移液设备、液体处理系统以及用于操作液体处理系统的方法与流程

本申请要求提交日为2016年7月22的瑞士专利申请ch00950/16的优先权(该申请的内容纳入到本专利申请中)、提交日为2017年2月10日的瑞士专利申请ch00159/17的优先权(该申请的内容也纳入到本专利申请中)、以及提交日为2017年4月19日的瑞士专利申请ch00523/17的优先权(该申请的内容也纳入到本专利申请中)。

本发明涉及液体处理系统的技术领域，并且尤其涉及自动化实验室装备的用于抽吸(吸收)和分配(供应)液体体积的移液设备。此外，提议了包括移液设备和测量单元的液体处理系统。还提议了用于在开环和闭环中操作液体处理系统的方法。

背景技术：

当必须在医学、化学、分析或制药实验室中检查大量样本时，通常使用自动化实验室系统或装置以实现对每个个体样本的快速且可靠的处理。这种实验室系统通常被设计为用于处置液体体积的液体处理系统，并且适于用这些样本执行某些操作，诸如光学测量、移液、洗涤、离心分离、孵育和过滤。这种液体处理系统尤其包括用于抽吸和分配液体的移液器或专门用于分配液体的分配器。大多数实验室应用需要非常精确的移液操作以达成令人满意的分析精度。因此，对经处理的样本量或液体体积的精确了解具有决定性意义。

在提交日为2016年7月22日的瑞士专利申请ch00950/16中，提议了一种方法，其允许在移液期间确切地确定经处理(即，吸入或分配)的液体体积，以及将该方法用于精确地确定经处理的样本量或液体体积的移液装置。

在迄今已知的系统中，这通常是间接确定的，例如通过用已知的抽吸功率吸收样本达某个时间段。这些间接体积确定方法的问题在于，不能保证期望的样本量实际上已经被吸收(或分配)，因为由于移液器吸头被堵塞，抽吸了例如空气(部分地)而不是样本液体或者根据没有抽吸出液体。同样，有效吸收的体积取决于样本的粘度和表面张力。诸如一次性移液器吸头的开口直径变化之类的其他参数也影响有效吸收的样本体积。

已知的电容液位检测方法(clld)可用于确定浸入样本液体和从样本液体中浸出之间的液位差。可以根据液位差和容器的横截面积来计算所抽吸或分配的体积。然而，这些方法对于小体积和大横截面积来说太不准确。它们因此仅适用于大体积。另外，电容传感器的高度调节的机械公差使得液位差的测量失真。寄生电容可能导致对经处理的样本量或液体体积的不精确的确定。

需要一种装置，其允许在自动移液设备中简单和精确地确定经处理的样本量或液体体积，并且因此保证所执行的检查或操作的高分析精度。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种移液设备，其能够简单且精确地确定经处理的样本量或液体体积，其中基本上消除了确定期间的干扰。根据本发明，该目的通过权利要求1中限定的移液设备来达成。

本发明的另一个目的是为液体处理系统装备所提议的移液设备，以便提供适用于实验室系统或设施的装置。根据本发明，该目的通过根据权利要求12的液体处理系统来解决。

在从属权利要求中指定根据本发明的特定实施例变型。

根据本发明的移液设备包括管子，其中该管子的液体空间至少部分地填充有工作流体，该工作流体能在管子的第一端处与压力生成装置有效连接，该压力生成装置适于经由在管子的第二端处提供的开口来抽吸或分配样本液体，其中工作流体和样本液体经由气隙彼此电绝缘，其中第一电极形成在移液设备上并且与由可容纳在管子中的样本液体的至少一部分形成的第二电极一起形成可有效连接至测量单元的测量电容器，该测量单元被设计成取决于测量电容器的电容来确定所抽吸或所分配的样本液体的体积，该移液设备进一步包括与所述第一电极和所述第二电极电绝缘的第一电触点，该第一电触点适于建立与所述工作流体的电连接，其中该第一电触点能经由低阻抗转换器电路电连接至所述测量单元。

本发明允许样本液体用作测量电容器的两个电极之一。换言之，样本液体充当“液体电极”。取决于由移液设备抽吸或分配的样本液体量，该测量电容器的电容改变(即，增大或减小)，由此所抽吸或所分配的样本液体的体积可直接借助于测量单元来精确地确定。样本液体应具有一定的导电率。管子本身充当两个电极之间的电介质。通过管子的相应设计，例如，在管子内部装载样本液体作为第二电极并且在其外表面上施加第一电极，也可以高精度地确定非常小的体积。测量电容器的两个电极可以具有任何形状。只需要预先建立测量电容器的电容与样本体积之间的联系。

进一步细节在申请日为2016年7月22日的瑞士专利申请ch00950/16中给出，其内容包括在此处。

管子的下侧上的第一金属电触点电连接至样本液体。管子的顶部处的第二电触点电连接至工作流体并且可向工作流体施加保护电位。两列样本液体和工作流体之间的气隙充当电绝缘体。本发明使得仅样本液体列可以充当与测量电容器相关的电极。

应该提到的是，术语样本体积不仅意味着液体分析样本的体积，还意味着试剂、稀释溶液(诸如缓冲溶液)、溶剂或颗粒或细胞的悬浮液的体积。

在移液设备的一个实施例中，低阻抗转换器电路被设计成减少可由工作流体导致的寄生电容。

在移液设备的另一实施例变型中，低阻抗转换器电路装备有高阻抗输入和低阻抗输出。

在另一实施例变型中，移液设备进一步包括与第一电极电绝缘的第二电触点，该第二电触点适于在抽吸或分配样本液体时建立与样本液体的电连接，以使得包含在管子中的至少一部分样本液体形成测量电容器的第二电极，其中第一电极可电连接到测量单元。

在移液设备的另一实施例变型中，管子被第一电极部分或完全覆盖。

在移液设备的另一实施例变型中，管子至少在开口的区域中包括导电材料并且形成第二电触点，或者替换地，管子包括作为测量电容器的电介质提供的非导电材料。

在移液设备的另一个实施例变型中，第二电触点可以通过经由样本液体的电容耦合来创建，该样本液体被装载在可以从其抽吸样本液体或者可以将样本液体分配到其中的样本容器中。

在移液设备的另一实施例变型中，第二电触点可经由第三开关元件连接到测量单元、低阻抗转换器电路或接地。

在移液设备的另一实施例变型中，第一电触点和第一电极可各自经由第一开关元件和第二开关元件连接到测量单元、低阻抗转换器电路或接地，其中可能对测量结果具有负面影响的物理效应通过将第一电触点、第一电极和第二电触点之间的相应耦合(联接)分别切换到测量单元、低阻抗转换器电路或接地来基本上消除。

在移液设备的另一实施例变型中，第二电触点在一状态中与接地绝缘并且连接到测量单元，在该状态中，第二电触点和样本液体彼此间隔开或者更确切地说第二电触点不浸入样本液体中。

在移液设备的另一实施例变型中，第二电触点在一状态中连接到接地并且与测量单元分开，在该状态中，第二电触点和样本液体彼此连接或者更确切地说第二电触点浸入样本液体中。

根据本发明的另一方面，液体处理系统包括所提议的移液设备以及低阻抗转换器电路，该移液设备具有适配成取决于测量电容器的电容来确定所抽吸或所分配的样本液体的体积的测量单元，其中适于与工作流体建立电连接的第一电触点和测量单元经由低阻抗转换器电路彼此电连接。

在一实施例变型中，液体处理系统进一步包括压力生成装置，其中该压力生成装置连接到控制器，该控制器适配成在闭合控制回路中基于由测量单元确定的所抽吸或所分配的样本液体的体积以及所抽吸或所分配的样本液体的预定目标体积来向工作流体施加压力以抽吸或分配样本液体。

在另一实施例变型中，液体处理系统进一步包括其上布置移液设备的机动化运输单元(诸如机器人臂)，其中控制器附加地适配成向运输单元发送信号以移动移液设备，以使得管子的开口可精确地定位，特别是在填充有样本液体的样品容器(诸如样本管或微孔板)中。

在另一实施例变型中，液体处理系统进一步包括第三开关元件，该第三开关元件将第二电触点电连接到测量单元或与测量单元断开连接。

在液体处理系统的另一实施例变型中，第三开关元件适于将第二电触点电连接到接地或者使第二电触点与接地绝缘。

在液体处理系统的另一实施例变型中，第三开关元件在一状态中使第二电触点与接地绝缘，在该状态中，第二电触点和样本液体间隔开或者更确切地说第二电触点未浸没在样本液体中。

在液体处理系统的另一实施例变型中，第三开关元件在一状态中将第二电触点连接到接地，在该状态中，第二电触点和样本液体彼此连接或者更确切地说第二电触点浸没在样本液体中。

根据本发明的另一方面，一种用于在开环中操作所提议的液体处理系统的方法包括以下步骤：

-检测其中移液设备的第二电触点(9”)接触样本液体(4)的状态；

-将液体处理系统切换至体积测量；

-借助压力生成装置来抽吸样本液体(4)；以及

-根据测量电容器的电容来确定所抽吸的样本液体(4')的体积。

根据本发明的另一方面，一种用于在闭环控制回路中操作所提议的液体处理系统的方法包括以下步骤：

-检测其中移液设备的第二电触点(9”)接触样本液体(4)的状态；

-将液体处理系统切换至体积测量；以及

-借助压力生成装置基于预定的体积信号来抽吸样本液体(4)。

明确指出，上述实施例变型可以任意组合。仅排除了由于组合而导致矛盾的实施例变型的那些组合。

附图说明

下面参考附图更详细地解释本发明的非限制性实施例，其中：

图1示出了根据本发明的移液设备的移液器吸头的实施例示例的放大示意表示；

图2示出了根据本发明的用工作流体来操作的移液设备的实施例示例的示意表示；

图3a)示出了处于移液设备未浸没在样本液体中的状态中的移液设备的电路的示意图；

图3b)示出了根据图3a)的处于移液设备浸没在样本液体中的状态中的移液设备的电路的示意图；以及

图4示出了液体处理系统的示例性样本容器载体。

在附图中，相同的附图标记涉及相同的元件。

具体实施方式

图1示出了来自移液设备的移液器吸头2的管子1的实施例示例的高度简化示意解说。例如，管子1由玻璃或塑料构成并且是移液器吸头2的一部分。尽管管子1被示为具有圆形横截面的圆柱体，但它可以是任何细长的中空体并且可以呈现任何形状的横截面，例如椭圆形，矩形等。通过在管子1的一端处进入该管子1的通道中的开口3、例如通过借助于与管子1的另一端处于液体连通的泵、活塞或挺杆(未示出)来减小或增大管子1中的压力，将样本液体4'从样本容器(未示出)抽吸到管子1中或者从管子1中分配出样本液体4'。在管子1周围，布置第一电极5以覆盖其全部或一部分。该第一电极5例如可以由蒸发沉积到管子1上的导电涂层(例如，铜层)、或者粘附到管子1上的导电箔(例如，铜箔)构成。该第一电极5可以施加到某个参考电位，例如接地。如果借助电压源经由电触点向样本液体4'施加不同的电位，则第一电极5和作为对电极(＝第二电极)的样本液体4'一起形成测量电容器6，如由电容器电路符号示意性地指示的。测量电容器6具有不同的电容，这取决于当前装载在管子1中的样本液4'的体积。因此，在该测量电容器6的电容与装载在管子1中的样本液体4'的体积之间存在直接关联，即当抽吸样本液体时，电容增加，并且当分配样本液体时，电容减小。通过借助合适的包括例如电容数字转换器(所谓的cdc转换器，未示出)的测量单元来确定测量电容器6的电容，管子1中的样本液体4'的体积可以被直接确定。

图2示出了工作流体7(也称为系统液体)被用于压力传递的示例。管子1部分地填充有工作流体7并且部分地填充有样本液体4'，其中在两种液体之间产生气隙8，该气隙8防止工作流体7与样本液体4'接触。如根据图2的实施例所示，(导电的)工作流体7经由第一电触点9'电连接，该第一电触点9'与工作流体7液体连通。

在这种情况下，第一电触点9'与第一电极5和第二电极4'(样本液体)电绝缘。第一电触点9'可以将保护电位施加到工作流体7或者更确切的说将其连接到保护电位。还包括第二电触点9”，其与(导电)样本液体4'液体连通。第二电触点9”也与第一电极5电绝缘。在抽吸或分配样本液体4'时，该第二电触点9”建立至样品液体4'的电连接，使得装载在管子1中的样本液体4'的至少一部分形成测量电容器的第二电极。样本液体4'可以经由第二电触点9”施加到接地或者更确切的说连接到接地电位。在一个实施例示例中，管子1可以至少在开口3和电触点9”的区域中由导电材料制成，或者它可以替换地由可作为测量电容器的电介质来提供的非导电材料构成。

如图2中进一步示意性地示出的，可以跨管子1的在第一电触点9'和第二电触点9”之间的区域确定测量电容mc(测量电容)。此外，可以在管子1的在样本液体列的最高点与第二电触点9”之间的区域中确定样本液体的可测量电容msc(测得样本电容)。此外，可以附加额外的测量范围，如下面更详细地解释的。

图3a)和3b)各自示意性地示出了移液设备的电互连。在这种情况下，图3a)示出了其中移液设备未浸没在存储在样本容器中的样本液体4中的状态，而图3b)示出了其中管子1浸没在样本液体4中的状态。应当注意，在整个说明书中，存储在样本容器中的样本液体用附图标记4来标记，而存储在移液设备中的样本液体用附图标记4'来标记。

管子1被第一电极5覆盖，并且第二电极由样本液体4'自身形成(参见图3b))。

第一电触点9'、第一电极5和第二电触点9”各自经由第一开关元件s9'，第二开关元件s5和第三开关元件s9”来连接。通过开关元件s9'、s5和s9”的互连是示例性的并且用于解说-当然可以实现任何切换，以使得第一电触点9'建立与工作流体7的电接触。测量单元cap(下面将详细说明)可以经由第一电触点9'电连接到工作流体7。为此目的，测量单元cap可以经由低阻抗转换器电路ws电连接到第一电触点9'，其中可以经由第一开关元件s9'实现切换。低阻抗转换器电路ws用于减少寄生电容并且可以提供有高阻抗输入和低阻抗输出，该寄生电容可以尤其由工作流体7引起。工作流体7还可以经由第一开关元件s9'连接或切换到接地电位。

第一电极5可以经由第二开关元件s5与测量单元cap连接或断开连接。在图3a)所示的状态中，第一电极5与测量单元cap分开，而在图3b)所示的状态中，第一电极5连接到测量单元cap(下面将详细说明)。第一电极还可经由第二开关元件s5连接至接地电位。取决于所形成的测量电容器的电容，测量单元cap确定所抽吸或所分配的样本液体4'的体积。换言之，测量单元cap用于确定测量电容器的电容并且由此确定管子1中的样本液体4'的体积。测量单元cap例如是电容数字转换器(cdc)，其将电容转换成电压并且基于σ-δ转换器方案。在cdc方案中，未知电容的值以法拉为单位确定为数字值。市售cdc设备的示例是来自德州仪器(texasinstruments)的fdc1004和来自模拟器件(analogdevices)的ad7745。测量单元cap可在另一端连接至接地。

第二电触点9”提供至样本液体4'的电接触，该样本液体4'进而可经由第三开关元件s9”电耦合至测量单元cap。样本液体4'也可经由第三开关元件s9”与测量单元cap电分离并且连接至接地电位。

在图3a所示的状态中，移液设备未浸没在样本液体4中并且此处用于液位检测。

在该状态中，在模式1中，第二电触点9”经由第三开关元件s9”连接至测量单元cap并且与接地绝缘。在第二电触点9”和样本液体4彼此间隔开或者更确切地说第二电触点9”未浸没在样本液体4中(液位检测)的状态中，第二电触点9”与接地绝缘并且连接至测量单元cap。这在管子1的开口3处的第二触点9”与样本容器中的样本液体4本身之间创建了测量电容器。在该状态中，样本液体4可经由其中装载有样本液体4的样本容器的底部来电容耦合至接地。通过这么做，例如，在其上将样本容器布置在样本容器载体中的工作台(未示出)连接至作为参考电位的接地。如以上提到的，在液位检测中，第二电触点9”与接地断开连接并且连接至测量单元cap，而第一电极5与测量单元cap断开连接。

在已检测到管子1浸没到样本液体4中之后(参见图3b)，移液设备切换至确定管子1中的样本液体4'的体积。在示例性模式2中，第一电极5连接至测量单元cap并且第一电触点9'连接至低阻抗转换器电路ws。此外，第三切换元件s9”使第二电触点9”与测量单元cap断开连接并且将第二电触点9”切换至接地或者向其施加接地电位。现在，通过将第二电触点9”施加至接地，可以消除样本容器电容的影响。此外，通过将第一电触点9'连接至低阻抗转换器电路ws，消除了由于工作流体7导致的可能影响。

综上所述，在第二电触点9”和样本液体4彼此连接或者更确切地说第二电触点9”浸没在样本容器中的样本液体4中的状态中，第二电触点9”连接至接地并且与测量单元cap断开连接。在该状态中，在管子1的样本液体4'与第一电极5之间形成测量电容器，由此使得移液设备能够基本上连续地并且无测量影响地确定管子1中的样本液体4'的体积。

换言之，通过在确定样本液体4'的体积时才通过测量单元cap将第一电极5连接至样本液体4'的体积以及(基本上)同时将第二电触点9”与测量单元cap断开连接并且将第二电触点9”施加至接地，可以消除寄生效应。在这种情况下，管子1是否浸没在存储在样本容器中的样本液体4中是无关紧要的。显著的优点是移液期间的测量不仅可以在抽吸期间进行，而且可以在样本液体4'的无接触分配期间进行。例如，可以可靠地确定部分样本体积以用于多次分配递送。

在模式3的第一变型中，第一电触点9'通过第一开关元件s9'连接到低阻抗转换器电路ws，第一电极5通过第二开关元件s5连接到接地，并且第二电触点9”通过第三开关元件s9”连接到测量单元cap。这通过从模式1中减去而消除了样本容器电容的可能影响。此外，通过将第一电触点9'连接至低阻抗转换器电路ws，消除了由于工作流体7导致的可能影响。由于第一电极5被施加至接地，因而也可以有利地消除来自实验室装备的可能影响。附加模式的优点在于，可以借助于在没有样本液体的情况下交替测量的基本电容(模式1)来减去并行测量的样本容器电容。

在模式3的第二变型中，第三电触点9”可以连接到测量单元cap，而第一电极5和第一电触点9'可以施加到接地(未示出)。因此不需要主动保护。如果将接地连接施加到管子1的另一端并且样本液体4具有高导电性，则这种配置可以是有利的。通过在第一变型和第二变型之间有利地快速切换，可以减少或消除可能的干扰。以下给出进一步细节。

存在抽吸具有甚至更大体积的样本液体4'的应用，这可超过管子1的最大抽吸体积。这里，除了第二电触点9”之外，样本液体4'还与第一电触点9'接触，并且气隙8向上迁移超过第一电触点9'。在这种情况下，可以切换到示例性模式4。在该模式4中，第一电触点9'通过第一开关元件s9'连接到测量单元cap，第一电极5通过第二开关元件s5连接到接地，并且第二电触点9”通过第三开关元件s9”连接到测量单元cap。移液设备的被施加至接地的悬臂(z杆)可以用作外部电极。通过减去模式1，可以消除样本容器电容的可能影响。此外，可以消除工作流体7的可能影响，在该示例中，工作流体7既不接触第二电触点9”也不接触第一电触点9'。此外，通过将第一电极5施加到接地，也消除了来自实验室装备的影响。

所描述的不同模式在下表1中示出。该数据指的是通过切换相应的开关元件s9'、s5和s9”之一来耦合第一电触点9'、第一电极5和第二电触点9”的方式，即是与低阻抗转换器电路ws、与测量单元cap、还是与接地gnd耦合。例如，如表中所指示的并且先前所描述的，模式1意味着通过s9'(第一开关元件)将9'(第一电触点)连接到ws(低阻抗转换器电路)(开关元件s9'被向上切换)，通过s5将5连接到ws，并且通过s9”将9”连接到cap(测量单元)(开关元件s9”在中间)。

表1

图4示出了具有移液设备的液体处理系统的示例，其中管子1可以被作为第一电极5的铜箔覆盖。将样本液体4装载到作为样本容器的样本管10中，该样本管10与其他样本管一起布置在样本容器载体(支架)11中，该样本容器载体11放置在工作台12上。导电的工作台表面连接至接地，其中电容耦合至工作台12的样本液体4也连接至接地。

附图标记列表

1管子

2移液器吸头

3移液器吸头中的开口，移液开口

4样本容器中的样本液体

4'管子中的样本液体＝测量电容器的第二可变电极(“液体电极”)

5测量电容器的第一固定电极

6代表性测量电容器

7工作流体或系统液体

8气隙

9'用于工作流体的第一电触点

9”用于样本液体的第二电触点

10样本容器，例如样本管

11样本容器载体

12工作台

cap测量单元

mc测量电容

msc样本液体的可测量电容

s9'第一开关元件

s5第二开关元件

s9”第三开关元件

ws低阻抗转换器电路