用于监测在化学或物理反应系统中颗粒的存在、开始及演变的装置和方法与流程
发明人
韦恩·F·里德，美国公民，814Napoleon Avenue，新奥尔良，路易斯安娜州70115，US。
受让人
杜兰教育基金管委会，依据并凭借美国路易斯安那州法律成立并存在的非营利性机构，6823St.Charles Ave.，Ste.300，Gibson Hall，New Orleans，Louisiana，70118,US。
相关申请的交叉引用
在此要求于2011年2月14日提交的本人的第61/463,293号美国临时专利申请的优先权，该申请在此并入本文作为参考。
关于联邦资助研究的声明
不适用
光盘提交
不适用
发明领域
本发明涉及监测反应系统中的颗粒。更具体地，本发明涉及测量诸如微凝胶、交联聚合物和生物细胞等颗粒物质的存在和演变的装置，所述颗粒物质在化学、生物化学和物理反应期间出现，或在其中细菌或其它生命有机体以颗粒群形式积聚并产生诸如食物或药剂等所需产物的生物反应器中出现，或在其中存在诸如微凝胶和淀粉及纤维素片段等颗粒的天然产物的加工中出现。
相关技术描述
在聚合物和天然产物工业中存在着对监测颗粒的工业需求。在许多化学、生物化学和物理学反应系统和/或被非反应性处理的系统中，可以产生或分解某些类型的颗粒物质。例如，在聚合反应中，颗粒通常在反应期间形成，其由正在产生的聚合物的物理微凝胶、或共价交联的聚合物、或微晶、或诸如盐晶体的其它类型的聚集体组成。在加工天然产物的过程中、例如从多糖前体中提取和分离多糖的过程中，微凝胶和“细粒”可能被释放入所述加工过程或废物流中。通常，这些颗粒是不期望的，因为它们能损害最终产物的品质；例如，导致不规则的结构、不合格的抗拉强度、溶解困难、浑浊的产物溶液等。此外，这些颗粒的聚积能导致大型反应器内结垢，这产生了昂贵的清洁和维护程序，包括反应器关停和损失生产时间。然而有时，颗粒的聚积是期望的，例如在产物从反应溶液中沉淀出的聚合反应的情况。
在反应期间颗粒能增加、减少或保持恒定的非穷举的其它化学反应包括：
在许多不同类型的聚合反应中——那些反应以间歇的，半连续或连续方式实施，在压力下，在环境压力、不同温度下实施，为大批量的，为在溶剂中，为多级的，为在乳液、反相乳液、胶束、悬浮液中，等等——颗粒物质能形成例如交联的微凝胶、物理缔合的聚集体以及微凝胶、微晶、胶乳颗粒、乳液和油滴、盐晶体。
在诸如食品的产品的乳化中，颗粒能随着乳化进行而降低尺寸，并且当破乳化时增加尺寸。
在生物反应器中，微生物细胞计数能随着发酵或其它的依赖于微生物代谢进行的反应来增加或降低。
在生物燃料颗粒物质的生产中，通常纤维素随着生物质原料被加工成纯燃料而降低尺寸和数量。
当混和聚合材料时，微相分离能与聚合的聚集体和其它颗粒的伴随产生一起发生。
某些多组分系统，例如溶液中的表面活性剂、金属离子和聚合物，在诸如加热的某些环境条件下会开始聚集和沉淀。
在聚合反应期间，盐或其它非聚合物质形成微晶。
颗粒的溶解；例如，生物聚合物、如瓜尔胶或果胶，具有宽泛的粒度分布，从微米到毫米。当其溶解在水中时，颗粒群减小。
加工天然产物。当从加工物料流中的中间产物中分离出所需最终产物时，通常会释出颗粒。颗粒能为材料的微凝胶、细胞壁和细胞器的不溶性片段以及其它常称为“细粒”的颗粒。
大部分的颗粒监测目前由光学和散射方法完成，所述方法通常是昂贵的并且难以维持，特别在工业环境中。例如，动态光散射(例如Brookhaven Instruments Corp BI-90Plus)(Berne和Pecora,1975)和米氏散射(例如Malvern Mastersizer)(Kerker,1969)是精确但昂贵的表征颗粒的装置。此外，它们需要清洁的调节的样品。尽管这样的清洁样品可以在实验室中获得，但它们通常不能直接从工业反应器获得。具有光学检测的盘式离心是耗时的方法，其不易于适用于在线监测环境。使用光学阻塞(optical occlusion)、飞行时间和介电常数变化的颗粒检测器也需要清洁的良态条件的样品。
聚合反应的自动连续在线监测(ACOMP)技术(Reed,2003；Florenzano等,1998-参见本人的第6,653,150号美国专利)提供了对聚合反应的所有重要特征进行绝对的连续测量的装置，所述重要特征例如转化、动力学和平均组分的演变、分子量以及特性粘度分布。ACOMP的一实施方案还允许同时表征颗粒(Reed,2010；Alb&Reed 2008-参见本人的第7,716,969号美国专利)，所述颗粒除了聚合物以外，例如还有乳液和聚合物胶乳颗粒，通过提取反应器内容物的两个物流，并将其中一个物流用能使内容物均匀化的溶剂稀释以得到聚合物和单体的特性，并且将另一个物流用保持乳液的溶剂(例如水)稀释来实现表征颗粒。然后，由光学装置，例如米氏散射或动态光散射、UV/可见光吸收、浊度等来表征这个后者物流中的颗粒(乳液和聚合物胶乳颗粒)。然而，使用这些光学手段包括上述的相同的限制。
因此，对于工业环境，亟需能提供实时地检测和分析颗粒的存在、开始和演变的手段的装置。
本文提及的所有专利、专利申请、专利申请公开和出版物并入本文作为参考，其包括下列美国专利文献：
6,052,184 4/2000 Reed 356/338
6,618,144，同时测量来自含聚合物和/或胶体的多种液体样品的光散射的装置和方法
6,653,150B1,11/2003,Reed,用于在线表征含聚合物和/或胶体的溶液的平衡性质和非平衡性质的自动混合和稀释方法
US 2004/0004717 Reed,Wayne F.,2004年1月8日，用于在线表征含聚合物和/或胶体的溶液的平衡性质和非平衡性质的自动混合和稀释方法及设备
7,716,969 B25/2010 Reed等73/61.71
US 2008/0008623 A1,Reed；Wayne F.,2008年1月10日，用于聚合物分析系统的自动采样和稀释设备
US 2009/0306311 A1,Reed；Wayne F.,2009年12月10日，用于在合成期间监测聚合物功能演变的方法和仪器
美国专利4,550,591
美国专利6,230,551
美国专利申请2010/0192679
美国专利4,765,963
美国专利申请2011/0271739
美国专利5,932,795
美国专利7,224,455
美国专利3,824,395
美国专利7,162,057
美国专利3,628,139
其它出版物
B.Berne和R.Pecora,Dynamic Light Scattering(动态光散射),John Wiley,1975。
M.Kerker,The Scattering of Light and Other Electromagnetic Radiation(光和其它电磁辐射的散射),Academic Press,1969。
F.H.Florenzano,R.Strelitzki以及W.F.Reed,Macromolecules,1998,31,7226-7238。
A.M.Alb,W.F.Reed,Macromolecules,2008,41,2406-2414。
所有专利、专利申请和专利申请公开(即，本发明人作为发明人的)以及所有出版物(即，本发明人作为作者的)并入本文作为参考。
尽管在所附的权利要求书中指出了下面所示并所述的本发明的某些新颖的特征，但本发明不旨在受限于所规定的细节，因为本领域技术人员会理解到在不以任何方式背离本发明的主旨的情况下，可以在所例示的本发明的形式和细节以及其操作方面进行各种省略、修饰、替换和改变。本发明没有哪个特征是关键或必要的，除非其明确被表示为“关键的”或“必要的”。
发明简述
本发明利用时间依赖性过滤器行为，其是本发明人称为“过滤动力学(filtrodynamics)”的基本概念，所述“过滤动力学”即改变穿过缓慢堵塞的过滤器的压力(或流动)的详细的时间依赖性特征的数学分析，从而进行颗粒特性的物理解释。过滤动力学优选用于聚合物制造和加工的情况。本发明能包括ACOMP、SMSLS和使用过滤动力学仪器的其它检测器方案。
本发明能包括测量时间依赖性行为并数学推导颗粒特性，而不需要过滤器孔径的知识来获得颗粒数。本发明还包括进行时间依赖性过滤器响应的连续(或基本连续)测量和数学分析以测定颗粒性质。本发明人用基本连续来表示在本发明的优选实施方案的情况中，至少6次测量/小时，更优选至少1次测量/分钟，并且最优选至少20次测量/分钟。
本发明通常处理不受遍及测量时标的重力及相关反应和过程影响的微观和纳米观的颗粒。本发明通常处理正在堵塞的过滤器并且测量时间依赖性流动或压力特征。
本发明能使用时间依赖性压力信号来进行与粒度分布相关的推导。
本发明提供了用于监测在化学、生物化学或物理反应系统及其它正被处理的系统中的颗粒状态的装置。这样的系统通常为液相，例如溶剂、乳液、悬浮液等。装置优选包括至少一个非光学传感器，其能产生与颗粒聚积相关的时间依赖性信号，所述非光学传感器位于反应系统中的能以最小的操作停机时间进行清洁或更换的过滤器上。所述装置可用于获取优选在每一瞬间的颗粒状态的知识，这允许了解并控制整个过程。装置可特别用于发信号通告(signaling)工艺的完成并转移至后续工艺，发信号通告工艺中的问题并纠正该问题，发信号通告存在产品污染，或发信号通告工艺按期望地进行。
本发明提供了可以包括一系列的以并联、串联或其一些组合形式布置的过滤液体的过滤器。本发明的目的是通过测量通过多个过滤器中的一个过滤器的增加的阻力来测量系统中颗粒的状态。所述装置可以包括一系列压力传感器、流量传感器或它们的一些组合以收集能与特定过滤器的阻力相关的数据。
本发明的标志特征是过滤系统用于诊断工艺或反应系统的性质，而非实际过滤系统的内容物本身，从而用于清洁或改进反应或工艺内容物的目的。在该情况中，本发明通常会采样并使整个反应器或工艺内容物的非常微小的一部分经过它的过滤传感器系统。作为实例(不限制范围)，本发明为了诊断目的可以在一小时反应或工艺期间，从包含数升至数万升或更多的反应或工艺容器中提取并过滤大约10mL的反应或工艺液体。
与其作为诊断仪器的状态相关的本发明的另一重要特征在于它的过滤能保护其过滤器-传感器网络下游的其它诊断或监测设备。例如，当其主要功能是诊断在反应或工艺容器中杂质的存在、水平或类型时，其可以引导其过滤的输出流流经其下游的需要过滤的或被调节的样品流的其它监测和诊断设备。本发明还使用它的诊断以诊断其自身，因为当满足某些压力或流动标准时它能发信号通告过滤器-传感器流动路径的转变。在所有这些实施方案中，本发明特征在于过滤非常小部分的反应或工艺液体以用于监测和诊断的目的。优选并通常地，远小于1％的反应或工艺液体被提取以用于诊断目的，例如小于0.1％，更优选小于0.01％，甚至更优选小于0.001％，并且最优选小于0.0001％。可以在研发实验室反应期间进行1体积％或0.1体积％的提取。更通常地，对于间歇反应器可以提取0.000001体积％。对于连续反应器，会存在连续反应器流率的类似百分比，而非体积的类似百分比。对于间歇和半间歇反应，提取以体积％形式表达，而对于连续反应器，提取以流率百分比形式表达。对于500ml的实验室规模反应，这将表达为反应器内容物的2％/小时。对于10,000加仑的工业规模反应器，这将表达为约0.000026％/小时。所关注的典型反应的规模为0.5小时至十小时，尽管一些反应可以比这更快或更慢。对于连续反应器，非常小百分比的连续反应器流率将通过过滤动力学系统被转移。例如，流率为10,000加仑/小时的连续反应器会使约0.000026％的该流率在整个其连续操作中被转移。
本发明提供了可以包括基于颗粒数密度或尺寸来指示反应系统是否按照所期望的路径实施的装置的设备。
本发明提供了基于颗粒状态和所期望的系统响应而向反应系统给予控制能力的装置。例如，如果对于最佳操作，所期望的系统响应需要某些范围的颗粒，则本发明能改变反应的方面以满足该期望的操作或如果需要，停止反应系统。
由本发明提供的控制能力能包括任何类型的用于R&D和工业情形的开环或闭环系统。例如，本发明的关于颗粒形成的开始或密度或类型的输出信息能用于发信号通知操作者手动采取能影响反应或工艺的措施。在闭环系统中，本发明的输出数据能与自动系统控制器(例如，通常由诸如Honeywell、Johnson Controls、ABB、Foxboro Corp.、Emerson Electric、Rockwell等公司提供的)一起使用以自动进行决策并采取能影响反应或过程的措施。
本发明可以提供具有包括过滤器的可拆卸柱的装置，以至于如果系统指示该过滤器被堵塞或正被颗粒高度堵塞，则可以手动或自动地更换该过滤器。
本发明提供了通过测定反应系统中过滤器的阻力来测定颗粒状态的方法，或提供了用于表征在非反应性的平衡系统中的颗粒的方法。阻力能通过测量通过反应系统的液体的压力、流率或其一些组合而测定。本发明提供了通过例如具有不同孔径大小的多个过滤器而使颗粒尺寸和数量与过滤器阻力相关联的方法。
本发明提供了通过测量反应系统中过滤器或多个过滤器上的阻力来发信号通告颗粒的各种状态的方法。
本发明提供了通过测量穿过所述过滤器的压力差或通过所述过滤器的流率或其一些组合来测定阻力的方法。
本发明提供了当流率为恒量时通过测量穿过所述过滤器的压力差来测定过滤器阻力的方法。
本发明提供了当穿过所述过滤器的压力差为恒量时通过测量通过过滤器的流率来测定过滤器阻力的方法。
本发明提供了测量具有稳定颗粒群的溶液中、例如反应最终产物和中间体等分部分中的粒度分布的方法。本发明提供了连续测量化学和/或物理反应溶液中的粒度分布的方法。
本发明的目的是基于间歇或连续基础使过滤器阻力与颗粒群和尺寸相关联。
本发明的目的是表征非反应性系统中的颗粒群。例如，本发明可以表征具有稳定的颗粒群的非反应性溶液，例如聚合的最终产物或已被提取并淬灭的中间体反应等分部分。这样的表征包括测定粒度分布(PSD)，即颗粒筛分领域的主要焦点，基于光学的技术占优势。
本发明的目的是表征化学和/或物理反应溶液中的颗粒群。
本发明的目的是使用穿过过滤器或过滤器网络的时间依赖性压力信号来进行关于反应或工艺中颗粒群的存在或变化的推导。例如，建立压力的速率或流动降低的速率能用于计算反应或工艺中的颗粒密度和尺寸分布以及这些发生改变的速率。因此，本发明将产生时间依赖性压力“特征”，能对该特征加以分析从而监测和诊断反应和工艺中的颗粒性质。这些“特征”的数学形式包括关于反应和工艺中稳定的和变化的颗粒群的重要信息。
本发明的其它目的和优势将由下列描述而容易变得显而易见。
附图简述
图1示出在稳定的(非反应性的)多组分聚合物溶液(在一氯代苯中的线性聚合物)中颗粒的存在的典型实例，所述颗粒的存在导致穿过单个过滤器时所测量到的压力增加，这归因于溶液的连续稀释流以恒定的流率泵送通过0.5微米过滤器时，颗粒在该过滤器上的逐渐聚积。
图2示出并联连接的n个过滤器的典型网络。
图3示出典型的串联网络。
图4示出典型的串联连接的过滤器，每一个均具有压力传感器和双通换向阀。
图5示出如果输出线路正供给检测器队列而非通向废弃物时能使用的变型。
图6示出压力相对于时间的三种不同的图示。
图7示出1/P(t)，其将在t内产生多项式，该多项式给出更显著的区分三种方案的特征。
图8示出在恒定流动Q0并且颗粒尺寸保持恒定时的另一组情况。
图9和10示出在恒定压力下流率和时间之间的关系。
图11示出能通过并联流动路径进行无堵塞操作的本发明的一个实施方案，其中在每一流动路径中过滤器具有相同的孔径。
图12示出其中过滤器为串联连接的本发明的实施方案，每一个过滤器均具有压力传感器和双通换向阀。
图13示出本发明的其它实施方案，其中输出线路正供给检测器队列而非通向废弃物。
图14示出本发明实施方案如何用于监测在聚合反应器中颗粒的存在和演变。
图15示出间歇操作的稀释仪器的示例性“前端”。
图16示出用于净化并清洁过滤器的间歇逆流。
图17示出一系列18个过滤器的压力倒数对时间的概念信号。
图18示出ni，其是从图17中获得的浓度的测量值。
图19示出从上述图18的ni值中获得的PSD。
图20示出5个串联的过滤器的压力倒数对时间，过滤器1具有最小的孔径而过滤器5具有最大的孔径。
图21示出在假设的聚合反应期间，一概念组(conceptual set)的在过滤器1、2...n上的压力信号。
图22示出当2.0微米胶乳球的稀释溶液以0.2ml/min流经直径为13mm的0.45PTFE Millipore过滤器时，跨过滤器的压力(trans-filter pressure)(以大气压计)的累积。
图23示出在三个连续的路线上将多糖溶液多次注射通过新的0.8μm乙酸纤维素过滤器时，完全可重复的压力信号。
图24示出通过概率过滤器(A/(B+exp(-xt))推导的方程形式进行的数据拟合。
图25示出2微米熔块，守门效应，0.2ml/min。
图26示出表示守门的粘度压力相关性。
图27示出使用2mg/ml多糖溶液，0.8μm纤维素酯膜过滤器不产生守门。
图28示出2mg/ml多糖，0.8Mic CE过滤器，无守门。
图29示出0.45mic混合纤维素酯，2mg/ml Guar1，0.2ml/min，无守门。
图30示出来自过滤动力学布置的原始数据，该过滤动力学布置由两个用于测量两个串联的过滤器的跨过滤器压力的压力传感器(Ashcroft Corp，G1型)组成。
图31是阀示意图。
图32示出如何通过将具有双通阀的图中所显示的两个未连接的出口相连接而获得单出口流动。
图33示出串联的过滤器示意性实例：对于n＝4的串联的过滤器，随机截断顺序。
发明详述
本文提供了一个或多个优选实施方案的详细描述。然而，要理解的是，本发明可以以各种形式体现。因此，本文公开的具体细节不应解释为限定，而是作为权利要求的基础并作为用于教导本领域技术人员以任何合适方式使用本发明的典型基础。
图1示出在稳定的(非反应性的)多组分聚合物溶液(在一氯代苯中的线性聚合物)中颗粒的存在的典型实例，所述颗粒的存在导致穿过单个过滤器时所测量到的压力增加，这归因于溶液的连续稀释流以恒定的流率泵送通过0.5微米过滤器时，颗粒在该过滤器上的逐渐聚积。在该情况中，颗粒是从产生聚合物的聚合反应中所留下的盐的微晶。在本申请中，监测穿过过滤器的压力信号以确定何时压力对于安全系统操作而言为过高的；即，几个世纪以来，已经将压力信号及附带的泄压阀、伺服系统等的使用用作确保安全操作范围以及确保对泵、热机等的限度的手段，但不用于颗粒分析。注意到的是，压力信号具有初始线性区，然后具有负二阶导数。并非出乎意料地，该特征更接近于对下述的概率过滤器所预期的类型，其中孔不是完全限定的并由此任何给定的颗粒都具有穿过过滤器的些许可能。用于此的过滤器是烧结金属熔块过滤器，所述过滤器用作短3D过滤器而非膜，所以下文的压力信号的概率过滤器性质并不出乎意料。
图2示出并联的n个过滤器的典型网络。
图3示出典型的串联网络。
图4示出典型的串联的过滤器，每一个均具有压力传感器和双通换向阀。在位置1中，双通阀将流动引导入下一个过滤器，而在位置2中，其被引导向废弃物。
图5示出如果输出线路正供给检测器队列而非通向废物时能使用的变型。在该情况中，使用三通阀；在位置1中，双通阀将流动引导入下一个过滤器，在位置2中，其被引导向废弃物，以及位置3切断经过阀的流动。
图6示出压力相对于时间的三种不同的图示。在图6中，时间表达为将过滤器上所有孔完全堵塞所需的总时间的分数。实线是作为时间的函数的压力的模型。该线假设颗粒浓度是恒定的。虚线建立了在流体具有线性增加的颗粒浓度的情况下、例如随着反应的进行正在形成颗粒的反应流体的情况中，作为时间的函数的压力的模型。短划线建立了作为时间的函数的、具有降低的颗粒浓度的流体(例如在具有初始颗粒浓度的反应混合物的情况中)的压力的模型，并且证实随着反应的进行，颗粒浓度降低。f是“漏泄因数”，它的值对于无漏泄的颗粒/孔相互作用而言为0，并且当被捕获的颗粒不阻碍流动时为1。
图7示出1/P(t)，其将在t内产生多项式，该多项式给出更显著的区分三种方案的特征。实线建立了稳定颗粒群的模型，其产生P(t)对t的直线以及二阶导数d2P/dt2＝0。虚线建立了增加颗粒的情况的模型，即d2P/dt2<0，并且短划线建立了减少颗粒的情况的模型，即d2P/dt2>0。f为“漏泄因数”，它的值对于无漏泄的颗粒/孔相互作用而言为0，并且当被捕获的颗粒不阻碍流动时为1。
图8示出在恒定流动Q0并且颗粒尺寸保持恒定时的另一组情况。假设的是，孔堵塞(pore pluggage)与度f的比与孔面积的残留量成比例，这产生了总的过滤器面积的指数递减。f为“漏泄因数”，它的值对于无漏泄的颗粒/孔相互作用而言为0，并且当被捕获的颗粒不阻碍流动时为1。虚线表示无漏泄过滤(f＝0)。对于存在漏泄过滤(f>0)的情况，则当P最终/Po＝1/f时，达到压力平台。短划线表示线性增加的颗粒群。
图9和10示出在恒定压力下流率和时间之间的关系。
图11示出能通过并联流动路径而进行无堵塞操作的本发明的一个实施方案，其中在每一流动路径中过滤器具有相同的孔径。
图12示出其中过滤器为串联连接的本发明的实施方案，每一个过滤器均具有压力传感器和双通换向阀。在位置1中，双通阀将流动引导入下一个过滤器，而在位置2中，流动被引导向废弃物。
图13示出本发明的其它实施方案，其中输出线路正供给检测器队列而非通向废弃物。在该情况中，使用三通阀，其中在位置1中，三通阀将流动引导入下一个过滤器，在位置2中，流动被引导向废弃物，并且位置3切断经过阀的流动。此外，控制器再次具有与图12中相同的功能，除了其现在能将每一阀控制成三种不同位置而非两种不同位置。
图14示出本发明实施方案如何用于监测在聚合反应器中颗粒的存在和演变。上述类型实施方案的净内容物(在图2-5和11-13中所示)被称为“过滤动力学单元”，并且包括过滤器网络、压力和/或流动感应器、控制器以及任选的分析装置。在图14中，控制和分析装置能集合成至ACOMP控制和分析平台内。应注意的是，在图中能使用多于一种的过滤动力学单元；即，多个过滤动力学单元能在图中所示的多于一个的“任选”位点处安装。
图15示出间歇操作的稀释仪器的示例性“前端”。其使反应器流体以规定的时间间隔被提取，并且将它们在混合室(在图15中未示出，但能包括例如本人第6,653,150 B1号美国专利的图16或17中所示的设备)中进行稀释，然后，该稀释的反应器流体在规定的时间间隔中用于供给至过滤动力学单元。
图16示出用于净化并清洁过滤器的间歇逆流。
图17示出一系列18个过滤器的压力倒数对时间的概念信号，其中过滤器1(最后一个过滤器)具有最小孔径，并且过滤器编号随孔径增加至高达过滤器18(在该系列中的第一个过滤器)，其具有最大孔径。每一过滤器的堵塞时间tp(pluggage time)在沿时间轴的垂直线中示出，并且少许几个被标记以用于例示；例如tp,1。对于每一过滤器而言，平稳值的倒数为1/fi。显示出不同的平稳值以表明不同的过滤器可以具有不同的漏泄因数fi。
图18示出ni，其为从图17中获得的浓度的测量值。图17中斜率的绝对值用于计算ni。
图19示出从上述图18的ni值中获得的PSD。其显示出在对数x轴(微米)上所示的尺寸范围内的浓度(颗粒/cm3)。如在其它颗粒筛分方法学中那样，在下面的分布能以直方图的形式位于左侧，或通过公知方法而平滑处理为连续函数，拟合成假定是分析形式等。
图20示出5个串联的过滤器的压力倒数对时间，过滤器1具有最小的孔径而过滤器5具有最大的。垂直线表示时间间隔t，能将数据进行分割至该时间间隔内。在每一间隔中，每一过滤器的压力倒数的线性拟合能由斜率si形成，进行应用以产生在每一时间间隔k的PSD；N(Di,tk)。在该图中，虚线片段是在少数所选择的间隔t内产生的线性拟合的实例。
图21示出在假设的聚合反应期间，一概念组的在过滤器1、2...n上的压力信号。过滤器1具有最小孔径D1，并且过滤器n具有最大孔径Dn。该图显示出对于该反应的前半部分不存在可检测到的D1以上的聚集体，之后，压力信号开始在过滤器1上建立。在3/4反应时间时，当过滤器2上的压力开始增加时，尺寸D2的聚集体变成可检测到的。在过滤器n中，在9/10的反应时间时，尺寸Dn的聚集体为可检测的。
颗粒是指当包含颗粒的液体流经过滤器时能被该过滤器所捕获的液体中的任何组分(例如，微晶、聚合的微凝胶、交联的聚合物、胶乳颗粒和乳液颗粒、生物细胞、由生物细胞和纤维组成的团簇和纤维、细菌和其它微生物、细胞器片段、不完全溶解的聚合物、蛋白质颗粒、纤维素颗粒和其它多糖颗粒、絮凝颗粒、沉淀的颗粒、相分离液体系统、盐结晶、由于氧化或还原过程而产生的颗粒及由反应或工艺容器本身产生的颗粒以及聚集的治疗性蛋白)。化学反应是指改变系统组分的化学性质的反应(例如，共价键的形成、氧化和还原反应、水解、聚合反应、酶过程、光分解和由光、热、催化剂、支化反应、接枝反应、和交联反应驱动的其它化学过程，以及某些变性反应)。物理反应是指系统组分以颗粒形式缔合或解离而不改变它们的化学性质的过程(例如，非交联的微凝胶、微晶化、絮凝、凝聚、蛋白变性或复性、导致缔合或崩解反应的分子构象变化、胶束化、脂质体、乳液、囊泡的形成、大分子的纳米结构化或微米结构化及自组装、纳米颗粒或微米颗粒的纳米结构化或微米结构化和自组装)。能驱动物理反应系统的因素包括温度，依时溶解(dissolution in time)，超声处理，暴露于辐射，反应物浓度，盐、酸、碱、特定离子和其它试剂的存在，以及溶剂的改变或混合。非反应性过程是指不进行化学或物理反应但其释放或吸收已经存在的颗粒的系统。这些包括其中聚合物或天然产物被震荡、搅拌、搅动、变形、过滤、用水或其它溶剂洗涤、研磨或物理上经受压缩应力、拉伸应力或剪切应力的过程。
过滤器阻力是指在允许流体流动的系统中过滤器的阻力。“过滤动力学”是指使用压力和流动传感器信号用于表征过滤器本身和颗粒的物理机构、仪器、实验方法、模型和理论的集合。当驱动流体流动时，反压力或压力表示穿过一个或多个过滤器或穿过流体流动路径中的一个或多个点的压力差，正如“电压”，当驱动电流时需要电压差。
本发明的中心概念在于流经过滤器的液体的特征携带了关于该流动物中颗粒的尺寸和数量的重要信息，并且与被过滤的流动物相关的测量的合适实施方案和分析原理能提供关于所发生的过程的实时信息，并且还任选地允许控制该过程。在其本质中，流动路径中的每一过滤器用作该流动的可变电阻器，实时阻力增量与过滤器的性质以及流经该过滤器的颗粒的浓度、尺寸分布和性质密切相关。
当流体中携带的颗粒流经能够捕获所述颗粒的过滤器时，穿过过滤器的压力差将增加和/或通过该过滤器的流率将降低。如果使用递送恒定流率的泵，则穿过过滤器的压力差将因为流率保持恒定而增加。如果使用恒定的压力来驱动液体流动，则流率将由于颗粒在过滤器中累积而降低。如果使用中间特性的泵，则能存在压力差的增强或降低以及流率的降低或增加。
除了自身的相关阻力值之外，该阻力如何变化的数学特征还直接与颗粒的性质、浓度和尺寸分布相关。因此，所述方法能检测和表征颗粒，无论这些颗粒在过程中为恒定的、在过程期间产生和演变、在过程期间减少或在过程期间转化为其它类型的颗粒。
始终要注意的是，尽管连续的流动操作通常为优选的操作方式，但本文所述的本发明的原理还将用于监测其中产生间歇流动的情况以测量在所需间隔的过滤器阻力。间歇流动能产生更长时段的本发明无堵塞操作。例如，在一些反应中，其可以足以从每小时仅发生1-10次的1秒至200秒流动中进行测量。
所公开的设备与光学技术相比能更廉价地实施，因为其能通过使用稳固的非灵敏的泵、过滤器和压力传感器及流动传感器而实施。其可能需要稀释的样品，但其通常不需要额外的调节步骤以获得可测量的样品。
所公开的设备将在研发实验室中得到应用，在那里发现并开发新材料，并且开发、研究和优化反应和工艺。在这些情况中，本发明可以在具有相对小体积、例如一升或仅数升部分的反应或工艺容器上运行。
所公开的设备将在制造工厂中得到应用，在那里产物被制成例如但不限于漆料、树脂、粘合剂、弹性体、合成橡胶、药剂、治疗性蛋白、胶乳颗粒、乳液、水处理化学品、油回收化学品、颜料、冶金产品、造纸产品、农业产品和食品、电子和光学材料、复合材料、用作药物和疫苗递送剂的材料、个人护理产品和机械润滑产品。
本发明的优选实施方案是具有至少一个带有传感器的过滤器的装置，其用于检测反应系统中溶液的压力差并在某些情况下检测流率，然后使所述压力差或流率与颗粒群的存在、累积或衰退相关联从而产生所期望的系统响应。
另外的实施方案是具有带有传感器的过滤器的装置，其用于检测压力差或流率，所述压力差或流率产生过滤器阻力的时间依赖性信号。
另外的实施方案是具有带有传感器的过滤器的装置，其用于检测压力差或流率，所述压力差或流率产生颗粒累积的时间依赖性信号。基于流体的性质，过滤器阻力能与颗粒累积相关联，其能以信号形式展示。
其它实施方案是具有并联和/或串联的过滤器的组合的装置，其具有数学数据处理装置和在反应期间进行的交互关联的装置以将来自传感器的数据与颗粒的累积相关联。
其它实施方案是具有能在短暂的反冲洗循环中被容易清洁的过滤器或过滤器队列的装置，将它们进行配置以在无堵塞操作模式(类似地涉及在冷藏箱和热泵中的除霜循环以产生“无霜”操作)中用于进一步测量。
在其它实施方案中，在适于无堵塞操作的过滤器的情况中，将可以使用反冲洗循环以在所述工艺期间重置过滤器以用于定期测量。在该操作模式中，压力信号将随颗粒的减少而降低。
其它实施方案是具有压力和/或流动监测器的装置，其会使流动转向至给定的过滤器以防止它们变得堵塞(再次成为无堵塞操作)。这将特别用于下述过滤器阵列，即，在所述过滤器阵列中小孔径过滤器早期发信号通告颗粒形成，并当较大孔径过滤器开始产生变化的压力和/或流动时，更小孔径的过滤器将发挥它们的功能并能任选地在它们捕获更多颗粒前被关闭。
其它实施方案是“无堵塞”操作概念的配套装置，其中当流动被转变至可替代的流动路径时，该可替代的流动路径由同样多的具有多个压力传感器的串联的过滤器组成，所述传感器产生阀值转换信号，经过给定的过滤器或具有多个压力传感器的在串联布置中的多个过滤器的压力和/或流率能发信号通告。这样的布置能包括至少两个以及更多个相同的并联过滤流动途径以保持无堵塞操作能持续长时间段而不被中断。该实施方案能用于使清洁的物流保持流向过滤器下游的检测器队列。可以警告操作者或技师更换过滤器。
在其它实施方案中，过滤器或过滤器阵列可以被包装在可易于更换的柱中，以至于技师能迅速地将其更换出而没有显著的操作停机。柱本身可以包括多个多余的流动路径(上文称为“配套”的)，在需要柱转换之前允许出现大量的阻塞循环。
其它实施方案是泵和过滤器的装置，其例如能具有非常小的形态、在厘米和毫米规模，并且流率为0.001ml/min至100ml/min。例如，整个包装可以安装在一侧上的6”盒(约15cm)内。
其它实施方案是使用通过过滤系统的来自系统反应器的直接流动的装置。
其它实施方案是使用“膜”类型的2D过滤器的装置。这些通常为约100μm厚并且能由诸如硝化纤维素、乙酸纤维素、聚(偏氟乙烯)、聚碳酸酯、尼龙、特氟龙或混合纤维素酯的材料构成。
其它实施方案是使用3D过滤器的装置，该3D过滤器能包括中空纤维过滤器、包装凝胶的柱过滤器(例如凝胶渗透色谱法类型的过滤器)、包装硅珠的柱或烧结金属过滤器，所述中空纤维过滤器能非常长、数毫米至数米。
其它实施方案是可以不使用泵的装置。例如，当由反应器中的压力或流动来提供过滤动力学原动力时，泵可以不为必要的。
其它实施方案是包括泵的装置。例如，特别地，可以使用产生流率为0.001ml/min至100ml/min的泵。可以使用的泵的类型包括齿轮泵、各种活塞泵，包括HPLC泵、Fluid Metering,Inc.的偏心凸轮设计、蠕动泵、隔膜泵、凸轮泵、缝隙泵和螺旋泵或注射泵。
其它实施方案为使用ACOMP技术以自动且连续地稀释至更适于不迅速堵塞过滤器或不需要频繁反冲洗循环的浓度水平的装置。
其它实施方案可以直接从反应器中提取，使用ACOMP连续稀释，或任何用途建构的间歇稀释系统。
在其它实施方案中，通过过滤器的流动能为间歇的。这在某些情况是有价值的(例如，其中迅速发生过滤器堵塞，能通过仅间歇地开启通过过滤器的流动来延长直至堵塞的时间，并且仅长到足以从每一传感器采集单个数据点)。这将仍产生压力和流率的时间依赖性，虽然在时间点之间具有更长的中断。由此，这将仍产生过滤器阻力vs.时间，并且在时间点之间具有同样更长的中断。例如，可以为1-200秒流动，每小时1至10次。
在其它实施方案中，系统可以用于反向操作，即，当在反应(例如生物燃料的生产)期间颗粒在尺寸和/或浓度方面减小时。在该情况中，策略可以是不同的，因为捕获颗粒的过滤器的压力随着颗粒在尺寸和/或浓度方面的减少可以依然增加，但数学特征可以与增加颗粒的情况有更多不同。
其它实施方案是仅涉及定期测量压力差和/或流动(即，非连续的)以保持过滤器不被过快堵塞的装置。
在其它实施方案中，本发明能测量具有稳定的颗粒群的溶液中的粒度分布，所述溶液例如聚合的最终产物或者已被提取并淬灭的中间体反应等分部分。这样的表征可以包括确定粒度分布(PSD)，即颗粒筛分领域的主要焦点，目前基于光学的技术占优势。
在其它实施方案中，本发明表征了在物理或化学方面不反应、即，处于平衡的系统中的颗粒。例如，包含颗粒的溶液中的最终产物将产生有助于表征该颗粒的特有的时间依赖性过滤器阻力特征Ri(t)，所述溶液例如反应后的聚合物溶液(或在反应期间取出的等分部分)，其包含微凝胶、微晶等。该测试能在这样的稳定产物上尤其迅速地实施，这是因为能使用完全浓度(full strength)的最终溶液或者比在反应监测中常用的溶液具有更少稀释度的溶液。然后，这些特征能用作迅速评价反应后的最终产物品质的标准。
其它实施方案可以包括用于过滤动力学应用的特定过滤器或者现有的过滤器。这可以包括具有在出售过滤器时被告知的标称孔径的过滤器，即使该标称孔径很少与过滤器上的实际均匀孔径相关。实施方案可以包括纤维网格和根本不具有任何圆形孔的3D过滤器，其具有“有效”或“等效”的孔径。其它实施方案可以包括实际具有均匀的、明确定义的孔径的过滤器，例如电子束蚀刻的箔。可以的是过滤动力学趋向使用这样的明确定义的过滤器，但是，使用可变通的模型，通常可以在特定环境中根据经验使用更差定义的孔径的过滤器。
一些实施方案会涉及过滤器阵列以及依时的多重反压特征(multiple backpressure signature in time)的解释，并且对于一些实施方案而言，可以在一些应用中足以使用具有给定孔径的一个单独过滤器，对此，给定量的反压发信号通告不期望的情形。
本文描述了实例和使用方法以作为教导本领域技术人员以任何适当的方式使用本发明的基础。本文公开的这些实例不解释为限定。
下述的网络示例是有助于本发明的概念设计和操作(特别在早期阶段中)的装置的示例性实施方案，但不解释为限定。一些复杂的过滤器系统及其相互作用可能不易适合于该示例。在任何事件中，纯经验模型和数据解释能与本发明一起使用以实现所期望的结果。
为了评价数学特征，便于以被动电阻网络(passive resistive networks)的语言、例如基础电子学形式来描述在本发明不同实施方案中使用的过滤器网络。在其中，欧姆定律简单地为V＝IR，其中V为电压，I为电流以及R为电阻。
在这些实施方案中，P＝压力(达因/cm2)代替电压，Q＝流率(cm3/s)代替电流，以及R＝过滤器阻力(g/cm4-s)将发挥类似于电阻(欧姆)的作用。因此，P＝QR与V＝IR类似。在这些实施方案中，方法将实验性地测量一个或多个过滤器的时间依赖性阻力R＝R(t)，并且从R(t)中尽可能多地确定在流动中的颗粒的特性及其依时演变(或如果不存在演变，则为它的依时稳定性)。在类似的实施方案中，Q可以以g/s测量，并且过滤器阻力R可以具有1/cm-s的单位。
在这些实施方案中，需要测量P(t)和Q(t)。P(t)可以由压力传感器测量，该压力传感器可以存在许多类型(例如，SMC Corporation of America,型号PSE560-01)。典型的压力范围将为1大气至10,000大气。流率(Q(t))可以由诸如压差传感器(例如Validyne Corp.)或Bronkhorst Corp.的热飞行时间装置(thermal time-of-flight device)(例如Bronkhorst Liquiflo L13)的装置来测量。流率通常从0.001ml/min高达至50ml/min。
在类似实施方案中，有帮助的是，测量本发明的欧姆定律及其等同物的微观形式。J＝E/ρ，其中J为电通量(在MKSA单位中为C/m2-s)，ρ为电阻(Ω-m)，并且E＝-▽V为电场(N/C)，其为电势的梯度。
J＝-▽P/ρ是用于本发明系统的类似方程，其中▽P为沿流动路径的压力梯度。该方程将适于使用三维过滤器的实施方案，因为其代表横截面积A和长度L的三维过滤器。在该3-D情况中，R＝ρL/A。
在使用二维过滤器的实施方案中，对其而言，当其直径大于孔直径的颗粒遇到该孔时，一个孔被堵塞，将仅存在总的可穿过的横截面积A，孔深度与R(t)的变化无关。在该情况中，R＝ρ/A，并且穿过过滤器的压降用于J＝ΔP/ρ(注意的是，▽P为P的梯度，并且不应与ΔP混淆，ΔP为过滤器前后的压力差异)。
图2示例性说明n个并联的过滤器的示例性网络。在该实施方案中，每一过滤器的时间依赖性阻力被标记为R1、R2…Rn。源提供了向网络的液体流动，无论是否直接来自反应器或容器或在由ACOMP或其它装置稀释后通过泵。在该实施方案中，穿过每一过滤器的压力差是相同的，并且由入口压力传感器测量。该压力可以依时变化，并且可以不断地记录P(t)。可以由流量传感器Q1、Q2,....Qn来测量通过每一过滤器的时间依赖性流率。因此，可以根据Ri(t)＝P(t)/Qi(t)获得第i个过滤器的任何时刻的阻力Ri(t)。
使用所获得的函数Ri(t)，则可以应用正使用的(at hand)系统的特定过滤器模型以获得颗粒的特性和时间演变。由给出网络的总过滤器阻力，以至于通过该网络的总流动为Q(t)＝P(t)/R总(t)。
在一些实施方案中，在压力为恒定的情况下、例如来自恒压反应器的出口，则P(t)＝恒量。如果所述源提供了恒定流动Q0，例如来自高压液相色谱泵，则穿过该系统的压力为P(t)＝QoR总(t)。
图3示出了示例性的串联网络。在该实施方案中，能根据Ri(t)＝ΔPi(t)/Q(t)得到每一Ri(t)，其中ΔPi为穿过后续电阻器(过滤器)的压力差，由ΔPi(t)＝Pi(t)-Pi+1(t)给出。对于第n个(最后一个)过滤器，ΔPn+1＝大气压(或其中进行读数的位置的压力，其可以在大气压之上或之下)。在许多实施方案中，通常采用第一个为最大孔径并且按照孔径的顺序降低至该系列的末端的方式来布置串联过滤器。注意的是，如果所述源具有恒定流，则可以省略在入口的单个流量传感器，而如果所述源具有恒定的已知压力P1＝恒量，则可以省略传感器P1。
图4示出了示例性的串联过滤器，每一个均具有压力传感器和双通换向阀。在位置1中，双通阀可以将流动引导入下一个过滤器，而在位置2中，流动可以被引导至另一个过滤器集成、引导至检测器队列，或引导至废弃物。在该实施方案中，当穿过过滤器的压降ΔPi＝Pi-PI+1达到预设值时，换向阀可移至位置2，由此使网络上游的其余部分从该阀的反压中解除出。尽管未在图4中示出，但能存在合适的旁路管线和阀以绕过阻塞的过滤器。在其它传感器上的新的、更低压力的信号能通过简单添加ΔPi而与清理前的值相关。制动阀的控制器可以监测来自每一传感器的压力信号并且当满足某些压力和压力差标准时发送阀-开动信号。控制器本身可以为微型计算机、可程控的逻辑控制器、分布的控制系统或能程控信号处理的任何其它装置。可以程控控制器以通过灯、警报器、控制室的电子信号等来警告工业操作者或伺服装置已经达到某些条件(例如，工艺完成、准备一下工艺步骤、过程警告或发生故障等)。在控制器是微型计算机或其具有足够的机载计算能力或其向微型计算机输出传感器数据的情况中，可以由信息和做出输出的决定来进行时间依赖性信号的详细分析。
可以制定与上述实施方案相类似的实施方案，其允许串联的过滤器以随机次序被堵塞，而非由最细到最粗的顺序，如图4所假设的。在其接下来的实施方案中，位置2的换向器将使流动从第一堵塞的过滤器转向至下一个未堵塞的过滤器，以至于所有未堵塞的过滤器保持操作，直至它们依次被堵塞。
图5示例性示出如果输出线路正供给检测器队列而未通向废弃物时能使用的示例性变型。在该实施方案中，使用三通阀，其中位置1和2可以具有与图4中相同的功能，并且现在的位置3可以切断通过该阀的流动。所述控制器可以再次具有与前述附图相同的功能，除了其现在能将每一阀控制成三种不同位置而非两种。
使时间依赖性可变阻力RI(T)与颗粒的性质、浓度、尺寸分布和演变相关联。
为了建立模型，将Ri(t)与颗粒性质相联系可能需要表征过滤器本身和颗粒的装置。下面是建立了理想的二维过滤器的解释模型的示例性方法。这不能解释为限定，因为还存在三维过滤器，并且将涉及类似的建模。
当完全未堵塞的A0具有面积ao的Mo个孔、即Ao＝Moao时，假设在该实施方案中的过滤器具有总的有效面积。在该模型中，其为在该过滤器中可穿过面积A的时间依赖性减少量A(t)，这导致阻力的增加。即，在R(t)＝ρ/A(t)中，在最简单模型中过滤器阻力ρ可以采取为恒量，并且可以仅依赖于过滤器和流动液体的详情；流动液体的粘度、温度以及流动液体和孔周围的过滤器材料之间的摩擦相互作用。
未堵塞的过滤器具有“净阻力(clean resistance)”Ro，其由R0＝ρ/Ao给定，其中Ro能直接由Q和穿过过滤器的ΔP的知识或测量而确定。
颗粒特性
粒度分布可以由N(D,t)dD给定，其为在时间t处对于尺寸范围为D至D+dD的颗粒而言每cm3的颗粒数。本发明的目的是尽可能好地确定N(D,t)dD。这可能涉及使用一系列的不同尺寸的过滤器、例如在附图中的图式化的网络之一来确定近似直方图图示，以至于可以获得N(Di,t)ΔDi，在离散范围内的颗粒密度ΔDi＝Di-Di+1，其中Di和Di+1为连续过滤器的各自直径。
颗粒的另一特性是它们如何与过滤器中的孔相互作用。例如，微凝胶可以粘附于孔而不完全将其阻塞。在该情况中，在被颗粒覆盖之后剩余的孔面积的平均零数(fractional amount)能以f形似引入，并表示“漏泄的”阻塞的过滤器(f为“漏泄因数”，它的值对于无漏泄颗粒/孔相互作用而言为0，并且当被捕获的颗粒不阻碍流动时为1)。在该情况中，在覆盖所有孔之后，微凝胶可以继续累积，产生一种渗漏问题，并且可能导致在足够长的时间内过滤器的渐近的总堵塞(total pluggage)。过滤器还可以破坏一些微凝胶，这取决于任何给定的微凝胶的缠结和强度。如果概率被指定为微凝胶穿过孔而非以相遇形式将其覆盖，则将出现指数类型的阻塞函数。可以根据需要来设计能描述给定颗粒降低有效过滤器面积的方式的其它情形。
要记得的是，颗粒通量J(t)对J(t)＝ΔP/ρ极其重要，并且该通量通过定义以J(t)＝Q(t)n(t)/Ao形式而给定，其中n(t)为在任何给定的能阻塞在考虑之中的过滤器孔径D的时间内每cm3的颗粒总数；即
恒定流率的情况
如果在如下实施方案中应用上述方法时，在该实施方案中，Q(t)＝Q0＝恒量、n(t)＝no不随时间变化、使用在接触时将堵塞孔的堵塞颗粒、并使fao为堵塞的孔的剩余的可穿过面积，则其明确地表明：
以及
对于tp。
其中Jo＝Qono是颗粒的恒定通量，以至于过滤器依时线性地堵塞，并且在tp＝1/Joao和Po＝QoRo时完全堵塞。
另一实例为根据n(t)＝βt，颗粒浓度依时线性地增加，并且Qo再次为恒量。这导致
其中
另一实例是根据n(t)＝no-βt，颗粒浓度降低，其中no为阻塞颗粒的初始浓度。颗粒消失的时间为tc＝no-βt。那么
其中tp在tp<tc的情况下由解二次方程而得到
No＝Qo(notp-βtp2/2)。
如图6示例性所示的，如果tp>tc，则P(t)将达到通过将关于P(t)的表达式中的t替换为tc而得到的平台。
图7示例性示出了如何从上述的P(t)方程式获悉1/P(t)将在t中产生多项式，该多项式将给出更显著的区分下述三种情形的特征：稳定的颗粒群产生P(t)vs.t的直线和二阶导数，d2P/dt2＝0(实线)；对于增加的颗粒的情况，d2P/dt2<0(虚线)；以及对于减少的颗粒，d2P/dt2>0(短划线)。
图8示例性示出在恒定流动Q0下的另一组情况，其中假设孔堵塞与度f的比率与孔面积的剩余量成比例，这产生了总的过滤器面积的指数递减。预期该情形会经常遇到，特别在3D过滤器和“有缺陷的”过滤器中；即，对于那些过滤器而言，存在比孔径更大的颗粒能通过该过滤器的概率。这通常与很少有过滤器能真正地由均匀的圆形孔组成的事实相关。具有纤维网格、烧结金属、多孔凝胶等的过滤器能具有不清楚的孔径，并且它们通常以标称或“有效”孔径形式来销售。甚至在孔是清楚定义的一些情况中，颗粒的性质、例如可变形性，可以让一些比清楚定义的孔径更大的颗粒通过过滤器。
在这些情况中，未堵塞孔的数量的降低与剩余孔的数目M(t)和碰撞颗粒的浓度N(t)成比例：
其中p与尺寸比孔径更大的颗粒将被过滤器所捕获的概率相关，更高的p为颗粒捕获的机会更大。在最简单的情况中，其中p和N＝No均为恒量，剩余孔的数量将以指数方式降低；M(t)＝Moexp(-pNot)。
P(t)的特征的一些实例在图8中获悉，其中p采用为恒定形式。对于N(t)＝恒量，无漏泄的过滤器(f＝0)的压力可以以指数形式增加(虚线)。如果漏泄因数f>0,则可以达到压力的平台,其中P最终/Po＝1/f(实线)。对于线性增加的颗粒群的情况，在下面示出的S形曲形是预期的(短划线)。
恒定压力P0的情况
图9和10示出流率和时间之间的关系，再次针对理想的2D过滤器。当颗粒的浓度为恒量no时，其明确表明流率根据Q(t)＝Qoe-αt以指数形式下降，其中如果颗粒浓度以n(t)＝βt形式依时线性增加，则其能被显示为其中
这两种情况的流率在图9和10中示出。图10示出流率倒数的对数。其揭示的是，恒定的颗粒浓度产生直线(实线)和二阶导数d2Q/dt2＝0，而线性增加的颗粒群导致抛物线式增加和d2Q/dt2>0(短划线)。
图11表明本发明的一个实施方案，其能经由并联的流动路径利用相同孔径过滤器或者一系列过滤器1A至n XYZ来实现无堵塞操作(过滤器的任何数n个流动路径具有任何数XYZ个过滤器/流动路径，其中优选每一路径中的过滤器与每隔一个路径的过滤器相同——例如一系列过滤器具有降低下游的孔径)。通过给定过滤器的压力和/或流率当流动被转换至可替代流动路径时会发信号通告，由与产生阀值转换信号的相同孔径过滤器所通过的路径相同的过滤器孔径所引导。它的有用用途能为使清洁的物流保持流向过滤器下游的检测器队列。在该图中，当每一相继的过滤器路径达到预定压力时，n向流动转换阀自动地将流动改变至下一个具有新鲜过滤器的并联流动路径，直至其达到最后的过滤器#n。在这充分发生之前，可以自动警告操作者或技师来转换过滤器或新的过滤器柱单元，并且技师可以更换掉过滤器或过滤器柱。
图12示出其中过滤器为串联的本发明实施方案，每一个过滤器均具有压力传感器和双通换向阀。在位置1中，双通阀将流动引导入下一个过滤器，而在位置2中，其被引导向废弃物。在该配置中，当穿过过滤器的压降ΔPi＝Pi-PI+1达到预设值时，换向阀可移至位置2，由此使网络的其余部分从该阀的反压中解除出。在其它传感器上的新的、更低压力的信号能通过简单添加ΔPi而与转换前的值相关。制动阀的控制器可以监测来自每一传感器的压力信号并且当满足某些压力和压力差标准时发送阀-开动信号。控制器本身可以为微型计算机、可程控逻辑控制器或能程控信号处理的任何其它装置。可以程控控制器以通过灯、警报器、控制室的电子信号等来警告工业操作者或伺服装置已经达到某些条件(例如，工艺完成、准备一下工艺步骤、过程警告或发生故障等)。在控制器是微型计算机或其具有足够的机载计算能力或其向微型计算机输出传感器数据的情况中，可以由信息和做出输出的决定来进行时间依赖性信号的详细分析。
图13示例性示出本发明的其它实施方案，其中输出线路正供给检测器队列而非通向废弃物。在该情况中，使用三通阀，其中位置1和2可以具有与图12所例示的实施方案相同的功能，并且现在的位置3可以切断通过该阀的流动。控制器可以再次具有与图12相同的功能，除了其现在能将每一阀控制成三种不同位置而非两种。
在反应器上实施本发明
图14和15示例性描述了本发明的实施方案、例如上面描绘和上述的实施方案如何能用于监测在聚合反应器中颗粒的存在和演变。在两个图中，上述类型的实施方案的净内容物(如图2-5和11-13中所示)称为“过滤动力学单元”，并且包括过滤器网络、压力和/或流动传感器、控制器以及任选的分析装置(例如，粘度、光散射、浊度、折射率、pH、电导率、UV/可见光吸收检测器、旋光计、IR检测器、圆二色性、圆双折射、荧光性)。任选地，控制和分析装置能集合至ACOMP控制和分析平台内。此外，实时产生的分析结果可以用于控制反应器，其通过反馈回路控制例如伺服机构、温度、试剂流、压力或任何常用于反应控制的作用剂的添加，或简单地通过警告反应器操作人员反应的状态，由此他们能采取适当的措施；例如停止反应、进行后续阶段、改变温度、试剂供给、淬灭或添加任何类型的上述作用剂。这样的作用剂能包括但不限于催化剂、引发剂、单体、共聚单体、淬灭剂、支化剂、交联剂、盐、凝固剂、诸如空气、氮气或氧气的气体。
图14示例性描述了ACOMP自动连续稀释系统的示例性“前端”。前端是泵、混合室等的集合，以至于ACOMP平台用于产生反应器内容物的连续稀释流。这通常包括第一阶段，即与第一稀释废液的连续溢流进行低压混合。任选的放置点#1表示过滤动力学单元可以被放置在那里以被供给，利用该第一废弃物流。任选地，可以使用开/关流体控制阀，并且通过过滤动力学单元中的控制器以所期望的间隔来启动，对于间歇的“节省过滤器”操作。
任选的放置点#2示例性表示在通过第二(或多个)阶段的全ACOMP稀释之后，作为侧流的过滤动力学单元。其还能任选地使用间歇的开/关阀。
任选的放置点#3是直接来自ACOMP完全稀释的流。其可以通向废弃物，或供给可以任选地用于分析聚合反应的ACOMP检测器对列(例如，粘度、光散射、浊度、折射率、pH、电导率、UV/可见光吸收检测器、旋光计、IR检测器、圆二色性、圆双折射、荧光性)。
任选的放置点#4可以直接在反应器出口供给和ACOMP前端之间。在该配置中，过滤动力学单元用于保护ACOMP前端免受由于颗粒而产生的堵塞。在该配置中，“无堵塞”操作将用于如下情况，其中在过滤动力学单元中多个平行的过滤器流动路径一次使用一个以供给ACOMP单元，当达到压力或流动信号标准时，流动从一个流动路径转换至另一个流动路径。这样的无堵塞操作装置在图11中示出。在一些实例中，例如当容器内容物具有致密的颗粒群时，可以在反应器输出供给和过滤动力学单元之间引入任选的稀释步骤。添加的稀释步骤还能用于延长过滤器的寿命并且产生更长的无堵塞操作时段。在任选的放置点#4中的过滤动力学单元的重要优点在于在该配置中，过滤动力学单元能用于保护ACOMP前端免受由于颗粒而产生的堵塞，并且用于表征在工艺或反应容器中的颗粒。预期过滤动力学的这种双重目的应用连同ACOMP前端一起还产生了对反应器和工艺的更好了解和控制，因为其允许将颗粒性质的监测与正产生的聚合产物的性质相结合，以得到聚合物性质与如何和为什么形成颗粒之间的关系。
在图14中的重要操作是使用两个或多个独立的过滤动力学单元。如所述的那样，例如，在任选的放置点#4中过滤动力学单元能保护ACOMP系统的前端，同时还能使用无堵塞操作并提供颗粒监测和表征。如任选的放置点#3所示，在ACOMP检测器前的第二过滤动力学单元将用于保护非常灵敏的检测器队列。检测器队列比坚固的ACOMP前端更灵敏，并且需要比前端更高和更精细水平的过滤。在放置点#3中的过滤动力学单元将提供这种更高水平的过滤，并且当与在平行的流动路径之间进行改变的装置相组合时，将允许延长时段的检测器不结垢或堵塞的操作。诸如光散射、折射率和UV/可见光检测器的光学传感器对少量的涂覆或涂污其光学组件或堵塞其流动路径的颗粒为特别灵敏的。
图15替换了ACOMP前端以使用间歇操作的稀释仪实现反应器液体的稀释。该仪器能由易于获得的组件构成并与ACOMP操作相类似，除了替换连续反应器提取，其可以在限定的时间间隔中提取反应器流体，并且可以在混合室中稀释它们。然后，稀释的反应器液体可用于在限定的时间间隔中供给过滤动力学单元。
图16示例性描述了如何使用间歇逆流净化并清洁过滤器。这能在反应期间间歇地使用，或用于在反应或测量循环结束时的自动清洁。
粒度分布(PSD)的测定
如所述的那样，本发明不仅允许监测在时间依赖性过程(例如化学和物理反应)期间颗粒群的变化，其还可以允许测定粒度分布PSD本身，其为颗粒筛分分析的一般领域中的主要目标。该筛分能动态完成，即，PSD能随着PSD依时演变而测定，并且还用于稳定的PSD。
在一实施方案中，使N(D,t)dD为颗粒在时间t时、在尺寸间隔D至D+dD中的数密度(浓度)。N(D,t)为该实例中的PSD。过滤动力学方法可以使用一系列的离散孔径的过滤器，以至于可以实际测定N(Di)或Ni，其为颗粒在尺寸范围Di至Di+1中的浓度，其中Di和Di+1为连续过滤器i和i+1的孔径。在该情况中，每一过滤器阻塞所有的直径大于Di的颗粒，以至于每一过滤器产生比其孔直径更大的所有颗粒的浓度的积分。如前所用，使n(D,t)为尺寸大于D的的所有颗粒的浓度。那么，n(D,t)可以通过而与N(D,t)相关。
颗粒筛分的目的是N(D，t)，所以其通过微分法由原始实验数据测定。
对于因为过滤器的有限数z而所需要的离散概念，可以使用
在该情况中，由得到N(Di,t)。
其中Δn(Di,t)＝n(Di,t)-n(Di+1,t)以及ΔDi＝Di+1-Di(其中次序在两个定义中是可以互换的，因为ni>ni+1且Di+1>Di)，其中过滤器按照递增的孔径次序而编号。注意的是，其有时将有利地使用孔径的对数序列，在该情况中，N(Di,t)的可用示例能以形式得到。
例如，凝胶渗透色谱柱用于聚合物的分子量分布分析，并且柱通常基于logM而分离，其中M为聚合物分子量。
稳定颗粒群的PSD的测定
此处给出当过滤动力学对应于上面所讨论的理想过滤器情况时如何能得到溶液中的稳定颗粒群的PSD的示例。对于该时间-独立性实例，N(D,t)＝N(D)。在稳定溶液中的PSD的测定是颗粒筛分技术中的主要领域，因此预期的是，该特定情况随着本发明得到不断应用而深度发展。
上面表明的是，当流率是恒定(串联过滤器)及PSD是恒定以及过滤器是理想的时，依时的压力倒数是线性的；即，其以100％的有效性捕获所有比其孔直径更大的颗粒，直至所有孔被堵塞。(能对并联的过滤器进行相应的分析)。要记得的是，该模型允许理想过滤器的漏泄，这由漏泄分数f给出。对于过滤器I，对于t<tp，
其中tp,i＝1/J0,iai、ΔPo,i＝Qo,iRo,i，其中ΔPo,i为在t＝0时穿过过滤器i的压力，Jo,i＝niQ0,i/Ai，ni≡n(Di)，ai＝πDi2/4是过滤器i的孔的面积，并且Ai是在发生任何堵塞之前过滤器的总面积。ΔPi(t)是指穿过过滤器i的压降；ΔPi(t)＝Pi-1-Pi。对于第一过滤器i＝1，Pi-1＝大气压。如果过滤器是串联的，则Qo,i对于所有过滤器是相同的。
压力倒数的斜率si为
定义
则，得到PSD的目的现在可以由实现。
在该实例中，包括αi在内的所有参数是已知的或可容易测定：Q0为泵流率，其是已知的或可调节的，ai和Ai由过滤器特性是已知的，并且漏泄因数fi能由在堵塞时每一过滤器的最终压力差异测定。
注意的是，还能使用每一过滤器的堵塞时间tp以获得ni，但存在多个原因，si的测定将通常为优异方法。第一，实际的过滤器可能偏离本文的理想的过滤器，这意味着压力倒数将不为依时线性的，甚至在恒定的Q0和ni时亦是如此。因此，tp将偏离上述表达式，其中因为在非理想态开始之前的初始斜率将更精确地产生ni。
可能的是，甚至更大的实践兴趣是斜率方法能允许在堵塞过滤器之前测定多个独立样品的PSD的可能性。原则上，其可能足以使用非常短的间隔来测定斜率，仅允许最小的过滤器堵塞和与其它样品一起再用。对于si的令人满意的测定而言，最小时间间隔将必须在实验上测定。
图17至19示例性描述了压力倒数如何导出Ni的确定的实例。
图17示出一系列18个过滤器的压力倒数vs.时间的概念信号，其中过滤器1具有最小孔径，并且过滤器编号随孔径而增加至高达过滤器18，其具有最大孔径。每一过滤器的堵塞时间tp在沿时间轴的垂直线中示出，并且少许几个被标记以用于例示；例如tp,1。每一过滤器的平稳值的倒数为1/fi。示出不同的平稳值以表明不同的过滤器可以具有不同的漏泄因数fi。
图18示出使用刚刚所述的方法从图17获得的ni。斜率的绝对值用于计算ni。
在图19中显示的是根据上述程序从上述图18中的ni值获得的PSD。其示出在对数x轴(微米)上所示的尺寸范围内的浓度(颗粒/cm3)。如在其它颗粒筛分方法学那样，在下面的分布能以直方图的形式位于左侧，或通过公知方法而平滑处理为连续函数，拟合成假定的分析形式等。
在非理想的过滤动力学情况中，例如上述所讨论的概率过滤器，相应的压力和流率信号能从其中用于获得ni。在那些情况中，可以不存在简单的关系，例如线性的压力倒数vs.时间，它的斜率能被使用，但能使用特征的其它特性，例如对于概率过滤器而言指数上升和衰减率将提供获得ni所需的信息。
PSD依时变化时测定PSD
上述方法还能用于动态演变颗粒群。多个方法是可行的。可以证明非常稳固的可能的近似法是采取压力信号，所述压力信号来自于反应期间的过滤器并将其划分为在短时间间隔内的近似线性元素。然后，上述方法能用于采集来自每一时间段期间的所有过滤器的压力导数。
如何可以实施该方法的实例在图20中获悉。示出5个过滤器的压力倒数vs.t，过滤器1再次具有最小孔径，并且过滤器5具有最大孔径。垂直线表示时间间隔Δt，能将数据进行分割至该时间间隔内。在每一间隔中，能进行每一过滤器的压力倒数的线性拟合，并且上述的由斜率si确定N(Di,t)的方法用于产生在每一时间间隔k的PSD；N(Di,tk)。在例示的图中，存在所示的总共12个时间间隔，以至于在测量的过程内从这些数据获得12个PSD。在图20中，虚线片段是在少数的所选间隔Δt内产生的线性拟合的实例。根据理想化的过滤器模型，在稍后阶段中的压力倒数的正二阶导数表明其尺寸与那些过滤器的孔径相当的颗粒群的浓度降低。对于过滤器3至5，在稍后阶段中的负二阶导数表明那些更大颗粒群的浓度增加。
监测聚合反应期间微凝胶聚集体的累积
下列为在反应和本发明特定实施方案中形成的颗粒的例示实例。
在一实施方案中，聚合反应可以在反应器中发生。随着该反应进行，微凝胶颗粒可以开始形成并由于物理微凝胶化和化学聚合交联而在数量和尺寸方面增加。发生该类型的颗粒形成的这样的反应包括涉及下列的那些反应：水溶性聚合物以及丙烯酰胺及其衍生物的共聚物、乙烯基吡咯烷酮及其衍生物、磺化苯乙烯、丙烯酸酯及其衍生物、甲基丙烯酸酯及其衍生物、乙基丙烯酸酯及其衍生物、弹性体、聚烯烃、乙烯-丙烯-二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、高冲击聚苯乙烯、聚砜、或聚氨酯及其共聚物。
反应液体的小流或例如由ACOMP所提供的反应液体的稀释流以恒定的流率泵送通过一组串联过滤器。依时地连续(优选地，或基本连续地)监测这些过滤器中每一个过滤器上的反压力。在一实施方案中，串联的过滤器可以具有能捕获近似尺寸的颗粒的孔径；0.5μm、1μm、10μm、50μm、250μm和1mm。在装置中过滤器的次序是最大的第一个过滤器在流动流中，沿着流动路径依次降低，直至最小孔径的过滤器在输出端。当尺寸为0.5μm的颗粒形成并开始被捕获在过滤器中时，在所有过滤器上的压力可以等同地上升。这发信号通告在该小尺寸范围内的微凝胶形成已经开始。如果在流动流中的这些颗粒的浓度增加，则穿过过滤器的压力将随某些特有的数学特征而增加，所述特有的数学特征取决于颗粒如何增加过滤器阻力。如果浓度增加，则存在着关于压力增加对应于浓度增加速率的特有数学特征。
随着微凝胶的尺寸增长，连续孔径的过滤器可以各自开始累积其自身的压力，并具有相应的依赖于颗粒性质、每一过滤器和产生变化的颗粒群和特性的过程的数学特征。可以预先地用实验确定来自过滤器阵列的某一组压力特征表示某些水平的微凝胶尺寸分布和浓度。还可以预先测定在哪一组瞬时信号处，反应器的微凝胶含量变成不期望的，并且需要采取矫正措施。尽管该系统涉及过滤器阵列以及依时的多重反压信号的解释，其可以足以在一些应用中使用给定孔径的一个单独过滤器，对此，给定量的反压发信号通告不期望的情形。
图21示例性描述了在假设的聚合反应期间，一概念组的在过滤器1、2...n上的压力信号。过滤器1具有最小孔径D1，并且过滤器n具有最大孔径Dn。该附图显示出对于反应的前半部分不存在D1以上的可检测到的聚集体，之后，压力信号开始在过滤器1上累积(实线)。到3/4反应时间时，尺寸D2的聚集体随着过滤器2上的压力开始增加(虚线)而变成可检测到的。在过滤器n中，在9/10的反应时间时，尺寸Dn的聚集体为可检测到的(短划线)。前述测定PSD的方法还能用在该类型的数据上以获得N(D,t)，即PSD的动态演变。
光学和粘度检测器连同基础的过滤动力学单元的应用。
这种过滤动力学方法不仅可用于检测聚合物和胶态悬浮体的溶液中颗粒群的存在和演变，而且其还能用于使溶液的过滤工艺最优化，从而实现用于给定目的的最佳品质的溶液并且量化过滤对溶液特性的作用。这通常通过除了压力传感器和流量计以外，使另外的检测器与流动系统连接而实现。这样的检测器能包括粘度检测器、光散射检测器、浊度检测器、折射率检测器、pH检测器、电导率检测器、UV/可见光吸收检测器、旋光计、IR检测器、圆二色性检测器、圆双折射检测器和荧光检测器。这不必为基于ACOMP的装置或方法——本发明包括的设备包括过滤动力学，其具有一个或多个流动检测器，包括粘度检测器、光散射检测器、pH检测器、电导率检测器、浊度检测器和UV/可见光吸收检测器(及其他)。还请注意的是，其可以用于在某些情形中将SMSLS检测器(本人的第US 6,618,144号专利)安排在过滤动力学单元上。
此处为一些实例：
一个是以浑浊的聚合物溶液开始，该溶液对于诸如光散射、RI或偏振测定法的光学测量而言过于浑浊。这样的溶液可以为包含多糖的聚集体和微凝胶的天然多糖的溶液，或包含少量纤维素或蛋白质材料的天然多糖的溶液或包含物理或化学交联的颗粒的聚合物的溶液。然后，收集一系列不同类型的候选过滤器；例如不同孔隙率的烧结金属熔块、特氟龙、尼龙、纤维素酯、不同孔隙率和可能不同直径(例如，常用4mm、13mm和25mm直径)的聚(偏氟乙烯)纤维。过滤器将还具有合适的在线过滤器支架(inline filter holder)，例如，一些是可再用的，而一些具有整体式壳体。
然后，过滤动力学布置由一个或多个这些串联或并联的过滤器组成，每一个过滤器具有在其后的用于测量跨过滤器的压力的压力传感器以及一个或多个在每一过滤器之后或在完成的过滤流之后的所需要的检测器。例如，浊度是非常容易且廉价测量的，所述测量由光源和光检测器以及读取光检测器输出的装置(例如，A/D板连同微型计算机)组成，以至于浊度计能放置在预过滤的流中及每一过滤器之后以得到过滤对浊度的影响。同时，压力传感器允许本领域技术人员监测过滤器上的压力分布图以获悉其是否是可接受或过于陡峭(即，过滤器开始过快堵塞或者导致过滤器堵塞或穿透的失控压力)，由此允许过滤方案的最优化，包括过滤器和流率的类型和组合。
其它检测器包括使用粘度计以测量由于过滤去除诸如交联聚合物的粘性颗粒而导致的粘度变化，使用电导率以测量由过滤除去的带电颗粒的量，使用偏振测定法来测量由过滤除去的手性分子(例如多糖)的量，使用HTDSLS光散射以获得在过滤前后的大颗粒的密度。
该方案的令人关注的反转是使用检测器的响应(例如浊度)以与时间依赖性压力信号相关联并由此校准关于浊度变化的压力信号，这将可用于在线应用。除压力与浊度之外，其它相关性还包括压力与光学活性、压力与粘度、压力与电导率、压力与分子质量以及压力与交联度。
过滤动力学研究的结果
这些努力的目的是在最近定义的称为“过滤动力学”的领域中实施和分析首次实验。过滤动力学的主要概念是串联和/或并联的过滤器网络的行为将像被动的可变电阻器网络一样，其中每一元件的阻力能随着颗粒堵塞其孔而增加。增加的跨过滤器压力的时间依赖性特征能与在流动流中的颗粒的存在、浓度和尺寸分布相关。应用是众多的，因为颗粒(通常为不期望的)是在从天然产物到水的净化剂、到大多数聚合物以及到治疗性蛋白药物的每件事物的制备中极大不适的来源。不期望的颗粒能导致反应失效，整个产物批次不能用，反应器由于彻底检修和维护而被关停等。在反应或加工期间不期望的颗粒的引起、存在和演变通常对于制造商而言是未知的，因此监测它们的存在和性质的装置能在控制它们的作用方面是非常有价值的。颗粒的实例包括聚合物微凝胶(化学或物理连接的)、微晶、高交联聚合物的聚集体、乳化颗粒、缔合的蛋白的团簇、微生物以及纤维素碎片。
当过滤器被穿透时，其类似于短路元件，而当过滤器被完全堵塞时，其类似于断路条件。过滤器阻力增加的时间依赖性特征由压力传感器和/或流量计监测。在该工作中，仅使用压力传感器，并且使用高压液相色谱泵来递送精确、固定的流率(恒定电流源)。
当存在许多不同的能在该未探索领域中实施的实验时，靶向多个早期实验测试：
理想模型系统的鉴定；例如堵塞具有圆柱形孔的膜的球体。选择胶乳球体和核孔过滤器作为理想系统的首选候选者。
在不同模式中测试流动物：负载颗粒的液体的再循环(与电池电路类似)。负载颗粒的液体到废弃物的流动(与将其电荷接地的电路类似)。电荷从停滞回路(hold-up loop)到流动流的注射(与当暴露于光脉冲时注射电荷的光电发射电路元件依稀相似)。
确定用于特定颗粒过滤的特定过滤器类型。
探索包含增粘聚合物和颗粒的“现实(real-world)”溶液的行为。
重复的过滤动力学实验的再现性和随机性。
除了压力传感器之外，还连接到其它检测器，例如粘度计和浓度敏感型检测器；例如，折射率或UV/可见光吸收检测器。
使用两个或更多个串联的过滤器。
依时改变颗粒浓度。
使用颗粒尺寸和多个过滤器的混合。
初始实验集中于使用在水中的2μm胶乳球体作为用于堵塞过滤器并导致压力增加的近理想颗粒。尝试了许多不同类型的过滤器，包括核孔、金属熔块、PVDF、PTFE、纤维素酯等，其具有各种直径，包括3mm、4mm、13mm和25mm，一些在塑料壳体中而其它在可再用的带螺纹的过滤器壳体中。还获得玻璃球体以悬浮在有机溶剂并与合适的过滤器一起使用。
使用胶乳球体的早期测量
这些实验中的大多数实验通过使包含颗粒的样品连续地再循环通过过滤动力学回路而完成。材料的典型体积为10ml至50ml，并且典型的流率为0.1ml/min至1.0ml/min。图22示出当2.0微米胶乳球体的稀释溶液以0.2ml/min流经13mm直径的0.45PTFE Millipore过滤器时，跨过滤器的压力(以大气压计)的累积。通过可从本申请文本中所示的关于概率过滤器的形式中推导的方程式，将其非常良好地拟合。这向具有相应物理解释的过滤动力学时间依赖性信号的数学分析的可能性提供了强有力的支持。
0.19/(1-x1)+(x1(x2-1)/(-1+x2exp(x3(x2-1)t))))
具有线性被动阻力性质的过滤器和管道的表征
过滤动力学的基本概念是过滤器的行为对于流体流动而言像可变电阻器，它们的阻力随着它们捕获流动溶液中的颗粒导致开始堵塞而增加。在纯溶剂流下，随着流动(即，流体流率)的增加和降低，不应存在阻力和滞后性的变化。这对于正在使用的新的过滤器而言构成了基础水平检查。发现所用的过滤器表现出恒定压力，其随流率而线性增加并且在没有滞后性的情况下返回到它们的初始状态，并且能以相同方式再次循环。例外是当压力变得足够高以至于使过滤器以不可逆的和毁灭性方式爆裂。发现多个膜过滤器、例如核孔过滤器在低压下爆裂。
大体积注射回路的非经常性使用
在一些实验中，包含颗粒的液体由泵再循环通过整个过滤动力学系列。在其它实验中，使用在泵后放置的大体积注射回路，其使得包含这些颗粒的溶液在不必须经过泵的情况下注射通过过滤器。一些颗粒导致泵堵塞，因此在某些情形使用该回路方法。该类型的回路注射方法与凝胶渗透色谱法(通常还称为尺寸排阻色谱)中所用的相同，除了在该过滤动力学方法中，由过滤动力学过滤器集合替代GPC柱。
添加折射计和粘度计
将Shimadzu折射计添加到检测器队列中以监测聚合物和小颗粒的浓度。添加单个毛细管粘度计以捕获与复杂溶液中阻塞颗粒相对立地经过过滤器的聚合物的分布特征图，所述阻塞颗粒例如天然产物多糖，如下所述。对能串联添加的以感应流动溶液的不同性质的检测器的数量和类型没有限制。易于添加的其它检测器包括多角度静态光散射检测器(例如，Brookhaven Instruments Corp.,Holtsville,NY,7角度BI-MwA散射单元)以及动态光散射检测器(例如，Brookhaven Instruments Corp.Nano-DLS)、浊度检测器、UV/可见光吸收检测器、荧光检测器、电导率检测器、偏振测定法检测器、pH检测器和红外吸收检测器。
天然产物多糖溶液的测量(除非另有声明，所有实验为0.2ml/min)
该注射回路使得高度非理想溶液、例如这些多糖溶液的应用成为可能，所述溶液为浑浊且高粘性的。使用光散射以及还分别通过GPC，测定多糖的重均分子量超过106g/摩尔。
对于三次连续运行的多次注射该多糖溶液通过新鲜的0.8μm乙酸纤维素过滤器而言，压力信号表现为完全可重复的，如图23所示。压力单位是福特。以大气压形式的压力通过下式由该电压测定：
P(atm)＝(V-1)
在这些实验中，穿过过滤器的压力从0达到稍微超过1.5个大气压。清空2.5ml回路的时间为约750s。
还通过由概念过滤器推导的方程形式良好地拟合乐这些数据，如图24所示。
发现在粘性流中的“守门”效应
使用浓度为3mg/ml的天然多糖并使用不同孔径的金属熔块过滤器的最初实验揭露了令人关注的效应。即，粘度和过滤器压力信号一致地缓慢上升，然后在注射回路的内容物被彻底洗涤之后，粘度将减退，而压力会大部分地但非完全地减退。推测该行为是由于聚合物在过滤器上堆积并在压力下缓慢彻底地挤压，效应被本发明人称为“守门”。守门的含义是过滤器速率限制了聚合物链通过其的通路。过滤器压力仅部分恢复的事实反映了浑浊的多糖溶液中的颗粒被保留在过滤器上的事实。
效应的实例在图25中示出。2.0微米不锈钢熔块(stainless steel frit)用于流率为0.2ml/min的系统中。在反应结束时粘度返回至非常接近于其原始基线，而压力结束时显著高于起始值。
图26示出该守门效应的粘度和压力之间的紧密关联。滞后性和压力结束时在返回路径上比其开始时些许更高的事实归因于聚合物和颗粒在过滤器上的累积。
无守门：使用0.8μm纤维素酯膜过滤器以及与上述相同的多糖溶液产生无守门，如图27所示。它的特点是粘度计信号非常快速的上升(黑色圆)，其表明完全溶解的聚合物链使其以具有指数曲线尾的近矩形脉冲形式通过过滤器，而没有被过滤器显著阻碍，然而，压力信号更加缓慢地累积并且归因于多糖溶液中的颗粒逐渐地堵阻塞过滤器。因此，粘度检测多糖链，其是溶液的主要组分，并且压力检测颗粒的存在，其是溶液的少数质量分数。
相对于完全溶解的多糖链形式，颗粒中材料的实际量通过加权过滤前后的材料的量而测定。在本文中，还可以使用过滤动力学优化过滤程序。这涉及监测压力信号积累vs流动的多糖溶液的量是多少、以及流率，并且使其与滤液的浊度测量相结合以用于最佳光学澄清。在该情况中，在到达0.8μm纤维素酯膜过滤器之前测试多个不同的过滤器类型和孔径作为不同过滤器可能性之间的最佳过滤程序。
浓度测定的另一方法在图28中示出。在此，除了粘度之外，还使用差示折射计(RI)。RI与粘度计相类似地显示出完全溶解的多糖链(样品的主要质量分数)通过过滤器而不被守门效应所延迟。数据示例性描述了多个检测器的使用以及它们区分溶液中的聚合物和颗粒的不同方面的能力。
具有两个串联的过滤器和粘度检测器的过滤动力学实验的实例：
图30示出来自过滤动力学布置的原始数据，该过滤动力学布置由两个用于测量两个串联的过滤器的跨过滤器压力的压力传感器(Ashcroft Corp.，G1型)组成；第一个过滤器为0.8微米乙酸纤维素过滤器，直径13mm，而第二个过滤器为直径4mm的0.45微米PTFE Millipor膜过滤器。颗粒为在水中的具有2.0微米直径的均匀尺寸的胶乳球体(Duke Scientific)，以每ml水的0.25ml储备球体溶液，并且泵是Shimadzu高压液相色谱泵，其能泵送的恒定流率为0.05ml/min至5ml/min，高达至100个大气压的压力。泵流率为0.2ml/min，并且下图中的“通道数”是指泵送时间的秒数。将总计为11ml的球体溶液泵送通过过滤器。在每一过滤器之后，毛细管粘度计与流动路径串联连接以测量在每一泵送阶段之后的溶液粘度。基于Validyne Corp的差示压力传感器来构建毛细管粘度计，如前所述(D.P.Norwood,W.F.Reed“Comparison of Single Capillary and Bridge Viscometers as Size Exclusion Chromatography Detectors(作为尺寸排阻色谱法检测器，单个毛细管粘度计和桥式粘度计的比较)”,Int.J.Polym.Ana.and Char.,4,99-132,1997)。
例如在本发明附图2至5、11至13、16或33中所示的任何过滤动力学单元能与在本发明人的先前专利和公开的专利申请中所示的本发明人的先前发明一起使用，例如，过滤动力学单元能被放置在：
第6,653,150号美国专利的图16的光散射检测器之前；
第US2004/0004717 A1号美国专利公开的图19的粘度检测器之前；
第7,716,969号美国专利的图1的元件13和14之间和/或元件21和22之间。
除了提供关于颗粒的有用信息外，过滤动力学单元还用于滤除可以损害在这些先前的专利和公开中所述设备中的下游检测器的颗粒。
图31至33是有助于解释其中串联的阀以随机次序超过它们的截止压力的情形的示意图。当压力超过截止压力时，流动被转移离开该过滤器。
图31是阀示意图。
双通阀位置和流动：
在位置#1中，双通阀将端口1和3连接，以至于流动从3到1。
在位置#2中，双通阀将端口2和3连接，以至于流动从3到2。
三通阀位置和流动：
在位置#1中，三通阀将端口1和3连接，以至于流动从3到1。
在位置#2中，三通阀将端口2和3连接，以至于流动从3到2。
在位置#3中，三通阀将端口2和1连接，以至于流动从2到1。
图33是串联的四个过滤器的实例，其中当每一个过滤器以随机次序达到其阀值压力时能被单独关闭。串联网络由N个过滤器、N个称为“内部阀”的3-通阀和N-1个称为“外部阀”的双通阀组成。3-通和2-通阀均具有三个端口，在图中被标记为1、2和3。存在N个压力传感器，其与任何类型的计算机或程控逻辑控制器或任何能读取N个压力传感器信号的装置相连接，该压力传感器信号与实际或相对压力相关，并发送信号以将3-通阀中的每一个设定在其3个位置之一并将2-通阀中的每一个设定在其2个位置之一。压力信号读数或者低于截止压力(在下表中的B)且流动继续通过该过滤器，或者等于或大于截止压力(在下表中的P)，此时流动根据下表而被转移开。一旦过滤器已被堵塞，则不再必须读取它的压力，并且对于阀控制器而言它的输入值被锁定在‘P’。‘P’值保持有效，直至重置系统，例如更换过滤器。
因为在某些状态中，3-通阀之一的位置不是重要的，因为流动在其附近被转移，所以‘A’值能放入表中以表示能使用‘任何’位置。为了操作的明确性，可以任选地选择三种状态之一作为‘A’的默认值，尽管这不是必须的。
因为在某些状态中，2-通阀之一的位置不是重要的，因为流动在其附近被转移，所以‘E’值能放入表中以表示能使用‘任一’位置。为了操作的明确性，可以任选地选择两种状态之一作为‘E’的默认值，尽管这不是必须的。
布置可易于扩展至高达任意数N的过滤器，并且能适应性地扩展相对应的阀启动表。容易确定N>4的阀启动表。阀控制器将必要地具有用于基于一系列的N个二进制输入(B或P)产生阀启动状态的算法。
图4是其中过滤器从最末端过滤器(通常最细的)到第一个过滤器(通常最粗的)达到其压力截止值的特殊情况。其未显示出开动双通阀的信号(因为在该情形中，通常最后一个过滤器将首先堵塞，并且当过滤器堵塞时流动将自动转移至废弃物)。
上述解释是用于过滤器以随机次序达到其截止压力的情况(还参见图33和下表)。这是本发明的更一般的版本，但仍是更详细和昂贵的。图33具有能供给ACOMP系统或检测器队列的单个出口(当两个流动线路通过图32所示的连接件被连接时)。实际上，在图33和其它图中，应当理解的是，能使用多个过滤动力学单元，并且能直接在反应或工艺容器与ACOMP或其它检测系统之间使用以及直接在ACOMP单元中的连续稀释/调节阶段之间使用。
图32示出如何通过使用双通阀将图中所示的两个未连接的出口相连接而获得单出口流动。
图15具有在“聚合物反应器”和ACOMP前端之间直接添加过滤动力学单元的选择。图中的“聚合物反应器”可以更好地称为“反应或工艺容器”，因为除了聚合反应以外，常监测其它工艺。
本发明主要目的在于制造工业，其中本发明将用于改进产品的制造并使其更有效。在聚合物和天然产物工业中存在着对监测颗粒的工业需求。在许多化学、生物化学和物理学反应体系和/或被非反应性处理的系统中，可以产生或分解某些类型的颗粒物质。例如，在聚合反应中，颗粒通常在反应期间形成，其由正在产生的聚合物的物理微凝胶、或共价交联的聚合物、或微晶、或诸如盐晶体的其它类型的聚集体组成。在加工天然产物的过程中、例如从多糖前体提取和分离多糖的过程中，微凝胶和“细粒”可能被释放入所述加工过程或废物流中。通常，这些颗粒是不期望的，因为它们能损害最终产物的品质；例如，导致不规则的结构、不合格的抗拉强度、溶解困难、浑浊的产物溶液等。此外，这些颗粒的聚积能导致大型反应器内结垢，这产生了昂贵的清洁和维护程序，包括反应器关停和损失生产时间。然而有时，颗粒的聚积是期望的，例如在产物从反应溶液中沉淀出的聚合反应的情况。
其中颗粒检测为至关重要的反应和过程的一般类型：
在反应期间颗粒能增加、减少或保持恒定的其它化学反应的非穷举实例包括：
在许多不同类型的聚合反应中——那些反应以间歇的，半连续或连续方式实施，在压力下，在环境压力、不同温度下实施，为大批量的，为在溶剂中，为多级的，为在乳液、反相乳液、胶束、悬浮液中，等等——颗粒物质能形成例如交联微凝胶、物理缔合的聚集体以及微凝胶、微晶、胶乳颗粒、乳液和油滴、盐晶体、凝结物、有核的催化颗粒、来自反应或加工容器的氧化物和碎片。
在诸如食品的产品的乳化中，颗粒能随着乳化进行而降低尺寸，并且当破乳化时增加尺寸。
在生物反应器中，微生物细胞计数能随着发酵或其它的依赖于微生物代谢进行的反应来增加或降低。
在生物燃料颗粒物质的生产中，通常纤维素随着生物质原料被加工成纯燃料而降低尺寸和数量。
当混和聚合材料时，微相分离能与聚合的聚集体和其它颗粒的伴随产生一起发生。
某些多组分系统，例如溶液中的表面活性剂、金属离子和聚合物，在诸如加热的某些环境条件下会开始聚集和沉淀。
在聚合反应期间，盐或其它非聚合物质形成微晶。
颗粒的溶解；例如，生物聚合物、如瓜尔胶或果胶，具有宽泛的粒度分布，从微米到毫米。当其溶解在水中时，颗粒群减小。
加工天然产物—当从加工物料流中的中间产物中分离出所需最终产物时，通常会释放颗粒。颗粒能为材料的微凝胶、细胞壁和细胞器的不溶性片段以及其它常称为“细粒”的颗粒。
其中颗粒是重要的具体类型的反应和过程：
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的过程中生产水溶性聚合物和共聚物。
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的涉及丙烯酰胺的过程中生产水溶性聚合物和共聚物。
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的涉及丙烯酰胺和其它共聚单体的共聚物的过程中生产水溶性聚合物和共聚物。
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的涉及丙烯酰胺和一种或多种共聚单体的共聚物的过程中生产水溶性聚合物和共聚物，其中所述共聚单体选自丙烯酸、DADMAC(二烯丙基二甲基氯化铵)、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺的阳离子衍生物、丙烯酰胺的阴离子衍生物、丙烯酰胺的季铵衍生物、丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEA)、丙烯酸二甲基氨基甲酯(DMAEMA)和苯乙烯磺酸酯。
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的涉及乙烯基吡咯烷酮和其它共聚单体的共聚物的过程中生产水溶性聚合物和共聚物。
在间歇的、半间歇的、半连续的和连续的涉及乙烯基吡咯烷酮和一种或多种共聚单体的共聚物的过程中生产水溶性聚合物和共聚物，其中所述共聚单体选自丙烯酸、DADMAC、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺的阳离子衍生物、丙烯酰胺的阴离子衍生物、丙烯酰胺的季铵衍生物、DMAEA、DMAEMA、乙烯基吡咯烷酮的季铵化衍生物、乙烯基吡咯烷酮的阴离子和阳离子衍生物，以及苯乙烯磺酸酯。
涉及任何天然存在的氨基酸或该天然存在的氨基酸的任何衍生物的聚氨基酸的生产。
基于PEG、PEO的聚合物的生产。
丙烯酸酯和共聚物，例如涉及丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、丁基丙烯酸酯和基于甲硅烷基的丙烯酸酯。
苯乙烯类和共聚物，包括HIPS。
聚砜乐力和其它高温聚合物。
基于双酚的产物和共聚物。
合成橡胶和弹性体。
基于天然存在的多糖的产物。
过滤动力学在监测发酵反应中的菌群中的应用。
由天然产物的降解产生的产物，所述天然产物包括下列天然存在的多糖：淀粉、纤维素及其衍生物、木质素、果胶、黄原胶、藻酸盐、硬葡聚糖、透明质酸和衍生物、粘多糖、阿拉伯胶。
由氨基甲酸酯制成的产物，例如聚氨酯及其共聚物。
涉及诸如聚合物以及乙烯和丙烯的共聚物的聚烯烃的产物。
基于含硅分子的聚合的产物。
由聚酰胺制成的产物。
由聚苯胺制成的产物。
涉及聚氯乙烯及其共聚物的生产的过程。
涉及明胶的过程。
其它聚合物，包括丙烯酸、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、醇酸树脂、烯丙基、氨基醛、丁二烯共聚物、碳水化合物、酪蛋白、以及乙酸纤维素、硝酸纤维素、煤焦油树脂、甲酚树脂、弹性体、环氧氯丙烷二酚、环氧树脂、乙基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯、含氟烃、含氟聚合物、离子聚合物、异丁烯聚合物、木质素、基于三聚氰胺的聚合物、丙烯酸甲酯树脂；甲基纤维素树脂；甲基丙烯酸甲酯树脂、硝化纤维素、尼龙、苯酚-甲醛、聚丙烯腈、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚异丁烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚卤乙烯、脲、脲醛、乙酸乙烯酯、亚乙烯基、大豆衍生物、热塑性树脂和热固性树脂。
聚合物通常分类为合成橡胶，包括丙烯酸-丁二烯橡胶、丁基橡胶、乙烯-丙烯橡胶、氯化橡胶、氯丁二烯橡胶；氯磺化聚乙烯；乙烯-丙烯-非共轭二烯(EPDM)橡胶；氟橡胶；胶乳、氯丁橡胶、腈、腈-丁二烯、聚异丁烯、聚亚甲基、聚硫化物、硅橡胶；有规立构橡胶(Stereo rubber)；S-型橡胶；苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-氯丁二烯橡胶；苯乙烯-异戊二烯橡胶；合成橡胶(即可硫化弹性体)；热固性可硫化弹性体；硫醇橡胶。
基于产业的产物(Sector based product)，例如汽油的添加制剂(例如，抗爆制剂、洗涤剂、阻胶剂)；混凝土添加制剂(例如，固化剂、硬化剂)；绘图墨；钻探泥浆化合物、调节剂和添加剂；染料制剂、布料、耐火聚合物、灭火器化学制剂；阻燃化学制剂；油脂、合成润滑剂；油墨、书写用品(writing)；合成的乳化油和油脂；油添加制剂制造；合成油、润滑剂、耐火剂、防霉剂；防锈制剂。
“间歇”是指初始添加近乎所有反应物的反应，尽管随着反应的进展一些反应物可以以个别量添加。“半间歇”是指在高达并包括整个反应期的时间间隔内，存在一个或多个试剂向反应容器内的连续流入的反应。“连续”是指存在试剂或产物向工业生产物流(process stream)的连续流入以及产物的连续输出(只要试剂流入该工业生产物流)的反应和过程。
容器是指任何容器，无论是大桶或管道系统，例如，其中发生反应或发生一些过程的容器。容器包括间歇反应器、半间歇反应器、半连续反应器和连续反应器。容器能为连续产生产物的流动回路。
如本文所用，聚合反应包括其中产生聚合物、聚合物改性和包括降解(例如产生生物燃料)在内的解聚的聚合反应。聚合物改性能包括在所形成的聚合物上实施的反应，例如被酸或碱水解、降解或交联聚合物的化学处理和酶处理，或用基团进行官能化，该基团诸如硫酸酯(盐)、季铵、氨基酸、聚乙二醇或任何其它类型的官能团。解聚能包括降低聚合物的分子量或降低包含聚合物的材料的片段的化学、酶和生物(例如细菌)手段以及诸如超声处理、研磨、球磨和碾磨的物理手段。
意欲产生产物的容器是指正在产生的产物对于使用、销售或研究目的是所期望的产物的容器，而不是指正在产生的唯一产物是不期望的副产物的容器。
缩写：
2D 二维
3D 三维
ACOMP 聚合的自动连续在线监测
A/D 模拟/数字
AU 大气单位
CE 纤维素酯
DLS 动态光散射
FU 过滤器单元
GPC 凝胶渗透色谱法
HEPA 高效颗粒空气
HPLC 高压液相色谱
HTDSLS 异质时间依赖性静态光散射
Mw 分子量
P 压力
PM 颗粒物质
PSD 粒度分布
PTFE 聚四氟乙烯
PVDF 聚(偏氟乙烯)
Q 流率
R 过滤器阻力
R&D 研发
RI 折射率/折射计
S 源
SMSLS 同步多样品光散射
UV 紫外线
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！