一种基于近红外光谱技术的黄芪一次醇沉工艺的过程监控方法与流程

本发明属于中药生产过程分析技术领域，具体涉及一种基于近红外光谱技术的黄芪一次醇沉工艺的过程监控方法。

背景技术：

在中药生产上，药材经过水提工艺后，水溶性有效成分被提取出来，同时很多水溶性杂质也一并提出。乙醇沉淀法是常用于中药水提环节之后的纯化精制方法，该法利用有效成分和杂质在乙醇中溶解度相异的特性，通过加入乙醇改变体系的溶剂组成，使得有效成分转溶于乙醇中，而选择性的将杂质沉淀出来。因此，在醇沉工艺中，多糖、蛋白质、鞣质、色素等大量醇不溶性杂质会被除去，药物有效成分则被保留。

中药黄芪为补气良药，有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。在黄芪药材生产中采用醇沉法除去水提液中大量醇不溶性杂质，该过程单元操作工艺与产品质量密切相关。目前生产上对醇沉工艺的质量控制依赖于严格的事后检验，但分析结果时间滞后，且忽略了工况波动，无法准确把握醇沉工艺进行程度，因而不能满足生产上及时获知体系内部料液质量状况的需求。

近红外光谱(nearinfraredspectroscopy)是指波长范围在780nm-2526nm间的光谱区域，此段波长光谱主要是含氢基团(c-h、o-h、n-h)的倍频和合频吸收，近红外光谱用于中药分析能够从整体上反映有机物中含氢基团的特征信息，具有无需复杂前处理，快速无损的优点。近红外光谱分析法作为过程分析技术之一，能够实时采集工艺运行过程中的光谱信号，通过与化学计量学方法相结合，已成功用于石油化工、农业、食品、药物等领域生产过程在线质量监控。这为我们将该技术用于实现中药制药过程的实时监控提供了可能。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种针对于黄芪一次醇沉过程的近红外光谱快速分析法，用于实现黄芪一次醇沉过程的在线监控，准确把握醇沉工艺进行状况，识别工艺运行中的异常状况，从而在实际应用中能够及时作出调整，避免不合格中间品的产生。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种基于近红外光谱技术的黄芪一次醇沉工艺的过程监控方法，包括：

(1)建模批次过程信息的收集：选取正常操作工艺条件下的若干批黄芪一次醇沉过程，在线采集醇沉体系的近红外光谱作为过程光谱；

优选地，通过透反射光纤探头在黄芪一次醇沉过程中每1min采集一次光谱。

优选地，采用透反射光纤探头采集醇沉体系的近红外光谱，以空气为参比，扫描波数范围为4500～10000cm^-1，分辨率8cm^-1，扫描次数为32次。

(2)过程光谱波段选择和数据预处理：根据原始过程光谱特征选择合适的光谱波段参与建模，并对过程光谱进行预处理除去无关干扰；

光谱波段范围直接影响到模型的模型性能和运算效率，通过波段筛选能够避免引入冗余信息。在黄芪一次醇沉过程中，随着体系中不溶性沉淀的增多，光谱会受到不同程度的噪声干扰，在4500～5000cm^-1与9000～10000cm^-1段，噪声严重，掩盖了有用信息，因此在建模时舍弃以上波段。6900cm^-1处主要为水吸收峰，分别建模比较可得，除去该段后所得模型更优。优选地，本发明选取5400～6000cm^-1与7900～9000cm^-1两段光谱参与建模。

优选地，所述预处理的方法包括平滑、导数、标准正则变换及多元散射校正，可以是所述预处理的方法中某一种方法的单独运用，也可以是几种方法的组合运用。不同的预处理方法能够消除光谱中可能存在的与样品性质无关的干扰，从而减弱或消除基线漂移和散射效应等，突出有用信息。

平滑(smoothing)会滤除光谱中高频的噪声，保留低频信息。窗口移动多项式最小二乘平滑法(savitzky-golaysmoothing)是较常用的平滑算法。

导数(derivative)算法常用于消除图谱中基线偏移或漂移现象，还能起到一定的放大和分离重叠信息的作用。常用的方法有一阶导数和二阶导数处理。

标准正则变换(standardnormalvariate)假设每张光谱中各波长点吸收值满足一定的分布，分别对每一张光谱单独校正。将原始数据各元素减去该元素所在的列元素的均值再除以该列的标准差，使一列数据的各数据之间在数据标度上有可比性。

多元散射校正(multiplicativescattercorrection)可用于校正因样品颗粒分布不均或颗粒大小不同产生的散射误差。通过计算平均光谱作为标准光谱，根据标准光谱对其他光谱进行修正，从而消除光谱中物理散射信息的差异。

为了滤除过程光谱中存在的噪声和减弱由体系中固体微粒引起的光散射，作为优选，分别选取窗口移动多项式最小二乘平滑法(savitzky-golaysmoothing)和标准正则变换2类算法先后对过程光谱进行预处理。

(3)监控统计模型的建立：步骤(2)中经处理后的过程光谱数据为批次×时间×过程变量的三维数据矩阵，按过程变量方向展开为二维光谱矩阵，以批次中光谱采集时间点作为过程进度指标，构成时间响应向量，使用多变量分析方法建立二维光谱矩阵与时间响应向量之间的模型，分别计算各正常操作批次在不同时间点处的诊断统计量，绘制统计量随时间变化的趋势图，设立控制限，由此来实现对过程批次的监控；

优选地，所述多变量分析方法为多向偏最小二乘方法。该法先将多维数据转化为二维矩阵，再采用最常用的偏最小二乘回归法建立二维矩阵与响应变量间的模型。根据多维数据展开方向的不同，能够实现对各批次的整体分析，或对过程中任一时间点的监控。

具体步骤为：在每个批次过程内，于k个时间点上测量了j个过程变量(波长点)的值。i个正常操作批次的过程数据构成三维数据矩阵x*(i×j×k)，其三个维数分别表示批次个数(i＝1,…,i)、时间点个数(k＝1,…,k),过程变量个数(j＝1,…,j)。首先，将三维数据矩阵沿过程变量方向展开成二维数据矩阵x(ik×j)：过程变量的维数被保留，批次和时间点两个维数上的数据合并，矩阵x的每一列包含了1个过程变量在所有批次的所有时间点上的测量数据。i个批次的进行时间构成时间响应向量y，元素个数为i×k。

采用多向偏最小二乘方法建立矩阵x和向量y之间的多向偏最小二乘回归模型，主成分数目a由交叉验证法确定。主成分得分随时间的变化轨迹图，作为投影空间上的批次过程轨迹。下一步，主成分得分、hotellingt²和dmodx控制图被建立。计算各正常操作批次在不同时间点处的诊断统计量。

所述诊断统计量为第一主成分得分、hotellingt²和dmodx三种统计量。其中模型主成分解释过程变量信息较为完整，可直观的表征过程变化趋势，在实际应用中常采用第一主成分对过程进行监控。

hotellingt²统计量是所有主成分得分向量的标准平方和，表示多变量数据的均值与采样数据点在主成分平面上映射点间的距离，因此，可以通过模型内部的主成分向量模的波动来反映变量的变化情况。hotellingt²统计量的计算公式如下：

其中，a为主成分数，ti是主成分得分向量矩阵ta的第i行，λi是x协方差矩阵特征值。

dmodx统计量是模型残差平方和，模型外部数据变化的一种度量，表示主成分空间内样品到模型的距离，即测量值与模型的偏离程度。其计算公式如下：

dmodx＝e·e^t/(j-a)

其中，e为该采样点的预测残差，j为过程变量数，a为主成分数。在实际应用中，dmodx值经如下标准化后作为监控指标：

dmodxnorm＝dmodx/s0

其中，s0为所有测量值的总体标准差。

优选地，第一主成分得分控制图设立均值±3sd为上下控制限，hotellingt²控制图设立95％警戒限和99％控制限，dmodx控制图设立均值+3sd为控制上限，由此来实现对过程批次的监控。

在实际使用中上述三种统计量互为补充，当任一统计量超出控制限，说明新的批次与正常操作批次存在差异，判定为异常批次。

(4)监控统计模型的应用：在线采集待监控的黄芪一次醇沉体系的过程光谱，并采用步骤(2)的方法对过程光谱数据进行处理，将待监控批次处理后的过程光谱数据投影在步骤(3)所建统计模型中，计算不同时间点的诊断统计量，观察过程轨迹是否落在相应控制限中来判断过程运行是否正常。

优选地，选取正常操作工艺条件下的黄芪一次醇沉批次和异常条件批次检验模型的监测能力：用相同的光谱采集方法获得各个批次中的过程光谱信息，选取相同的波段和预处理方法，将新的批次矩阵数据投影在步骤(3)所建统计模型上，计算各时间点处的第一主成分得分，hotellingt²，dmodx统计量的值，分别绘制成随时间变化的过程轨迹，通过观察过程轨迹是否落在相应控制限中来判断过程运行是否正常，以检验模型的监测能力。

所述异常条件指可能会影响黄芪一次醇沉产品质量的异常因素，如原料属性异常、乙醇浓度异常、醇料比异常、醇沉温度异常、搅拌故障、泵故障。

优选地，在实际生产中不断积累各种可能发生的异常状况及相应的控制图的异常轨迹，构建异常监测知识库，为过程异常诊断提供科学依据。

本发明通过连续采集多批正常操作条件下的黄芪一次醇沉过程的近红外光谱，采用多向偏最小二乘的方法对获得的信号进行分析综合，抽提出能够反映过程运行的三种统计量并确定其运行方向及正常波动范围，用于新批次生产过程的监控。如果新批次的过程轨迹落在设定的正常范围内，认为运行正常；如果新批次的过程轨迹超出了所设定的正常范围，则认为过程出现故障。

本发明引入近红外光谱技术至中药制药生产过程的质量控制中，以黄芪药材生产过程中一次醇沉工艺过程为例，通过近红外光谱多变量数据分析手段相结合实现了工艺过程的在线监控，从而能够及时获知工艺运行情况，通过过程可视化，避免了可能存在的时间和成本的损失。

本发明提供的方法能够帮助实现过程可视化，满足生产上实时获知体系内部料液质量状况的需求，识别工艺运行中的异常状况，在实际应用中可及时作出调整，避免不合格中间品的产生，有利于提高生产过程的质量控制水平。

附图说明

图1为采集到的黄芪一次醇沉过程的原始过程光谱图；

图2为正常操作条件批次的过程光谱主成分得分图；

图3为黄芪一次醇沉过程监控模型控制图，其中，(a)为第一主成分得分控制图，(b)为hotellingt²控制图，(c)为dmodx控制图；

图4为批次b7，b8的过程监控图，其中，(a)为第一主成分得分控制图，(b)为hotellingt²控制图，(c)为dmodx控制图；

图5为批次b9，b10的过程监控图，其中，(a)为第一主成分得分控制图，(b)为dmodx控制图；

图6为批次b11，b12的第一主成分得分控制图；

图7为批次b13，b14的过程监控图，其中，(a)为hotellingt²控制图，(b)为dmodx控制图；

图8为批次b15，b16的hotellingt²控制图；

图9为批次b17的hotellingt²控制图；

图10为批次b18的hotellingt²控制图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。下面的具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

1、建模批次过程信息的收集

选取6批正常操作条件下的黄芪一次醇沉过程。使用antaris傅立叶变换近红外光谱仪(美国thermofisher公司)，配具2mm光程的浸入式透反射光纤探头(德国hellma公司)安置在近装置体系近底部位置，每1min采集过程光谱，光谱采集以空气为参比，分辨率8cm^-1，扫描次数32次，扫描波数范围为4500～10000cm^-1。采集到的黄芪一次醇沉过程的原始过程光谱图如图1所示。

2、过程光谱波段选择和数据预处理

在波段筛选时除去原始光谱中饱和段，受噪声干扰较严重的波段和水吸收峰，最终选取5400～6000cm^-1与7900～9000cm^-1两段光谱参与后续建模(共435个变量)。由于受到体系中固体微粒的干扰，光谱中存在较严重的漂移现象，且受到了不同程度的噪声干扰，因此需要进行平滑和散射校正，分别选取了savitzky-golay平滑和标准正则变换2类算法先后对光谱预处理。

3、监控统计模型的建立：

采用simca-p软件进行光谱数据分析。6个正常操作条件批次的经处理过的过程光谱数据构成三维数据矩阵x*(6×435×31)，按过程变量方向展开得到6×31行，435列的二维光谱矩阵x，与相同展开排列的时间向量y建立多向偏最小二乘模型。通过交叉验证选出了2个主成分，解释了变量90.2％的方差，其中第一主成分解释80.8％的变异，第二主成分解释9.4％的变异。以任一批正常操作条件的过程光谱数据投影到这2个主成分平面上，如图2所示，主成分数据构建了一条s形的轨迹，反映一次醇沉随时间进行的趋势。1～4min为初始稀释溶解阶段，对应的光谱平滑。5～10min为沉淀大量析出阶段，醇不溶性杂质在醇水体系中达到饱和开始大量析出，对应光谱产生漂移，毛刺加重现象。10～20min为维持阶段，沉淀继续大量产生且互相聚集，对应光谱吸光度变化不大，整张光谱噪声严重。21～30min为静置阶段，加醇结束，搅拌停止，杂质开始沉降。此时光谱间差异不大，噪声和漂移均减弱。因此过程光谱可以用来较好的表征黄芪一次醇沉过程的整体信息。

计算6个正常操作条件批次的第一主成分得分、hotellingt²和dmodx统计量，绘制这些统计量随时间变化的轨迹图，为了实现对工艺过程的控制，设立轨迹图的控制限。6个正常操作批次在每个时间点上第一主成分得分的均值和sd(std.dev)值，采用均值±3sd为上下控制限，hotellingt²图设立95％警戒限和99％控制限，dmodx图设立均值+3sd为控制上限，由此来实现对过程批次的监控。正常操作条件批次的控制图见图3所示。

4、监控统计模型的应用

选取2批正常操作条件的批次和10批异常条件批次对所建模型进行验证。采用与建模批次相同的方式采集过程光谱，并选取相同的波段和预处理方法，将数据投影到统计模型上，通过和正常波动的比较来判断当前批次是否处于受控状态，从而进一步评价模型的监控能力。上述10个批次的具体信息如表1。

表1.黄芪一次醇沉实验批次信息

(1)正常操作条件批次监控

b7～b8批次的过程监控图如图4所示。2个批次均落在三类控制图的控制限内，批次运行正常，未出现误报的情况。

(2)投料异常批次监控

在本实施例中，正常原料黄芪水提浓缩液固含量为25％，b9，b10为原料属性异常批，过程监控图见图5。dmodx控制图中b9的过程轨迹7min时超出控制限被识别为异常批次，15min左右回到控制限内，在静置阶段恢复正常。在第一主成分得分控制图中b10于5min时超出上控制限被识别为异常批次。在2类控制图上均体现出了2个批次原料属性异常引起的杂质大量析出的临界点的超前与滞后。产生杂质少且细的批次在静置阶段不易沉降，使得光谱中含有固体物质的信息，呈现毛刺状，因此在控制图中能够看到b9轨迹回到正常波动范围内，而b10过程轨迹落在控制限外。

(3)醇浓度异常批次监控

b11～12批次为醇浓度异常批次，第一主成分得分控制图见图6。控制图中可见b11，12沉淀大量析出的临界点分别提前和滞后。b11在11.5min被识别为异常批次，b12在14min以后整个轨迹偏离正常走向，在5～7min亦有短暂超限趋势，同样杂质在静置阶段不易沉降，对光谱产生影响，使得轨迹偏离。

(4)醇料比异常批次监控

b13～14批次的控制图如图7所示。醇料比异常体现在过程所加乙醇的量上。b13中由于乙醇的过量改变了体系醇水的比例，杂质溶解度降低，沉淀大量析出临界点提前。相应的b14中沉淀大量析出临界点推后。hotellingt²控制图中，加醇初期便识别出了异常，时间点分别为3.5min和1.5min。dmodx控制图对醇料比异常的识别虽不及hotellingt²控制图灵敏，但也很好的体现出了2个批次产生沉淀的时间和量的区别。

(5)醇沉温度异常批次监控

b15～16批次的控制图如图8。温度对醇沉过程的影响也是体现在对体系溶解度的影响上。温度低溶解度降低，除杂效果好，反之，除杂效果差。由控制图可知模型对高温组b15更为敏感。2个批次分别在1min和14.5min识别出异常。高温组b15沉淀大量产生的时间滞后约1min，静置后可见流动性较强的细小白色沉淀。过程轨迹图基本全程落在控制限以外，在静置阶段尤甚。低温组b16醇不溶性杂质大量产生，过程轨迹图在4.5～5.5min短暂超限，之后回到控制限内，在维持阶段对光谱的影响达到最大，14.5～19min段出现明显异常，静置阶段沉淀沉降，光谱渐平滑，轨迹回归正常。

(6)搅拌故障批次监控

b17批次为搅拌桨故障批次，探究微小扰动对模型监测力的影响。设置2次搅拌桨故障，批次监控图如图9所示。发生停搅故障时乙醇聚集在体系上部，位于底部的光谱采集区域乙醇偏低，对杂质的溶解度比体系上部要大。第一次停搅时，hotellingt²监控图中轨迹于3.5min超出95％警戒限，4min超出99％控制限识别出异常，恢复搅拌后轨迹渐落回警戒限内。第二次停搅时在维持阶段，hotellingt²监控图中在14min超出95％警戒限，18min触到99％控制限，20min超出99％控制限，随着体系中乙醇分布平衡，过程调节至正常状态。当故障发生时，hotellingt²控制图对微小停搅故障较为敏感与直观，能够及时反映出过程的异常。

(7)泵故障批次监控

b18为泵故障批次，在14～17min加醇速度减慢，17～20min加醇速度加快，到20min乙醇刚好加完。hotellingt²控制图如图10所示，hotellingt²控制图中于14.5min超出控制限诊断为异常批次，之后体系中乙醇比例比正常状态略偏低，到20min体系中乙醇比例回归正常，轨迹图较灵敏的反映了体系状态的变化，且静置阶段也监测出了杂质形态的异常。

在实际生产中可以根据具体异常状况积累相应的控制图的异常轨迹，构建异常监测知识库，为过程异常诊断提供科学依据。

采用与建模批次相同的方式采集待监控的黄芪一次醇沉体系的过程光谱，并选取相同的波段和预处理方法，将数据投影到统计模型上，计算不同时间点的诊断统计量，观察过程轨迹是否落在相应控制限中来判断过程运行是否正常。