本发明属于口腔药剂制品，具体涉及一种口腔菌斑显示剂及其制备方法。
背景技术：
口腔临床诊疗过程中产生的气溶胶和微尘对空气的污染严重威胁医务人员和患者的健康。而携带微生物的气溶胶根据其粒子直径大小可进入呼吸道的不同部位；直径在1-4μm的粒子，大部分可以直接到达肺泡，造成感染。而目前对空气微生物质量(以下简称空气质量)的要求标准都是静态的，但实际工作中，由于使用各种器械、各种诊疗操作以及人员流动等都会对空气质量产生严重影响，特别是口腔科的诊疗操作更具有特殊性，对空气质量的影响更大。
牙菌斑是一种细菌性生物膜，为以细菌为主体、包括食物残渣和脱落的口腔组织等脂类物组成的一个小生态系统。其能够牢固的附着于牙齿表面和口腔软组织表面，不能被水冲去。细菌凭借生物膜这种独特的结构，粘附在一起生长，使细菌附着很紧，另一方面菌斑使细菌能抵抗宿主防御功能、表面活性剂或抗生素等的杀灭作用。这些细菌产生的毒素以及代谢产物可直接刺激牙龈，使牙龈发炎形成牙龈炎，此为牙周疾病的早期。一般情况下牙菌斑很薄而且是没有颜色的，因此我们的肉眼是看不清的，必须用牙菌斑显示剂才能使牙菌斑显示出来。在口腔诊疗过程中，由于摩擦、清洗水喷溅等原因，患者口中的菌斑会脱落并随气溶胶、飞沫等运动至诊室空气中。这是造成口腔诊室中患者和医疗人员交叉感染的重要原因。随着对此问题的认识深入，能够标示患者口中细菌运动轨迹的试剂具有了很大的科研及市场需求。因此，研发能够便捷、高效的标示菌斑运动轨迹的显示剂对口腔科医疗具有重要的实际意义。为此，人们也对该类显示剂做了探索和研发。
目前出现的商品化菌斑显示剂可分为液剂型、片剂型、牙膏剂型和气雾剂型四大类，其各自的特点和局限性如下述表1所示。
表-1.现有商品化菌斑显示剂性能比较
从表1中可以看出，目前商品化的菌斑显示剂都是针对患者口腔内部的菌斑进行开发，缺点主要包括：污染患者口腔中其他部位(牙龈、粘膜等)、使用不便、造成诊室环境污染。最关键的是这几类显示剂都是针对患者口腔内部使用开发，其扩散运动性较差，无法对菌落在空间中运动的轨迹进行标示，对于口腔诊室内感控研究的开展都难以达到预期目标。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种口腔菌斑显示剂及其制备方法，以解决在现有口腔菌斑显示剂造成诊室环境污染和扩散运动性较差导致的无法对菌落在空间中运动的轨迹进行标示的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明一方面，提供了一种口腔菌斑显示剂。所述口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液的有机相含有有效剂量的有机染色剂和负载所述有机染色剂的油性载体，且所述有机相的微粒粒径为纳米级。
本发明另一方面，提供了一种口腔菌斑显示剂的制备方法。本发明制备方法包括如下步骤：
按照本发明口腔菌斑显示剂所含的有机相的组分制备有机相组分；
将所述有机相组分加入或直接与按照本发明口腔菌斑显示剂所含的水相的组分制备水相组分进行混料处理和乳化处理，直至所述有机相以纳米级微粒分散于所述水相中。
与现有技术相比，本发明口腔菌斑显示剂将有效剂量的有机染色剂分散或溶解于有机相中形成乳液，且有机相以纳米级的微粒分散于水相中，使得本发明口腔菌斑显示剂不仅能够对患者口腔中的菌斑进行标记显示，同时由于其纳米级的粒径分布有利于其扩散运动，能够对菌斑在诊室空间内的运动轨迹进行标示，达到对口腔诊疗过程中的感控研究。另外，本发明口腔菌斑显示剂还能够灵活控制使用方法，从而能够有效的避免口腔内其他部位的污染。
本发明口腔菌斑显示剂制备方法能够有效使得有机染色剂分散或溶解于有机相中，并使得有机相在水相中达到纳米级的分散，而且还能使得制备的口腔菌斑显示剂稳定性好。另外，其制备方法条件可控，制备的口腔菌斑显示剂性能稳定。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为本发明实施例1提供的口腔菌斑显示剂所含有机相微粒粒径分布曲线图；
图2为本发明实施例2提供的口腔菌斑显示剂所含有机相微粒粒径分布曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的质量份不仅仅可以指代各组分含量，也可以表示各组分间质量比例，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
一方面，本发明实施例提供了一种扩散运动性较强，能够在空间中运动的轨迹进行标示的口腔菌斑显示剂。本发明实施例口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液的有机相含有有效剂量的有机染色剂和负载所述有机染色剂的油性载体，且所述有机相的微粒粒径为纳米级。其中，有机相是以有机微粒具体是油微粒的形态分散于水相中。这样，在本实施例口腔菌斑显示剂中，含有有效剂量有机染色剂的有机相是以纳米级的微粒分散于水相中，从而有效提高了有机染色剂的扩散运动性能。也正是由于其扩散运动性能强，使得其能够对菌斑在诊室空间内的运动轨迹进行标示，达到对口腔诊疗过程中的感控研究。
在本实施例口腔菌斑显示剂所含的有机相中，有机染色剂可以是以微粒的形态分散与于有机相中，也可以是直接溶解于有机相中。其中，有机染色剂的含量为有效剂量。该有效剂量应当理解成至少足以能够实现对口腔菌斑进行染色临床意义的量。在一实施例中，该有机染色剂在有机相中的质量含量为0.5-5％变化，根据实际用途调整。在具体实施例中，该有机染色剂选用赤藓红、藻红、俾士麦棕、荧光素钠、碱性品红中的至少一种。通过对有机染色剂的含量和种类的控制和选用，提供本实施例口腔菌斑显示剂的显色标示性能，同时提供有机相的稳定性能，使得该有机染色剂能够稳定限定在有机相中，从而提高有机染色剂在临床应用过程中的扩散运动性能。
有机相除了含有有机染色剂，还含有构成负载有机染色剂的油性载体。该油性载体能够形成油微粒，并能够稳定的分散在水相中，形成稳定的乳液，而且能够有效负载有机染色剂，避免其进入水相中，从而保证了本实施例口腔菌斑显示剂的扩散运动性能。一实施例中，油相载体包括油性有机物和用于溶解或分散所述油性有机物的有机溶剂，且所述油性有机物与有机溶剂的体积比为1:(2-20)。在具体实施例中，所述油性有机物为凡士林、琼脂、聚乙烯醇、食品明胶中的至少一种。该选用的油性有机物能够有效负载有机染色剂。形稳定的油微粒。在另一实施例中，所述有机溶剂为乙醇、丙三醇、山梨醇中的至少一种。该选用有机溶剂能够有效溶解油性有机物，并和有机物形成稳定的有机相，并能分散在水相中，从而形成稳定的乳液。
在进一步实施例中，上述有机相中还可以包括疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种。
其中，疏水剂的存在可以提高有机相的疏水性，提高有机相在水相中分散的稳定性能。在一实施例中，所述疏水剂可以为薄荷油。另外，该疏水剂在有机相中的质量含量可以是常规乳液有机相中疏水剂的含量，在具体实施例中，该疏水剂在有机相中的体积分数在25-50％。
分散剂的存在可以在有机相与水相界面处起到表面活性剂作用，促进有机相微粒在水中的分散，并提高有机相在水相中分散的稳定性能。在一实施例中，所述分散剂为聚乙烯基吡咯烷酮、聚丁二烯醇、聚环氧丙烷、聚丁二醇中的至少一种。另外，该分散剂在有机相中的质量含量可以是常规乳液有机相中分散剂的含量，在具体实施例中，该分散剂在有机相中的含量可以按照乳液所含的分散剂常规含量添加。
稳定剂的存在可以调节有机相稳定性、黏稠性，使得有机染色剂在有机相也即是油性载体中分散的稳定性。在一实施例中，所述稳定剂可以为羟甲基纤维素钠。另外，该稳定剂在有机相中的质量含量可以是常规乳液有机相中稳定剂的含量，在具体实施例中，该稳定剂在有机相中的固含量为固含量在5-8％。
在本实施例口腔菌斑显示剂所含的水相中，该水相可以仅仅为水，具体是医药用水。也可以添加有其他助剂的水溶液。在一实施例中，所述水相中还可以包括离子调节剂、水相稳定剂和表面能调节剂中的至少一种。
其中，离子调节剂能够调节水相离子强度，从而提高有机相的分散和稳定性能，在一实施例中，所述离子调节剂为磷酸钠、硫酸钠、碳酸钠中的至少一种。另外，该离子调节剂在水相中的质量含量可以是常规乳液水机相中离子调节剂的含量，在具体实施例中，该离子调节剂在水相中的质量含量为2-8％。
水相稳定剂能够调节水相稳定性、黏稠性，从而提高有机相在水相中的分散的稳定性能，并调节本实施例口腔菌斑显示剂产品的粘稠度，在一实施例中，所述水相稳定剂为碳酸钙、羟甲基纤维素钠中的至少一种。另外，该水相稳定剂在水相中的质量含量可以是常规乳液水机相中稳定剂的含量，在具体实施例中，该水相稳定剂在水相中的质量含量为8％-15％。
表面能调节剂能够调节有机相微粒在水相中分散的粒径，使得有机相微粒粒径为纳米级。在一实施例中，所述表面能调节剂为山梨醇、聚乙烯醇、乙醇、丙三醇中的至少一种。另外，该表面能调节剂在水相中的质量含量可以是常规乳液水机相中表面能调节剂的含量，在具体实施例中，该表面能调节剂在水相中的含量可以按照乳液水相所含的表面能调节剂常规含量添加。
在上述各实施例的基础上，作为本发明一实施例，本实施例口腔菌斑显示剂中所含的有机相纳米级微粒粒径为30-550nm之间，具体可以是50-120nm之间或者120-220nm之间，其粒径的大小可以通过水相或/和有机相的成分和制备工艺条件进行控制和调节实现。在另一实施例中，本实施例口腔菌斑显示剂所含的有机相与水相的体积比为1：(2-20)，优选为1：(10-20)。通过调剂两相的比例，实现调节本实施例口腔菌斑显示剂有机相分散的稳定，并控制有机相微粒的纳米级粒径，提高其扩散流动性。
另一方面，本发明实施例还提供了上文所述的本发明实施例口腔菌斑显示剂的制备方法。本发明实施例制备方法包括如下步骤：
步骤s01：按照上文本发明实施例口腔菌斑显示剂所含的有机相的组分制备有机相组分；
步骤s02：将所述有机相组分加入或直接与按照本发明实施例口腔菌斑显示剂所含的水相的组分制备水相组分进行混料处理和乳化处理，直至所述有机染色剂是以有机溶液微粒的形态分散于所述水相中。
具体地，上述步骤s01中，有机相所含的组分如上文对于口腔菌斑显示剂中所述，为了节约篇幅，再次不再赘述。在一实施例中，配制有机相的方法可以是按照如下方法配制：
将有机染色剂与上文有机相所含的含有油性有机物与有机溶剂的油性载体进行混和处理，形成所述有机相组分。
当有机相含有疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种等助剂时，在一实施例中，配制有机相的方法可以是按照如下方法配制：
将有机染色剂与上文有机相所含的疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种助剂、含有油性有机物与有机溶剂的油性载体进行混和处理，形成所述有机相组分。
上述步骤s02中，水相所含的组分如上文对于口腔菌斑显示剂中所述，为了节约篇幅，再次不再赘述。
一实施例中，当水相直接为水时，将步骤s01中配制的有机相直接与水相进行混料处理直至有机相以纳米级微粒分散于所述水相中。优选实施例中，与水相混合的有机相是含有疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种等助剂的有机相。
另一实施例中，当水相还含有离子调节剂、水相稳定剂和表面能调节剂中的至少一种等助剂时，所述水相是将该些助剂直接于水进行混料处理，直至形成稳定的水相溶液。此时，将步骤s01中配制的有机相直接与该水相进行混料处理直至有机相以纳米级微粒分散于所述水相中。而且此时的有机相可以是含有疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种等助剂的有机相，也可以是不含有疏水剂、分散剂、稳定剂中的至少一种等助剂的有机相。
另外，水相和有机相的混料处理是使得两者混合均匀，因此，只要是使得两者能够混合均匀的常规混料的方式均在本发明公开的范围。
上述步骤s02中的乳化处理是通过外界的作用力使得有机相以纳米级微粒的方式分散在水相中，在一实施例中，乳化处理是直接采用高速搅拌速率对混合液进行搅拌处理或者结合超声处理。在具体实施例中，高速搅拌速率为1000-1500转/min，如1000转/min。超声的功率为20khz。通过该条件的乳化处理，能够使得有机相以纳米级的微粒分散在水相中，从而提高本实施例口腔菌斑显示剂的扩散运动性能，并提高其分散体系的稳定性能。
因此，本发明实施例口腔菌斑显示剂制备方法能够有效使得有机染色剂分散或溶解于有机相中，并使得有机相在水相中达到纳米级的分散，而且还能使得制备的口腔菌斑显示剂稳定性好。另外，其制备方法条件可控，制备的口腔菌斑显示剂性能稳定。
现提供多个上述口腔菌斑显示剂及其制备方法实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种口腔菌斑显示剂及其制备方法。本实施例口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液的有机相包括有机染色剂藻红(四点荧光素钠)、乙醇、丙三醇、薄荷油、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、羟甲基纤维素钠，且有机染色剂藻红(四点荧光素钠)、乙醇、丙三醇、薄荷油、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、羟甲基纤维素钠的含量比为1.5g藻红(四点荧光素钠)：15ml乙醇：10ml丙三醇：5ml薄荷油：0.2ml聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)：0.5g羟甲基纤维素钠；水相纯净水。
本实施例口腔菌斑显示剂的一制备方法如下：
s11.a相的制备：在100ml三角烧瓶中依次加入1.5g藻红(四点荧光素钠)、15ml乙醇、10ml丙三醇、5ml薄荷油、0.2ml聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、0.5g羟甲基纤维素钠，装置搅拌，充分搅拌(1000转/min)3小时，使染料在体系中充分溶解。
s12.两相混合和乳化处理：搅拌完毕后，在搅拌下将上述步骤s11获得的混合物缓慢滴入1l纯净水中，滴加完毕后保持以此升高搅拌速度200，500，800，1000，在不同速度下分别搅拌10分钟。然后再将该混合物超声震动2小时后，获得纳米级分散的显示剂。
实施例2
本实施例提供了一种口腔菌斑显示剂及其制备方法。本实施例口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液的有机相包括凡士林和赤藓红，且凡士林和赤藓红的质量含量比为100：2.5；所述乳液的水相包括将磷酸钠、碳酸钙、山梨醇溶液、聚乙烯醇、水、羟甲基纤维素钠等组分，且磷酸钠、碳酸钙、山梨醇溶液、聚乙烯醇、水、羟甲基纤维素钠的含量比为：0.76g磷酸钠：12.6g碳酸钙：55g70％山梨醇溶液：3g聚乙烯醇：30ml水：2g羟甲基纤维素钠。
本实施例口腔菌斑显示剂的一制备方法如下：
s21.a相的制备：将100g凡士林与2.5g赤藓红通过胶体粉碎机进行充分混合，形成均一的悬浮液；
s22.b相的制备：将0.76g磷酸钠、12.6g碳酸钙、55g70％山梨醇溶液、3g聚乙烯醇、30ml水、2g羟甲基纤维素钠混合，并充分搅拌形成均一溶液；
s23.两相混合和乳化处理：在快速搅拌下(1000转/min)将10ga相加入到100gb相中，持续搅拌2小时后获得纳米级分散的显示剂。
实施例3
本实施例提供了一种口腔菌斑显示剂及其制备方法。本实施例口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液按照如下方法制备；
a相：将100g凡士林与1.5g俾士麦棕通过胶体粉碎机进行充分混合，形成均一的悬浮液。
b相：将0.76g磷酸钠、12.6g碳酸钙、55g70％山梨醇溶液、3g聚乙烯醇、30ml水、2g羟甲基纤维素钠混合，并充分搅拌形成均一溶液。
口腔菌斑显示剂乳液的制备：在超声振动的条件下将10ga相加入到100gb相中，持续超声0.5小时后获得纳米级分散的显示剂。
实施例4
本实施例提供了一种口腔菌斑显示剂及其制备方法。本实施例口腔菌斑显示剂为乳液，所述乳液按照如下方法制备；
a相：将100g凡士林与2.0g荧光素钠通过胶体粉碎机进行充分混合，形成均一的悬浮液。
b相：将0.68g磷酸钾、10.5g碳酸钙、60g70％山梨醇溶液、2.5g聚乙烯基吡咯烷酮、45ml水、2g羟甲基纤维素钠混合，并充分搅拌形成均一溶液。
口腔菌斑显示剂乳液的制备：然后，在快速搅拌下(>1000转/min)将10ga相加入到135gb相中，持续搅拌2小时后获得纳米级分散的显示剂。
相关性能测试
将上述实施例1-4提供的口腔菌斑显示剂进行如下的粒径分布测试、分散体系的稳定和染色效果进行测试。
经对上述实施例1-4提供口腔菌斑显示剂中有机相微粒粒径进行测试，测得的有机相微粒粒径30-550nm之间。其中，上述实施例1提供口腔菌斑显示剂中有机相微粒粒径分布曲线如图1所示，上述实施例2提供口腔菌斑显示剂中有机相微粒粒径分布曲线如图2所示，从曲线中可以看出，通过实例1提供的口腔菌斑显示剂有机相微粒粒径分布在50-120nm之间，通过实例2提供的口腔菌斑显示剂有机相微粒粒径在120-220nm之间。另外，还可以得出对于同一种染料，通过控制制备过程的添加剂含量、种类、搅拌震动强度和时间可以实现其最终粒径在30-550nm之间的可控制备。
对上述实施例1-4提供口腔菌斑显示剂分散的稳定性测试得知，在静置的状态下可以保持该粒径分布时间大于1年不变。
将对上述实施例1-4提供口腔菌斑显示剂进行菌斑染色，染色效果如下表2所示。由表2可知，可以看出所有的显示剂中染料相都以纳米级尺寸分布，足够小的粒径使其运动扩散速度更快，不仅能够对患者口腔内的菌斑进行染色，同时能够对从患者口腔内溅出的菌斑进行染色，达到诊室内感控的研究的需要。
表-1.几种染料所制备显示剂染色效果
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。