本申请要求2016年10月28日提交的美国临时申请号62/414,113的权益，并且其通过引用并入本文。
本发明涉及用于验证分配装置(诸如移液管)何时成功地将样品分配到容器或载片中的系统和方法。
背景技术：
存在各种系统以简化样品的接种和测试以及提高其效率。为了接种样品容器，移液管常常被用于将样品分配到容器中。为了确保正确地检测肯定分配/正分配或其缺乏，已知若干技术，诸如视觉系统和压力监测方法。在视觉系统中，照相机有时被用于拍摄样品的滴落。为了准确检测正分配，常常需要复杂的图像处理和分析。在压力监测系统中，敏感压力换能器被内置在移液通道中，使得其可以在分配期间检测压力变化。然而，特别对于压力系统，现有的压力换能器不能够检测附着在移液管的尖端的液滴和已经从移液管分配的液滴之间的区别。而且，视觉、压力和其他现有技术是昂贵的，消耗大量物理空间，缺乏可靠性或具有这些限制的组合。随着样品(即，液滴)大小变得更小，这些挑战变得更加明显。
因此，存在针对液体的准确正分配验证的改进的系统和方法的需要。
技术实现要素：
公开了用于正分配验证的系统和方法。在一个实施例中，系统具有多个光发射器。来自发射器的光跨越近似水平平面被引导朝向多个光检测器。如本文中所使用“近似水平”指代光幕相对于由液体分配装置将分配液体至其上的表面所限定的平面的取向。然而，光幕不需要平行于液体将被分配至其上的表面。液体分配装置被定位在从多个光发射器至多个光检测器的光发射的水平平面上面，使得分配的液体将行进通过由发射的光限定的水平平面并且至被接种的容器上。多个检测器中的每个耦合至放大器。当光路被液体的分配打断时，放大器响应于从光发射器至光检测器的光的传输中断而生成信号，确认液体被分配至容器上。
本公开内容的一个方面涉及用于正分配验证的系统，该系统包括：多个光检测器；多个光发射器，其中从光发射器被传输的光被引导朝向多个光检测器；液体分配装置，其定位在光幕上面，该光幕由被引导从多个光发射器朝向多个光检测器的光限定，使得从液体分配装置分配的液体将行进通过该光幕；以及放大器，其通信地耦合至多个光检测器，其中放大器响应于从多个光发射器至多个光检测器的光的传输的中断而生成信号。
在一些实施例中，光幕相对于液体分配装置将分配液体至其上的表面近似水平。在一些实施例中，光幕近似平行于液体分配装置将分配液体至其上的表面。在一些实施例中，多个光发射器传输在800nm和900nm之间的光。在一些实施例中，多个光检测器具有与多个光发射器近似相同的尺寸。在一些实施例中，多个光发射器包括以行分布并且彼此近似等距间隔的光发射器的阵列。在一些实施例中，多个光发射器包括以行分布的光发射器的多个阵列。
在一些实施例中，液体分配装置和光幕之间的空间是，使得具有至少十微升的体积的液滴将跨越该空间。在一些实施例中，从液体分配装置分配的液体的三微升的液滴引起放大器响应于从多个光发射器至多个光检测器的光的传输的中断而生成信号。在一些实施例中，光幕没有以下间隙：该间隙会允许从液体分配装置分配的液体的三微升或更多微升的液滴穿过光幕，而不引起放大器响应于从多个光发射器至多个光检测器的光的传输的中断而生成信号。
在一些实施例中，多个光发射器和多个光检测器之间的空间足够大以容纳目标盘。在一些实施例中，系统进一步包括：传送装置，其被配置为(a)在(i)多个光发射器和(ii)多个光检测器之间以及(b)在(i)液体分配装置和(ii)光幕下面定位目标盘，使得从液体分配装置分配的液体将行进通过光幕并且落至目标盘上。在一些实施例中，光幕相对于传送装置的行进方向成直角(正交)。在一些实施例中，光幕相对于传送装置的行进方向成非直角。
在一些实施例中，该系统进一步包括锁存电路，其通信地耦合至放大器，其中锁存电路保留从多个光发射器至多个光检测器的光的传输中发生的中断的确认。在一些实施例中，锁存电路仅在液体从液体分配装置被分配之前开始并且在液体已经被分配之后结束的时间间隔期间接通。在一些实施例中，系统进一步包括一个或更多个处理器，其被配置为：通过读取存储在锁存电路中的数据来验证正分配；以及在已经验证正分配之后停用锁存电路。
本公开的另一个方面涉及一种用于正分配验证的方法，该方法包括：通过从多个光发射器朝向多个光检测器传输光来提供光幕；将目标盘定位在光幕下面；将液体分配装置定位在目标盘和光幕上面；将液体从液体分配装置分配到目标盘上，其中分配的液体行进通过光幕；以及响应于由分配的液体行进通过光幕引起的从多个光发射器至多个光检测器的光传输的中断而生成信号。
在一些实施例中，目标盘被定位在光幕下面并且被定位在多个光发射器和多个光检测器之间的距离内。在一些实施例中，液体分配装置也被定位成使得液体分配装置和光幕之间的空间是，使得具有至少十微升的体积的液滴将跨越该空间。在一些实施例中，如果从液体分配装置分配液体的至少三微升液滴，则生成信号。在一些实施例中，光幕没有以下间隙：该间隙会允许液体的三微升或更多微升液滴从液体分配装置被分配到目标盘上而不中断光幕的至少一些光的传输。
在一些实施例中，该方法还包括在生成信号时存储指示从多个光发射器至多个光检测器的光的传输中发生的中断的数据。在一些实施例中，指示从多个光发射器至多个光检测器的光的传输中发生的中断的数据被存储在锁存电路中。在一些实施例中，该方法还包括在从液体分配装置分配液体之前，接通锁存电路；在指示从多个光发射器至多个光检测器的光的传输中发生的中断的数据被存储在锁存电路中之后，关断锁存电路。在一些实施例中，该方法还包括通过读取存储在锁存电路中的数据来验证正分配。
附图说明
图1是根据一个实施例的正分配验证系统的俯视图。
图2a是图1中所示的实施例的侧视图。
图2b是图2a中所示的正分配验证发射器的部分截面图。
图2c是图2a中所示的正分配验证接收器的部分截面图。
具体实施例
参考附图详细描述本公开的实施例，其中相似的附图标记标识类似或相同的元件。应当理解，公开的实施例仅仅是公开的示例，其可以以各种形式体现。不详细描述众所周知的功能或构造，以避免不必要地细节模糊本公开。因此，本文中公开的具体的结构和功能细节不被解释为限制性的，而仅仅作为权利要求的基础和作为代表性基础用于教导本领域技术人员在任何适当的细节结构中以不同方式运用本公开。
本发明涉及用于验证分配装置(诸如移液管)何时成功地将样品分配到容器或载片中的系统和方法。这还被称为肯定分配/正分配验证或“pdv(positivedispenseverification)”。样品在本文中被称为液体，但也考虑样品可以是固体。在用于微生物测试的样品的背景下描述本文中描述的系统和方法，微生物测试包括用于以样品接种生长介质的程序。然而，这类描述是非限制性的并且考虑了描述的系统和方法可以被用于期望材料(例如液体)的准确正分配验证的任何背景中。
在一个方面，本发明涉及用于pdv的系统。图1和图2a说明了pdv系统10的一个实施例。系统10包括传感器设备20、目标盘30和仪器50。系统10的一个示例性仪器50是由bectondickinsonkiestratm(“bd”)提供的inoqulatm。当仪器50是inoqula时，用于接种、培育和测试样品的过程是完全自动化的。inoqula利用三个机械臂，用于自动化传送患者样品管、移液管和其中放置的任意样品至仪器周围的各个位置。具体地，一个机械臂被配置为从移液管传送和分配样品至目标盘内。如将在下面更加详细描述，在移液管和目标盘之间由pdv的传感器来检测样品。
返回至系统10的元件，传感器设备20结构上连接至仪器50并且包括pdv发射器22和pdv接收器24。如图1和图2a中所示，pdv发射器22被定位在与pdv接收器24一定距离处，以便在两者之间存在物理空间。在所说明的实施例中，pdv发射器22和pdv接收器24之间的空间充裕地容纳盘，诸如包含生长介质的盘。pdv发射器22包括布置在pdv发射器22的内部面向表面(insidefacingsurface)23上的光源，以便当被启动时，由pdv接收器24的内部面向表面25接收和检测光。在pdv发射器处光源相对于仪器50的高度与在pdv接收器24处光源的高度近似相同，以便通过各自的轴垂直于重力的方向。如图1和图2a中最佳所示，在pdv发射器22和pdv接收器24之间行进的光产生光幕26。
pdv接收器24包括放大器(未显示)，其被配置为处理光信号，以便当在由pdv接收器24接收的光中发生瞬时中断即间断时，传感器设备20捕获信号中的瞬时变化。在一个示例中，穿过光幕26的样品的滴落引起光中的瞬时中断，并且在一个实施例中，由锁存电路捕获中断。传感器设备20的锁存电路被配置为锁存由于瞬时中断的信号变化(打断)。系统10进一步被配置，以便计算机(未显示)与传感器设备20电子通信，用于向用户输出由锁存电路锁存的任意信号中断。与传感器设备20通信的处理器的操作通常是非同步的，以便计算机处理器可以在信号变化发生后的某个时间点拾取由传感器锁存的信号变化。无论处于中断状态的信号的极性是正还是负，系统10的元件以类似的方式起作用。
可以调节放大器的设置以优化当穿过光幕时可以被检测到的样品滴的必须体积。换句话说，可以通过放大器的设置来更改将由电路锁存的阈值信号打断。在一个示例中，包括pdv发射器和pdv接收器的传感器设备是balluff(巴鲁夫)提供的型号boh00cj并且放大器是由balluff提供的型号bae00nj。当按照其设计规格操作时，balluff传感器生成18.5mm宽和5mm深的光幕。
如图1和图2a中所示，光源提供足够的光，以便pdv发射器22和pdv接收器24之间的光幕26具有足够的宽度，以便即使当移液管52被定位在与光幕26的长度正交的方向上的不同位置处时也可以检测到正分配。例如，如果移液管52在这样的方向上移动正负五毫米，那么仍然可以检测到样品的正分配。选择用于提供光源的装置，以便当被启动时，其产生具有不能通过透明物质诸如水自由传输的波长的光。在一个示例中，波长接近可见光谱并且在800nm和900nm之间。在另一个示例中，波长为850nm。虽然申请人不希望被束缚于具体理论，但是生成具有800nm和900nm之间波长的光幕是有利的，这是因为在该波长范围内光被水吸收，即，这些波长的传输容易被水阻挡，再者在该波长的范围内的光相对于环境照明是可感知的。在其样品是水性/含水的或具有的光学性质类似水的光学性质的这些实施例中，用于光幕的波长应当被调整(tune)至上面描述的波长。如果光源的波长没有被适当地调整，形成幕的光可以被仅仅传输通过落下的样品而没有打断，在这种情况中落下的样品滴将不记录。选择光源以具有强度和布置，使得当从pdv发射器22行进的光被液滴打断时，具有预定体积的样品液滴是可检测的。被考虑用于确定所选择的光源的强度的其他变量包括样品是否是液体和环境照明条件。
用于生成光的装置是以上面参数为指导的设计选择问题。在一个示例中，并且如图2b中所示，光源可以是led27的阵列。led27a-h在pdv发射器22的内部面23上以行分布。在图2b中存在八个led27a-h，彼此近似等距间隔，以便当生成光时，来自每个led27a-h的光束重叠产生光幕26，而没有以下间隙：该间隙会允许液滴穿过幕而不记录打断信号。led27a-h之间的空间等于或小于确保在相邻光束之间不存在这样的间隙所必须的量。八个检测器28a-h在pdv接收器24的内部面25上以线性阵列定位，如图2c中所示，以便每个检测器28a-h对应于led27a-h。由此，检测器阵列28近似地具有与led阵列27(组合的led27a-h)相同的尺寸。以该方式，在与盘通过传感器设备20下方的方向近似正交的方向上，光从每个led27a-h传输至每个检测器。因为来自每个led27a-h的光的方向是相同的并且每个光束与来自相邻led的光束至少部分重叠，所以在pdv发射器22和pdv接收器24之间产生连续的光幕，使样品的液滴从移液管被分配时其可能未被检测地落至盘上的可能性最小化。通过以上面描述的方式在传感器设备20中包含了led和检测器，已知对部分光学透明的样品(如，水)(其中液滴的体积是大约三微升)的液滴的检测是可能的。实际上，具有甚至更小体积的液滴也是可检测的并且考虑了调节发射器/检测器的参数以检测这类更小体积液滴。例如，这可以通过调节光强度以及pdv发射器和移液管之间的距离以及本文描述的其他因素来完成。可以检测的样品的体积没有明显上限。
在其他示例中，led可以在若干行内或以其他模式分布。对于任意上面的示例，阵列中led的数目和/或阵列中检测器的数目可以是两个、三个、四个、五个、六个、七个或甚至多于上面描述的八个。通常，使用的led的数目取决于led、光检测器和移液管尖端可以被对准的精确程度。例如，如果可以实现高度精确地对准，那么两个led可能是合适的。然而，如果难以实现精确对准，那么更多个led(例如，十个led)可能是合适的数目。虽然对准精确性可以影响在pdv发射器上包括的led的数目，但是其他因素诸如光幕大小也可以影响led的数目。实际上，pdv发射器上led的数目在很大程度上可以是取决于光幕参数的设计选择的问题。例如，不同数目的led将提供具有不同宽度(即，检测区域)的光幕。虽然本发明考虑了led可以以多种不同于上面描述的示例的模式分布在pdv发射器22的内部表面23上，但是检测器的分布将反映led的任意这类模式。换句话说，发射器和检测器的任意适合的模式将生成基本上连续的光幕，该光幕在光源被启动时足以检测穿过其的液滴。在又进一步示例中，led的数目可以大于检测器的数目。然而，作为一般问题，led的数目将通常等于检测器的数目。虽然可以采用不同波长的光，但是对于被配置为检测是水的液体或具有类似水的光学透射性的液体的滴落的光幕，考虑生成处于850nm的波长的红外光的led是适合的。
系统10还包括目标盘30。目标盘30具有圆形底座31，该圆形底座31具有从圆形底座31向远处延伸的环形轮缘32。圆形底座31的面积和环形轮缘32的深度被设定尺寸，以便存在足够的空间以接种、培育和测试样品。在所说明的实施例中，目标盘30被设定尺寸以安装在pdv发射器22和pdv接收器24之间的空间内。目标盘30包括适合于在仪器50的传送装置54上布置的底表面。目标盘30的底表面一般是平的。在变体中，目标盘30可以是另一几何结构形状，诸如具有矩形或多边形底座的形状。在进一步变体中，目标盘30可以被肉汤培养基(broth)管或载片替代，其然后将被用于接种样品。
系统10的仪器50显示在图1和图2a中并且包括顶表面51、传送装置54和移液管52。移液管52被连接至机械臂(未显示)，该机械臂为仪器50的部分。当然，用于将移液管52固定至仪器50的机构和促进移液管52移动的结构是设计选择的问题。例如，并且如上面所提到，仪器50可以是由bd提供的inoqulatm，并且inoqula的机械臂可以取回和传送对盘进行接种所需的移液管。在其他示例中，移液管可以被人工传送至接种位置以分配样品。
图1显示了系统10的每个零件相对于其他是如何定位的。盘30被布置在仪器50的传送装置54上。传感器设备20的pdv发射器22和pdv接收器24在传送装置54的相对侧上被连接至仪器50。在如图2a中最佳所示的操作位置中，定位移液管52使得光幕26或光幕的物理空间被布置在盘30和移液管52之间。在光幕26和移液管52之间一直保持足够的空间，使得移液管52上的样品的滴落将不被错误地检测。例如，如果样品的一滴附着在移液管52的尖端53，将不指示传感器设备20的正响应。因此，led或另一光源被定位在传感器设备20上，使得当移液管52在光幕26以上在其最低可调动位置处时，由光源生成的光幕26的上限在从移液管尖端53悬挂的最大预期的样品滴的最低点下方。以该方式，则存在的情况是在穿过光幕26之前没有从移液管52被完全分配的样品液滴将不会接触光幕26。因此，间隔是使得从移液管悬挂的液滴将不被检测，除非并且直到其从移液管脱离并落下。在一些示例中，光幕26和移液管52尖端之间的最小距离恰好足够容纳从移液管52悬挂的10微升的液滴。
在一些实施例中，系统可以包括两个或更多个传感器设备和将样品分配到对应盘中的两个或更多个移液管。例如，系统可以包括两个传感器设备，每个传感器设备具有pdv发射器和接收器，并且当启动pdv发射器时在pdv发射器和接收器之间有光幕。每个传感器设备可以被定位在沿传送装置的不同位置处，以便在传送装置上的两个或更多个盘可以前进直到每个光幕下一个，在此时移液管被定位在每个传感器设备上面。以该方式，两个或更多个盘可以利用pdv被同时接种。
在其他实施例中，pdv发射器和pdv接收器可以被定位，以便随着光幕从发射器行进至接收器，其高度减小或增加。类似地，发射器和接收器可以相对于传送装置的长度被定位在不同位置，以便光幕相对于传送装置的长度成非直角。
在一些实施例中，传感器设备20可以被配置，以便指示正分配的触发器可以仅当移液管接近传感器设备20时发生。替代地，传感器设备20可以被配置，以便可以仅当移液管52被分配时检测正响应。为了以该方式配置系统10，仅接通锁存电路以在狭窄时间窗口内检测信号变化(即，阈值信号打断)，该狭窄时间窗口是从恰好在移液管52的分配之前直到随后不久。在其他实施例中，传感器设备20可以被配置为仅当移液管被分配并且目标盘在传送装置上的用于接收样品的正确位置时被启用。例如，在分配移液管52之前开始的狭窄时间窗口内锁存电路被接通，并且系统10的(一个或更多个)反射光学传感器(未显示)检测目标盘30是否在传感器设备20下面。以该方式，仅当锁存电路接通并且(一个或更多个)光学传感器记录目标盘30的正检测时，正分配是可检测的。进一步考虑了传感器设备和/或仪器可以被配置为以期望用于具体的接种和测试方案的任意方式识别正分配。感测技术可以适于与任何计算机结合使用，并且在这一点上没有限制。例如，锁存信号变化并不取决于将特定计算机并入系统10。
系统的优点包括其具有高度可靠性并且可以以高度准确的方式验证正分配。例如，当仅在移液管和盘处于适当位置仅可检测到正分配时，可大大减少错误的肯定/正(positive)，诸如当移液管恰当地分配但是错过了下面的目标盘时将发生的那些情况。类似地，由于传感器具有高的灵敏度所以减轻了错误的否定/负(negative)。系统还是成本有效的并且可以被配置用于小的或非传统空间。系统的另一优点是其可以被容易地定制，以便生成的光幕足够宽，用于前进通过仪器的盘的任何预期的公差范围。以该方式，如果盘每次在传感器组件下相同的准确位置处没有停止，那么光幕将足够宽以便将不发生错误的负。
在另一个方面，本发明涉及用于pdv的方法。贯穿方法的步骤，光源是有效的并且光幕26跨越pdv发射器22和pdv接收器24之间。在一个实施例中，准备用于接种的盘30(即，支撑生长介质或琼脂，未显示)被定位在仪器50的传送装置54上。如果还没有在适当位置，在传送装置54上推进盘30至接种位置，诸如图1和图2a中所示的那样。在至少一个变体中，仪器50包括在接种位置处的盘检测光传感器，其以使得当盘30在接种位置处时进行检测的方式被定位。当然，还可以使用其他检测机构以验证仪器50上的盘30的位置，诸如被定位以检测盘30的重量的重量传感器。
在接种位置处，共用平面穿过盘30、pdv发射器22和pdv接收器24。换句话说，定位盘30以便当在重力的方向上进行测量时盘30的至少部分位于光幕26和传送装置54之间。
当移液管准备被分配时并且正好在从移液管52分配样品之前，设置传感器设备20的锁存电路。利用锁存电路设置，来自pdv发射器22的光信号被pdv接收器24检测，被监测任何变化。在该时间之前，pdv接收器24接收的信号中任何变化或其他中断不被锁存电路捕获，由此避免任何错误的正。锁存电路被配置以锁存由光接收器生成的信号的数字输出中的任何变化，并且以这种方式以二进制方式操作。换句话说，当光从pdv发射器不间断地行进至pdv接收器时，检测到基于接收的光的第一信号。如果光被中断，那么检测到第二信号。例如，不中断的光导致“0”的检测，而中断的光导致“1”的检测。
当样品被从移液管52分配到盘30中(即，容器被接种)时，在跨越pdv发射器22和pdv接收器24之间的光幕26中发生瞬时中断。光幕26被说明为水平取向，但其他取向也是可能的。在pdv接收器24处检测到瞬时中断，其通过放大器被转换为数字输出，并且然后通过锁存电路被锁存。由此，即使在中断终止并且信号返回至未中断状态后，锁存电路保留发生的正分配的确认。在该过程期间的任何时间，命令可以被输入至与系统10集成的计算机，以查询正分配是否已经发生。例如，在锁存电路已经锁存了指示正分配的信号打断后的5秒，命令可以被输入至计算机。计算机将搜寻出经由锁存电路存储的数据并为用户输出数据。在该情况中，计算机将识别并且然后输出已经发生正分配。在该时间，由于正分配的验证完成，锁存电路被停用并且检测窗口关闭。然后可以利用另一样品和盘重复该方法。如上面所提到，虽然停用锁存电路，但是光幕可以一直保持开启。
为了优化使用系统10执行pdv的方法，可以控制许多外部因素。例如，应当控制环境光以最小化对光幕26的波长的干扰。作为整体的仪器50和系统10周围的灰尘也应当被控制和最小化。另外，如果盘经由传送装置被传送至传感器设备20，如在上面一些示例中所描述，应当调整传送装置并以其他方式检查传送装置，以便其以最小振动进行操作。这将防止传送装置的任何振动传至盘30而引起盘30接触光幕26，并且因此避免错误的正检测。
虽然已经参考具体实施例描述了本发明，但是应当理解，这些实施例仅仅说明本发明的原理和应用。因此，应当理解在不背离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对说明性实施例进行众多修改并且可以设计其他布置。