一种妥洛特罗透皮贴剂无损质量控制方法与流程

妥洛特罗晶体储库型透皮贴剂内药物晶体存在状态是保证贴剂疗效的关键质量因素。本发明涉及妥洛特罗晶体储库型透皮贴剂质量控制方法。该质控方法可真实、完整的呈现妥洛特罗晶体储库型透皮贴剂粘结层中药物晶体的大小、形状及分布状态。

背景技术：

妥洛特罗(tulobuterol,tbr)是一种选择性作用于交感神经β2受体的阻滞剂，松弛支气管平滑肌，作为治疗支气管哮喘、慢性支气管炎等疾病的药物。基于哮喘疾病的昼夜节律性变化，开发出妥洛特罗经皮给药制剂。妥洛特罗经皮给药制剂具有避免腹痛、食欲不振等副作用的优点，并可维持有效血药浓度长达24h。其长时缓释作用不仅仅受作为辅料的高分子材料等影响，且与制剂内妥洛特罗药物晶体储库系统密切相关。

妥洛特罗透皮贴剂晶体储库系统的建立作为其关键技术，贴剂的释药行为受形成的药物晶体情况控制；因此，tbr结晶是一个重要的质量参数。

为对贴剂质量进行有效控制，tbr的体外释放行为与粘结层中药物结晶情况均需进行检测。通常采用诸如色谱法等破坏性分析方法对妥洛特罗透皮贴剂中tbr的含量一致性进行检查，这种破坏性评价方法无法真实反映贴剂中晶体状况。

然而，过去一直认为使用非破坏性方法检查结晶妥洛特罗的分布存在很大技术困难。最主要的是认为，在不破坏贴剂粘结层中结晶体系存在状态的前提下，贴剂不透明背衬无法去除，对制剂内晶体的直接观察造成障碍。随即国内外研究人员先后提出多种妥洛特罗透皮贴剂无损检测方法，包括近红外光谱成像(niri)，terahertzpulsedspectroscopy(tps)和terahertzpulsedimaging(tpi)，显微激光拉曼光谱法和映射法(mlrsm)等。这些无损检测方法都存在一个共同的问题，就是显示或模拟的制剂内晶体图像较模糊且大多数的细小晶体无法识别显示出来，即不能完全真实的显示制剂内晶体的实际存在状态。另外，这几种检测手段成本相对较高，耗时耗力。

技术实现要素：

本发明目的是：提供一种方法用以显著提高妥洛特罗透皮贴剂质控水平和无损检测效率。本发明所述质控技术包括两个步骤：第一步，去除不透明背衬，且不影响贴剂粘结层内晶体存在状态，以转移粘结层于载体上；第二步，借助普通光学显微镜观察粘结层中药物晶体情况及摄像，以对制剂质量进行评估。本发明所述质控方法实施详细步骤如下：选择转移载体(载玻片或聚酯薄膜)，并对载体表面用无水乙醇清洗至洁净，揭去待检测妥洛特罗透皮贴剂的保护层材料，将制剂平整黏贴于转移载体上，使用1000～2000g重的压轴，来回滚压3～10次，排除界面间的气泡，致粘结层与转移载体充分接触，增强粘结层与载体的黏附力，揭开贴剂一角，快速揭去背衬，以使得贴剂粘结层停留在转移载体上；再借助普通光学显微镜调节合适的倍数即可直接观察到粘结层中药物晶体的大小、形状及分布情况。

本发明所述质控方法重复性高，能够显著提高妥洛特罗透皮贴剂质控水平和无损检测效率。

附图说明

图1为本方法所得的妥洛特罗晶体显微镜照片

图2为文献提供的妥洛特罗晶体显微镜照片

图3为文献提供的妥洛特罗晶体近红外光谱成像图片

图4为文献提供的妥洛特罗晶体太赫兹脉冲成像

图5为文献提供的妥洛特罗晶体显微激光拉曼光谱成像

具体实施方式

实施例

揭去待检测妥洛特罗透皮贴剂的保护层材料，将制剂平整黏贴于洁净载玻片上，使用2000g重的压轴，来回滚压4次，排除界面间的气泡，致粘结层与转移载体充分接触，增强粘结层与载体的黏附力，牢固黏贴，揭开贴剂一角，迅速揭去背衬，以使得贴剂粘结层停留在载玻片上，实现粘结层转移；再借助普通光学显微镜调节400倍、1000倍，观察粘结层中药物晶体的大小、形状及分布情况，见图1。

比较实施例1

hideokato等在发表的文章《developmentoftransdermalformulationoftulobuterolforthetreatmentofbronchialasthma》中，关于研究妥洛特罗透皮贴剂释放机制实验，展示了图2中的显微镜妥洛特罗晶体图片。

比较实施例2

tomoakisakamoto等在发表的文章《non-destructiveanalysisoftulobuterolcrystalreservoir-typetransdermaltapesusingnearinfraredspectroscopyandimaging》中，采用近红外光谱(nirs)和近红外光谱成像(niri)研究妥洛特罗透皮贴剂中妥洛特罗晶体的分布，近红外光谱成像见图3。

比较实施例3

t.sakamoto等在发表的文章《detectionoftulobuterolcrystalintransdermalpatchesusingterahertzpulsedspectroscopyandimaging》中，研究了terahertzpulsedspectroscopy(tps)和terahertzpulsedimaging(tpi)用于检测透皮贴剂中的妥洛特罗晶体的情况，太赫兹脉冲成像见图4。

比较实施例4

t.sakamoto等在发表的文章《chemicalmappingoftulobuterolintransdermaltapesusingmicroscopiclaserramanspectroscopy》中，使用显微激光拉曼光谱法和映射法(mlrsm)技术研究了妥洛特罗透皮贴剂中晶体的分布情况，显微激光拉曼光谱成像见图5。

本发明的效果

以上比较实施例的无损检测方法未能找到合适的手段除去贴剂背衬，致使存在一个共同的问题，就是制剂内晶体图像较模糊，且药物的小晶体无法识别显示出来，即不能完全真实的显示制剂内晶体的实际存在状态，一定程度上出现误导的可能。另外，这几种检测手段成本相对较高，耗时耗力。

本发明所述质控技术，在于化繁为简，直接回归最初的问题，即采用合适手段快速去除不透明背衬，且保持制剂粘结层中晶体的原本存在状态，再借助普通光学显微镜直接观察或拍摄晶体的实际存在状态，晶体图片清晰度更高，检测快速，经济易行。

值得指出的是，使用本发明所述方法对阿米迪原研制剂进行药物晶体观察时，发现样品内少量药物结晶出现异常，且晶体分布并非十分均匀，绝大多数的妥洛特罗结晶以细小的不规则非颗粒状、相互交错、聚集的形式存在(这是目前文献报道的其它无损技术所无法检测到的现象)，这种实际现象与发明专利(zl专利号96198929.7)的描述存在差异。因此，本发明所述方法可为妥洛特罗透皮贴剂的生产质量控制提供技术支持，以提供更加稳定、安全、有效的药品。

技术特征：

技术总结
本发明涉及妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂无损质量控制方法。该质控方法可快速检测妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂粘结层中药物晶体的大小、形状及分布情况。具体的说：本发明适用于妥洛特罗药物晶体贮库型透皮贴剂。该质控方法主要包括两个步骤：第一步，在不影响贴剂粘结层内药物晶体实际存在状态的前提下，去除不透明背衬，以转移贴剂粘结层于载体上；第二步，借助普通光学显微镜观察粘结层中药物晶体情况及摄像，以对制剂质量进行评估。本发明所述质控方法重复性高，能够显著提高妥洛特罗透皮贴剂质控水平和无损检测效率。

技术研发人员：郑稳生;张宇佳;檀华进;谭晓川;孟雅;乔培香;宋晖
受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所
技术研发日：2018.05.03
技术公布日：2019.11.12