测定用电路6b的端子6e以及6f接触。在测定时，通过恒压控制电路，在葡萄糖浓度测定用电极即作用电极与对电极之 间施加恒定电压，得到所得到的电流值Iel。(参照图24 24)。通过将该电流值代入到 式(C(Glc) ZAXI&+B)，得到葡萄糖浓度。接下来，利用操作按钮切换电路，通过恒流控制 电路，在钠离子浓度测定用电极间施加恒定电流，根据得到的电压值VNa，使用式(C(NaCl) A' XVNa+B')，得到钠离子浓度。通过输入部输入初始值。另外，装置C的解析部3以及存储部2与装置A的解析 部44以及存储部45同样地发挥功能。由此，使用初始值、葡萄糖浓度以及钠离子浓度，进 行血糖变动图案以及推测血糖时间曲线下面积的解析。在显示部1中输出所得到的结果。(情形2)图28是情形2的流程图。该情形2是最初向皮肤粘贴两个抽出贮存器，途中在经 过规定时间以后拆下一个抽出贮存器的情况。
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在情形2中，也首先按照通常的方法，通过采血得到与测定对象成分的量相关的 初始值、即血中葡萄糖浓度(步骤S20)。与得到该初始值的工序并行地，从通过穿刺进行了组织液的亢进处理的皮肤，向 抽出贮存器中抽出组织液60分钟或120分钟。更详细而言，使用乙醇等来清洗被验者的皮 肤600，去除成为干扰测定结果的要因的物质(汗、尘等)(步骤S21)。在进行了清洗之后，与情形1的步骤S2同样地，通过安装了微细针芯片500的穿 刺工具400 (参照图1)，在皮肤600中形成两个部位的微细孔601 (步骤S22)。接下来，如图14所示，被验者分别去除两个收集部件300的剥离纸304(参照图 4)，将各收集部件300粘贴到形成有微细孔601的两个部位(步骤S23)。由此，形成有微 细孔601的部位与凝胶301接触，并且包括葡萄糖以及电解质(NaCl)的组织液经由微细孔 601开始向凝胶301移动，而开始抽出。在经过了规定时间的时刻，被验者从皮肤600拆下一个收集部件300 (步骤S24)。 此处，由于规定的时间被设定为60分钟，所以持续60分钟的时间，持续从皮肤抽出组织液。接下来，在经过了进一步的规定时间的时刻，被验者从皮肤600拆下剩余的另一 个收集部件300 (步骤S25)。此处，由于进一步的规定时间被设定为60分钟，所以在另一个 收集部件300中持续120分钟的时间，持续从皮肤抽出组织液。接下来，使用抽出了组织液的两个抽出贮存器，测定葡萄糖浓度以及钠离子浓度 (步骤S26)。接下来，使用式(4)，计算出从测定开始0分钟到60分钟的推测血糖时间曲线下 面积1小时值、以及从测定开始后60分钟到120分钟的推测血糖时间曲线下面积2小时值 (步骤S27)。在该情形2中，从自另一个收集部件300得到的推测血糖AUC,减去自一个收 集部件300得到的推测血糖AUC，从而可以计算出从测定开始后60分钟到120分钟的推测 血糖时间曲线下面积2小时值。接下来，使用式(5) (8. 4)，计算出血糖30分钟值、血糖60分钟值、血糖90分 钟值以及血糖120分钟值(步骤S28)，进而用线段连接所计算出的值，从而得到被验者的 血糖变动图案(参照图10 12)(步骤S29)。由此，取得血糖变动图案以及血糖AUC这两 方，并显示在显示部中。另外，可以将上述计算机系统、取得上述血糖变动图案的装置适宜地应用于情形2 中。更具体而言，设定计算机系统、装置，以从自另一个收集部件300得到的推测血糖AUC 减去自一个收集部件300得到的推测血糖AUC,从而计算出从测定开始后60分钟到120分 钟的推测血糖时间曲线下面积2小时值即可。另外，在上述实施方式中，示出了对组织液中的葡萄糖量进行测定的例子，但本发 明不限于此，也可以对包含在组织液中的葡萄糖以外的物质的量进行测定，而用作某个指 标。作为通过本发明测定的物质，例如，可以举出生物化学成分、提供到被验者的药等。作为 生物化学成分，可以举出作为生物化学成分的一种的蛋白质的白蛋白、球蛋白以及酶等。另 外，作为蛋白质以外的生物化学成分，可以举出肌酸酐、肌酸、尿酸、氨基酸、果糖、半乳糖、 戊糖、糖原、乳酸、丙酮酸以及酮体等。另外，作为药，可以举出洋地黄制剂、茶碱、脉律不齐 用剂、抗癫痫剂、氨基配糖体抗生物质、糖肽类抗生物质、抗血栓剂以及免疫抑制剂等。另外，在上述实施方式中，示出了将计算出的推测血糖AUC的值与浓度变动原样
16地显示在显示部中的例子，但本发明不限于此，也可以把将计算出的推测血糖AUC的值除 以抽出时间而得到的值显示在显示部中。由此，可以得到每单位时间的推测血糖AUC，所以 即使在抽出时间不同的情况下，也可以容易地比较这些值。 另外，在上述实施方式中，在第一抽出期间以及第二抽出期间(在情形1中两方都 是60分钟，在情形2中第一抽出时间是60分钟，第二抽出时间是120分钟)的期间，抽出 组织液而进行了血糖值的变动图案的解析，但还可以在其它期间(例如第三期间)的期间， 进行组织液的抽出。在该情况下，既可以针对每个期间替换抽出贮存器，或者也可以最初仅 粘贴期间的数量的抽出贮存器，并在经过规定时间时依次剥离。
权利要求
一种推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法，其特征在于，包括以下步骤取得与被验者的测定对象成分的量相关的初始值；根据在第一抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第一测定值；根据在第二抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第二测定值；以及根据初始值、第一测定值以及第二测定值，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二抽出期间是第一抽出期间的结束后 的期间。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在推测步骤中， 根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度， 根据第二测定值，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期间以及第二抽出期间同时开 始，第二抽出期间比第一抽出期间长。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在推测步骤中， 根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据第二测定值与第一测定值之差，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，测定对象成分是葡萄糖，测定对象成分的 浓度变动是血糖值的变动。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，血糖值的变动是通过最大血糖值的推测、 最大血糖值的到达时刻的推测以及血糖值变动速度的各参数来表现的。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一测定值是通过在第一抽出期间抽出的组织液中包含的钠离子的浓度校正的值， 第二测定值是通过在第二抽出期间抽出的组织液中包含的钠离子的浓度校正的值。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期间以及第二抽出期间中的至 少一个是60分钟以上。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一抽出期间以及第二抽出期间的合计 是120分钟以上。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二抽出期间是120分钟以上。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，初始值是通过从被验者的采血取得的测 定对象成分的血中浓度的值。
13.—种推测血液中的测定对象成分的浓度变动的装置，其特征在于，包括输入部，用于输入与被验者的测定对象成分的量相关的初始值； 第一收集部件，用于保持在第一抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔 的组织液；第二收集部件，用于保持在第二抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔 的组织液；测定部，用于测定包含在第一收集部件中的测定对象成分的量、与包含在第二收集部 件中的测定对象成分的量；以及解析部，根据包含在第一收集部件中的测定对象成分的量，取得第一抽出期间中的测 定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第一测定值，根据包含在第二收集部 件中的测定对象成分的量，取得第二抽出期间中的测定对象成分的血中浓度-时间曲线下 面积的值而作为第二测定值，根据初始值、第一测定值以及第二测定值，推测血液中的测定 对象成分的浓度变动。
14.根据权利要求13所述的装置，其特征在于，第二抽出期间是第一抽出期间的结束 后的期间。
15.根据权利要求14所述的装置，其特征在于，解析部根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度，根据第二测定值，取得第二时刻下的测定对象成分的第二血中浓度，并且根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
16.根据权利要求13所述的装置，其特征在于，第一抽出期间以及第二抽出期间同时 开始，第二抽出期间比第一抽出期间长。
17.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，解析部根据第一测定值，取得第一时刻下的测定对象成分的第一血中浓度， 根据从第二测定值减去第一测定值而得到的值，取得第二时刻下的测定对象成分的第 二血中浓度，根据初始值、第一血中浓度以及第二血中浓度，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
18.根据权利要求13 17中的任意一项所述的装置，其特征在于，测定对象成分是葡 萄糖，测定对象成分的浓度变动是血糖值的变动。
全文摘要
本发明提供一种向患者的负担少的推测血液中的测定对象成分的浓度变动的方法，包括以下步骤取得与被验者的测定对象成分的量相关的初始值；根据在第一抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第一测定值；根据在第二抽出期间抽出的来自形成在被验者的皮肤上的微细孔的组织液中包含的测定对象成分的量，取得测定对象成分的血中浓度-时间曲线下面积的值而作为第二测定值；以及根据初始值、第一测定值以及第二测定值，推测血液中的测定对象成分的浓度变动。
文档编号G01N33/48GK101852796SQ201010134068
公开日2010年10月6日 申请日期2010年3月10日 优先权日2009年3月30日
发明者佐藤利幸, 冈田正规 申请人:希森美康株式会社