复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法；所述膨胀栓包括沙棘籽油、中药组合物、基质和膨胀载体，所述中药组合物由苦参、蛇床子等原料药经加工制成；所述膨胀栓的含药基质还包括乳化剂、缓释剂和巴西棕榈蜡，所述乳化剂能够起到稳定沙棘籽油，抑制其挥发的功效，所述巴西棕榈蜡能促进阴道对活性成分的吸收，并且与缓释协同延长活性成分对阴道的作用时间，延长栓剂的疗效；并且所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久等有益效果。
【专利说明】复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
[0001]技术领浴
[0002]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0003]复方沙棘籽油栓剂收载于《新药转正标准》第40册中，其主要由沙棘籽油、蛇床子、苦参、炉甘石、乳香、没药、冰片和基质制成，具有清热燥湿，消肿止痛，杀虫止痒，活血生肌的功效，用于湿热下注所致的宫颈糜烂；症见:带下量多，色黄或黄白，血性白带或性交后出血，外阴瘙痒、肿痛，腰腹垂胀等症状；现有技术还有一些文献公开了复方沙棘籽油的栓剂，比如，CN1387896公开了由沙棘籽油、蛇床子、苦参、炉甘石、乳香、没药、冰片制成的活性成分和甘油明胶制成的栓剂，所述栓剂存在着稳定性差的问题，并且由于沙棘籽油易挥发，影响栓剂中活性成分的含量，影响栓剂疗效；且由于油状物本身性质不稳定，其与基质混合后，加速沙棘籽油变性，影响栓剂稳定性。
[0004]现有技术对复方沙棘籽油栓 剂的研究并不多，而且有如下问题仍需要解决:1.传统的复方沙棘籽油的栓剂中的棉条无膨胀作用，或者膨胀无序，大大降低了临床的应用；
2.释药快，存在“峰谷”现象；3.质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大等。
【发明内容】
[0005]为了解决上述技术问题，充分发挥复方沙棘籽油栓剂中活性成分的疗效，本发明研究了一种长效、高效的复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述复方沙棘籽油阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0006]本发明具体技术方案如下:
[0007]本发明提供一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为20-300份的中药组合物、重量份为200-800份的沙棘籽油、重量份为800-1920份的基质和重量份为500-4000份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、沙棘籽油与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成:
[0008]蛇床子50-500 苦参50-500 炉甘石50-350
[0009]乳香30-250 没药 30-250 冰片 5-50
[0010]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油或硬脂酸酯中的一种或多种；
[0011]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0012]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；[0013]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0014]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0015]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0016]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee
S、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；
[0017]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0018]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
[0019]本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
[0020]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0021]所述加工是指经过提取、研磨或粉碎等步骤。
[0022]进一步，所述中药组合物的重量份为90-200份，所述沙棘籽油的重量份为300-600份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为:
[0023]蛇床子300-450 苦参 200-400 炉甘石 200-300
[0024]乳香100-200 没药 100-200 冰片 10-30
[0025]所述基质为水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份数比为7-12:1-3:1。
[0026]更进一步，本发明所述水溶性基质是重量份为900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份为250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份为100份的聚乙二醇单硬脂酸酯；所述中药组合物的重量份为150份，所述沙棘籽油的重量份为500份，所述膨胀载体重量份为2000份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为:
[0027]蛇床子400 苦参300 炉甘石250
[0028]乳香150 没药150 冰片20。
[0029]本发明通过大量实验，研究出，当所述中药组合物和沙棘子油按本发明所述比例配比时，能够更好地发挥各组分的协同作用；本发明所述的中药组合物都经过加工制备工艺，减少了中药成分中大分子糖和蛋白质的含量，同时发挥疗效的成分的重量份数随之增加，所述栓剂的疗效也随之增加；而且栓剂的重量也随之减轻，这样更利于制成栓剂。 [0030]优选,本发明所述含药基质还包括重量份为5-50份的乳化剂、重量份为50-150份缓释剂，所述乳化剂选自黄原酸胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的一种或多种，所述缓释剂选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的一种或多种。
[0031]进一步优选，所述乳化剂是重量份为1份的黄原酸胶和重量份为1-7份的瓜尔豆胶的混合物。
[0032]本发明所述乳化剂可以起到稳定沙棘籽油的作用，并且还可以防止沙棘籽油的挥发，所述乳化剂优选黄原酸胶和瓜尔豆胶的混合物，所述黄原酸胶和瓜尔豆胶的混合物满足特定的比例，能更有效地稳定沙棘籽油，并且可以保证含药基质具有更好的流变性质，保证栓剂在运输时不易受外界压力的作用而变形，能够增加栓剂对机械应力的稳定性。
[0033]更进一步优选，所述含药基质还包括重量份为10-50份的巴西棕榈蜡。
[0034]本发明所述的巴西棕榈蜡不但能够促进活性成分的吸收，并且可以和缓释剂起到协同作用，延长活性成分的释放，增加活性成分在阴道内的作用时间，延长药物的疗效。
[0035]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。
[0036]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0037]本发明所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0038]为了达到本发明复方沙棘籽油阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方沙棘籽油阴道膨胀栓遇水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0039]本发明提供了复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:
[0040]I)含药基质的制备:
[0041]a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；[0042]b.中药组合物的制备:
[0043]I称取处方量的蛇床子，粉碎，用50%_95%乙醇浸泡3_7h，所用乙醇量为蛇床子重量的5-10倍，再用75%-90%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；
[0044]II称取处方量的苦参，粉碎，用60-70%乙醇液浸泡2_5h，所用乙醇量为苦参重量的5-10倍，再用75%乙醇液回流提取2-3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；
[0045]III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的3-5倍，煎煮1-2h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；
[0046]IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；
[0047]V将1、I1、111和IV步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；
[0048]c.将乳化剂溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物；
[0049]d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；
[0050]e.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入d步骤混合物，混合均匀，制得混合物；
[0051 ] f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；
[0052]2)将含药基质倒入栓膜中,插入棉条,冷却定型,制成栓剂。
[0053]本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。
[0054]本发明另一方面还提供了所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
[0055]其中所述膨胀值测定方法包括:
[0056]a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0057]b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；
[0058]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
【权利要求】
1.一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为20-300份的中药组合物、重量份为200-800份的沙棘籽油、重量份为800-1920份的基质和重量份为500-4000份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、沙棘籽油与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成: 蛇床子50-500 苦参50-500 炉甘石 50-350 乳香30-250 没药30-250 冰片 5_50 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；` 所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述中药组合物的重量份为90-200份，所述沙棘籽油的重量份为300-600份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为: 蛇床子300-450 苦参200-400 炉甘石200-300 乳香 100-200 没药 100-200 冰片 10-30 所述基质为水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份数比为7-12:1-3:1。
3.如权利要求2所述的复方沙棘子油阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质是重量份为900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份为250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份为100份的聚乙二醇单硬脂酸酯；所述中药组合物的重量份为150份，所述沙棘籽油的重量份为500份，所述膨胀载体重量份为2000份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为: 蛇床子400 苦参300 炉甘石250 乳香150 没药150 冰片20。
4.如权利要求1所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-50份的乳化剂、重量份为50-150份的缓释剂，所述乳化剂选自黄原酸胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的一种或多种，所述缓释剂选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述乳化剂是重量份为1份的黄原酸胶和重量份为1-7份的瓜尔豆胶的混合物。
6.如权利要求4所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-50份的巴西棕榈腊。
7.如权利要求1-6任一所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
8.如权利要求6所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.中药组合物的制备: I称取处方量的蛇床子，粉碎，用50%-95%乙醇浸泡3-7h，所用乙醇量为蛇床子重量的5-10倍，再用75%-90%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉； II称取处方量的苦参，粉碎，用60-70%乙醇液浸泡2-5h，所用乙醇量为苦参重量的5-10倍，再用75%乙醇液回流提 取2-3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉； III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的3-5倍，煎煮l_2h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉； IV称取处方量的冰片，研磨成细粉； V将1、I1、111和IV步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物； c.将乳化剂溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物； d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和缓释剂混合均匀，制得混合物； e.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入d步骤的混合物，混合均匀，制得混合物； f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质； 2)将含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
9.如权利要求1-6或8任一所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h;C.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
10.如权利要求9所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；.
11.如权利要求10所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90° 后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-8 0°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】G01N33/15GK103520261SQ201310473189
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世