用于诊断与萎缩性胃炎相联系的自身免疫性疾病和胃癌的方法和产品与流程

技术领域和

背景技术：

本发明涉及用于检查具有指示自身免疫性疾病和/或萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的人的方法和产品。

患有大多数自身免疫性疾病的患者处于增加的胃粘膜萎缩性胃炎风险中，它携带有增加的胃癌和一些其他疾病的风险，所述其他疾病诸如由维生素b12、锌、铁和钙缺乏造成的疾病，以及附随的幽门螺杆菌(幽门螺杆菌)感染。

萎缩性胃炎是影响下士粘膜(corporalmucosa)的慢性胃炎。其组织学特征是胃粘膜的慢性炎症，所述胃粘膜具有腺细胞的损失以及被肠内类型上皮组织和显微组织的替换。临床上，其特征是胃酸过低或胃酸缺乏和导致恶性贫血的内因素的损失。当前所用的恶性贫血的免疫学生物标志物是存在胃壁细胞(agpa)的自身抗体、壁细胞抗原h，k-atp酶和内因素。患有胃炎和幽门螺杆菌感染的患者中只有约65％是agpa阳性的。正常受试者显示agpa发病率的年龄相关的增加，从2至8％。因此，对萎缩性胃炎和相关的风险，诸如胃癌，以及相关的可能的自身免疫性疾病而言，agpa不是敏感的和足够专属的。

自身免疫性疾病的原因仍然是不明确的：一些被认为是富足的实例，或由富足沉淀的、导致的疾病。例如，已知关节炎和肥胖症是相关的，世界卫生组织陈述为关节炎在发达国家是最常见的。大多数自身免疫性疾病很可能是多种情况的结果，例如，由感染触发的遗传素质。具有完全的自身免疫病因学的疾病包括急性散播性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、1型糖尿病、古德帕斯邱综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrobocytopenicpurpura)、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、天疱疮(pemphicus)、风湿性关节炎(rheumatoidarthirits)、综合征和颞动脉炎。具有完全的或部分的自身免疫病因学的疾病，例如，再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、妊娠性pemphicoil、川崎病、opsoclonus肌阵挛综合征、视神经炎、ord甲状腺炎、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔综合征、高安动脉炎(takauasu’sarteritis)、热自身免疫性溶血性贫血和韦格纳肉芽肿病(wegener’sgranulomatosus)。

这些自身免疫性疾病中的大多数赋予胃粘膜萎缩性胃炎具有胃癌和一些其他疾病的高风险，所述其他疾病诸如幽门螺杆菌以及与维生素b12、锌、铁和钙缺乏相关的疾病。

因此，需要有可靠的诊断和筛查方法用于在具有有症状的或无症状的自身免疫性疾病的人群中揭示萎缩性胃炎。

技术实现要素：

本发明的目的是至少解决现有技术的一些问题。特别是，本发明的目的是提供用于检查具有有症状的或无症状的自身免疫性疾病的人的方法。此外，本发明的目的是提供用于检查具有指示萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的人的方法。本发明的目的同样是提供用于这些方法的产品。

因此，本发明的一个目标是提供用于检查具有指示自身免疫性疾病的症状和/或生物标志物的人的方法。更具体而言，本发明的目标是提供用于检查具有指示自身免疫性疾病的症状和/或生物标志物的人存在萎缩性胃炎的方法。该方法包括测量指示萎缩性胃炎的至少一种生物标志物。优选地，所述生物标志物选自生物标志物群组，所述生物标志物群组包括1)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、胃泌素-17和幽门螺杆菌抗体，2)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、胃泌素-17，3)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、幽门螺杆菌抗体，4)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值，以及5)胃蛋白酶原i。

本发明的另一目标是提供用于检查具有指示萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的人存在一种或若干种自身免疫性疾病的方法。该方法包括检查所述人存在指示一种或若干种自身免疫性疾病的症状和/或生物标志物。

本发明也提供了用于研究生物样品的生物标志物的组合，其包括一种或若干种自身免疫性疾病的一种或若干种生物标志物，以及指示萎缩性胃炎的一种或若干种生物标志物。指示萎缩性胃炎的生物标志物优选选自生物标志物群组，所述生物标志物群组包括1)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、胃泌素-17和幽门螺杆菌抗体，2)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、胃泌素-17，3)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值、幽门螺杆菌抗体，4)胃蛋白酶原i、胃蛋白酶原ii、胃蛋白酶原i/ii比值，以及5)胃蛋白酶原i。

此外，揭示萎缩性胃炎的所述生物标志物组合(所述专门小组)也可为针对一种自身免疫性疾病或若干种自身免疫性疾病的生物标志物。

所述整个专门小组可被用在具有以前未知的自身免疫性体质的患者中；或被用在已知患有自身免疫性疾病但应检查针对其他自身免疫性疾病以及萎缩性胃炎的生物标志物的患者中。

根据本发明的方法的主要特征在权利要求1中进行了陈述。

根据本发明的生物标志物的主要特征在权利要求8中进行了陈述，生物标志物组合的主要特征在权利要求9中进行了陈述。

具体实施方式

和gastroview^tm创新。澳大利亚医生barryj.marshall和j.robinwarren由于发现了幽门螺杆菌并阐明了这种新细菌在胃炎和消化性溃疡病中的角色而获得了诺贝尔奖(1、2)。创新使得执业医师受益于这些比以前更好的有意义的发现(3-5)。这两项发现共同促进了安全的、伦理的、基于成本效益证据的药物和预防药物的开发。

随着发现了幽门螺杆菌是胃炎的原因，芬兰胃炎研究组的maxsiurala教授和penttisipponen教授及其合作者在70年代和80年代关于慢性胃炎和萎缩性胃炎的出版物帮助marshall教授和warren教授认识到感染和胃炎与溃疡疾病和胃癌的发展是有联系的。芬兰医师的这项研究工作，但同样由fransescodimario教授领导的意大利研究组，将幽门螺杆菌对胃粘膜的有害作用的理解联系了起来，并形成了检查的支柱(6-13)。

因此，所述检查是基于芬兰关于慢性胃炎和伴随的胃病的研究传统、与michaelsamloff教授(11)的协同工作以及osmosuovaniemi教授的创新的，它已经影响了全世界的微量培养板分析，并且自70年代以来已经被相当广泛并成功地利用了。除其他事情以外，他的创新也导致了可靠的且安全的非放射性微量培养板免疫测定的快速和大规模发展，elisa-试验是基于他的创新的(14)。

生物标志物。基于通过胃镜检查和活检标本检查进行的比较研究，已经验证了创新、胃蛋白酶原i和ii(pgi，pgii)、胃泌素-17(g-17)和幽门螺杆菌iga&igg抗体的生物标志物试验可相互补充以形成诊断的专门小组。幽门螺杆菌iga&igg抗体是幽门螺杆菌感染的标志；pgi的水平和比值pgi/pgii是生发层功能和结构的标志；以及g-17的水平，它通常是在空腹血液样品中测量的，是窦粘膜功能和结构的标志。gastrosoft电脑程序被用于结果的解释。为了获得全部益处，重要的是注意，生物标志物(pgi、pgii，g-17和幽门螺杆菌iga&igg抗体)是从与专门小组相同的血液(血浆)样品中测定的，任选应用gastrosoft以辅助结果的解释(3)。检查被预期用于消化不良、幽门螺旋菌感染和萎缩性胃炎以及相关风险的安全的、伦理的、有成本效益的诊断和筛查(12-23)。这些风险包括胃癌、消化性溃疡病以及维生素b12、锌、铁和钙的缺乏。同样辅助胃食管返流疾病(gerd)及其并发症诸如腐蚀性食管炎和巴雷特食管发展的评估，它们可能导致食管癌。即适用于萎缩性胃炎的诊断，也适用于萎缩性胃炎原因的指示。如果基于pgi、pgi/pgii和g-17水平而被诊断为患有萎缩性胃炎的患者现在没有并且以前也没有幽门螺旋菌感染(幽门螺杆菌iga&igg抗体试验和病史)，则萎缩性胃炎很可能是由自身免疫性疾病引起的。

gastroview^tm生物标志物。已知仅仅幽门螺旋菌感染的测定不能诊断胃粘膜的萎缩性胃炎，而且此外，一些幽门螺旋菌试验是不可靠的(参见表格)。gastroview^tm检查(幽门螺杆菌iga&igg抗体以及pgi和pgii)提供了幽门螺旋菌感染的可靠诊断以及血清或血浆中pgi和pgii的浓度(4、5)。这不足以提供关于整个胃粘膜功能和结构的信息。这是因为pgi水平和pgi/pgii比值只揭示胃体的萎缩性胃炎而不是胃窦的萎缩性胃炎。然而，来自非空腹血液(血浆)样品的一昼夜gastroview^tm检查的正常结果足以揭示胃粘膜是健康的(不是幽门螺旋菌感染也不是萎缩性胃炎)。如果结果不是正常的，则它是确认并通过来自空腹血液(血浆或血清)样品的检查而进一步检查的强有力指示。

通过检查而进行的窦粘膜功能和结构的评估是极其重要的，因为在大多数情况中萎缩性胃炎开始于尾区胃(胃窦及其角)，它可从尾区胃延伸至胃体。低g-17和幽门螺杆菌iga&igg抗体是胃窦萎缩性胃炎的生物标志物。具有幽门螺杆菌感染和低g-17的患者患有萎缩的窦性胃炎和/或所谓的窦性为主的胃炎中任一种，其特征为高酸排出量和高风险的消化性溃疡病。这些患者应经历胃镜检查和由增加的癌前期病变风险或胃窦早期癌造成的活组织检查样品检查。这样的患者也可能处于增加的gerd及其并发症发生的风险中。

胃窦萎缩和高酸分泌。试验通常是在空腹血浆样品中完成的(24)。如果具有幽门螺杆菌感染和低g-17的患者不想进行侵入的胃镜检查，则可通过除空腹检查之外测定血浆中蛋白质刺激的g-17的浓度来确认或排除胃窦的萎缩性胃炎。在胃窦萎缩的情况中，g-17的空腹水平低是由g-细胞的缺乏造成的，并且蛋白质刺激不能增加g-17水平。胃酸反过来抑制g-17的分泌，在仅仅具有高胃内酸度的情况中，蛋白质刺激明显地增加g-17的血浆水平(胃窦内的g细胞群是正常的)。因此，有可能将具有胃窦萎缩性胃炎的患者与那些低空腹g-17浓度完全是由高酸分泌造成的患者区别开来。如果胃窦不是萎缩的，蛋白质刺激将血液中的g-17水平增加至超过5.0pmol/l。如果蛋白质刺激的g-17浓度低于5.0pmol/l，并且患者具有幽门螺旋菌感染，则患者很可能患有窦粘膜的萎缩性胃炎。

低g-17、胃窦萎缩和高酸分泌之间的关系是通过众所周知的胃窦和胃体之间的生理反馈机制解释的。不具有幽门螺旋菌感染且具有低于2.0pmol/l的g-17空腹数值、在蛋白质刺激之后具有增加的g-17水平的患者，可能处于胃食管返流疾病(gerd)的严重并发症(腐蚀性食管炎和巴雷特食管)的风险中。如果g-17的空腹水平是1.0pmol/l或更低，则这种风险是显著地更加可能的。在这些患者中，pgi是正常的或高的(19)。

g-17的检测和随后的胃窦萎缩性胃炎的早期诊断提供了发现患者处于胃窦胃癌显著风险中的可能性，并提供了工具以描绘受试者处于消化性溃疡病的特殊风险中。同样重要的是，萎缩性胃炎的诊断，限于胃体(低pgi和低pgi/pgii)，是通过高g-17确认的。这是由胃体和胃窦之间的生理反馈机制造成的，其中pgi的缺乏和作为结果的酸分泌的缺乏导致g-17生产和分泌的增加。另一方面，具有低pgi(和/或低pgi/pgii比值)的低g-17血浆水平使得能够描绘患者处于胃癌的最高风险中；换言之，那些在胃窦和胃体均具有长期的和严重的萎缩性胃炎的患者。这些事实和下面的一些其他事实证明，使用pgi和pgii与g-17和幽门螺杆菌iga&igg抗体(创新)的经验证的组合是多么的极其重要。

胃泌素-17与胃癌和消化性溃疡病的风险。具有中度或重度的胃窦(低g-17和幽门螺杆菌iga&igg抗体)萎缩性胃炎的人具有高于健康人18倍的胃癌风险。具有中度或重度的胃体(低pgi和/或低pgi/pgii和高g-17)萎缩性胃炎的人“仅”具有高于健康人5倍的罹患胃癌风险。如果胃体和胃窦均具有中度或重度的萎缩性胃炎，则癌症的风险是90倍更高(10)。除其他事情以外，该信息帮助认识到检查由胃癌风险造成的g-17是多么的极其重要(安全的、伦理的和有成本效益的；legeartis)。

g-17也是消化性溃疡病风险的生物标志物。出血性溃疡病，它是消化性溃疡病的严重并发症并且是由使用nsaid药物疗法而逐渐造成的，在芬兰正在杀死200-300人/年(人口为5.2百万)。为了比较，每年大约400-600人死于晚期胃癌。采用对处于消化性溃疡病风险的患者所进行的适当诊断将挽救人避免不必要的并发症，并且甚至避免死亡。此外，可以想象的是，采用对芬兰45岁以上的人进行筛查每年将挽救250-300人避免由胃癌造成的不必要死亡(患者可在可治愈的阶段被发现)(11)。

无症状的gerd和nerd对erd。检查同样鉴别处于gerd并发症风险中的无症状患者(大约为gerd患者的三分之一)，并改善gerd患者的诊断学准确度。在具有胃灼热症状的gerd患者中，如果生物标志物包括g-17的水平是正常的，则nerd(非腐蚀性返流疾病)是可能的。反之，如果除低g-17水平(<1pmol/1)外是正常的，则erd(腐蚀性返流疾病)是可能的。pgi水平可能是高的或可能不是高的(超过165μg/l)。erd是严重的疾病并要求有效的质子泵抑制剂(ppi)治疗。在一些情况中，erd可能发展成巴雷特食管甚至发展成食管癌。一些作者已经开始提倡用于nerd和erd的鉴别诊断(gut2006；55supplva267)。

ppi药物疗法之前的检查。检查是适用的，并且在ppi药物疗法之前使用是有用的，以确保患者不具有萎缩性胃炎和低胃酸或甚至胃酸缺乏性胃。此外，ppi治疗可缓解并因此掩蔽严重的疾病诸如胃癌和出血性消化性溃疡的症状，并可能从而延误适当的诊断和治疗。

由胃体萎缩和ppis造成的低胃酸。由胃体萎缩和ppis造成的低胃酸同样使得人对来自口腔或来自下部肠的微生物在胃的定居敏感。在碳水化合物(构成大多数均衡膳食的一部分)的消耗过程中，定居的口腔细菌可通过胃内发酵作用而引起致癌性乙醛的产生。胃的低胃酸是与强烈增加的胃癌风险相关的(26-27)。由萎缩性胃炎造成的降低的钙肠吸收以及长期ppi治疗诱发例如骨质疏松症和髋骨折的风险(28)。此外，长时间以来，低胃酸状态诸如萎缩性胃炎和胃部分切除术已经被认为是缺铁性贫血的原因(29)。

维生素b12缺乏。未诊断的萎缩性胃炎通常导致维生素b12缺乏，这看起来影响了高达10％的老年人群(18)。维生素b12缺乏被认为是与痴呆、抑郁和周围神经病相关的。在所有的组织和细胞中，高半胱氨酸浓度的增加被认为是动脉粥样硬化、心脏病发作和中风的独立风险因素。如果早检测并早治疗的话，维生素b12缺乏及其原因是可逆的，但不幸的是，这是罕有的情况。

概述。当指示胃粘膜是健康的时候，消化不良症状通常是由功能性消化不良或不涉及胃粘膜的另一疾病引起的。可被用于区分真正需要胃镜检查的患者和不是迫切需要胃镜检查的患者。这样，有可能节约有限的内窥镜检查资源并使之用于更重要的目的。多达50％的消化不良症状可能是结肠起源的，特别是在老年人群中。

此外，考虑到具有萎缩性胃炎和相关风险(胃癌、消化性溃疡病以及维生素b12、铁、锌和钙的缺乏)的患者通常是无症状的，对年龄超过45岁的整个人群进行筛查将有助于发现需要胃镜检查的个体。与当前的情形相比，这可采用所需要的总数目几乎没有变化或没有显著变化的胃镜检查进行，但它将在严重疾病的早期检查和治疗方面导致显著改善。除诊断幽门螺杆菌和萎缩性胃炎外，结果可被用于患者适应性、需要ppi治疗以及gerd并发症风险的评估。

采用替换幽门螺杆菌¹³c-尿素呼吸试验和粪便抗原试验。上面给出的事实强调了为什么消化不良和幽门螺杆菌患者不应通过¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验进行检查，即使他们被纳入当前的“试验和治疗”策略中。他们只检测到幽门螺杆菌感染而没有其他的什么，他们可能是不可靠的，即使在正在进行的幽门螺杆菌检测的适当诊断情况下(参见表格和策略1-5)。¹³c-尿素呼吸试验和粪便抗原试验给出40-50％的假阴性结果，如果患者患有萎缩性胃炎、malt淋巴瘤或出血性消化性溃疡病；或者如果患者当前已经接受了抗生素或ppis(30-36)。在这些情况中，可靠的幽门螺杆菌检测和治疗将是特别重要的。幽门螺杆菌iga&igg抗体试验组合没有这些类型的假阴性结果。

此外，使用检查的幽门螺杆菌iga&igg抗体试验组合用于幽门螺杆菌检测的另一原因是(37、38)：“几乎所有被感染的个体(＞90％)显示幽门螺杆菌特异性igg抗体。这些个体中的大多数(大约70％)也显示iga抗体。被感染的个体中大约7％对iga抗体是阳性的，但对igg抗体是阴性的；该异常响应的原因仍然是不清楚的。”

通过参考他自己的研究和pasechnikov教授等人的科学文献，推断如下(16)：“文献数据的分析以及我们自己研究的结果使得我们推断，“试验和治疗”的严重的医学和伦理问题可通过采用检查替换它的¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验而被简单并经济地纠正。talley等人(2004)指出，在许多国家，诸如瑞典和美国，仅仅“试验和治疗”策略不被认为是充分的(39)。“试验和治疗”策略的幽门螺杆菌试验不能发现萎缩性胃炎和相关的风险，诸如胃癌和癌前期病变，这将通过胃镜检查和活检标本检查确认并将被成功地治疗。因此，&胃镜检查以及活检标本检查揭示具有癌前期病变和早期胃癌的患者，并因此挽救人避免胃癌造成的不必要死亡。”(参见表格和策略1-5)。

有助于避免医疗事故及其后果。¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验的使用延误正确的诊断和治疗，并可能导致医疗事故甚至由例如误诊的胃癌和出血性溃疡病造成的不必要死亡。此外，不准确的使用和甚至令人误解的试验引起医疗保健、社会保障、保险公司、雇主和患者本身的不必要费用。现在，当检查是可用的时候，在患有消化不良、幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎及相关风险(胃癌、消化性溃疡病以及维生素b12、铁、锌和钙的缺乏)的患者的诊断和治疗中，放弃旧的试验(¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验)是合理的且是符合伦理道德的。

舆论领导者、实验室和医师拥有无疑问的权威和责任去推荐、提供并使用最大可能的可用的检查和治疗。当今，在适当的且综合的、安全的和伦理的胃粘膜检查方面只有两个可用的选择。它们是：1)胃镜检查和活组织检查样品的组织学检查，以及2)检查。

检查在初级保健和健康筛查方面是特别优选的，特别是如果内窥镜资源是不充足的话。当将和胃镜检查进行比较时，从少数活检标本通常不能获得准确的诊断。在患有萎缩性胃炎的患者中，阳性的血清学(幽门螺杆菌iga&igg抗体)结果可能指示正在进行的幽门螺杆菌感染，尽管¹³c-尿素呼吸试验和组织学结果是阴性的(33-36)。此外，两位病理学家的组织学诊断可能出现分歧。组织学的质量强烈地取决于肠胃科医生和病理学家的经验和能力。

既然血液中所测量的生物标志物给出关于胃粘膜功能和结构的客观信息，而不论检查患者的人员，则与这样的问题是不相关的。如果这些生物标志物有令人担忧的变化，则在检查之后必须进行仔细的胃镜检查。在这样的情况中，由提供的信息是非常有帮助的(22、40)。检查防止不必要的胃镜检查并帮助适当地对准稀少的内窥镜资源的使用，特别是对结直肠癌的筛查而言。年龄为50岁或以上的消化不良患者，如果发现他们的胃粘膜是健康的，则应进行结肠镜检查，因为几乎一半的胃痛和紊乱可能是结肠相关的。

在医学上，显而易见的是，良好的诊断学与适当的治疗是密切关联的。商业世界以及食品和药品监督管理局(fda)的管理者正在通过支持新药与诊断学发展的协同发展而逐渐地建立关于产品开发的这种理解。这一新发展和诊断学与gerd的ppi治疗以及与抗生素和幽门螺杆菌的ppi治疗的组合将促进安全的、伦理的且基于成本效益证据的药物和预防药物。

在赔偿gerd的任何ppi治疗的费用之前，检查应通过权威要求。此外，通过检查进行的具有相关风险的幽门螺杆菌感染的可靠诊断或专业进行的胃镜检查和活检标本检查(胃镜检查)应该是赔偿幽门螺杆菌根除治疗费用的基础。

这种指导(quidance)和贡献，对安全的、伦理的且基于成本效益证据的药物和预防药物的开发而言，除预防疾病之外将大量地降低卫生保健的成本，促进健康并甚至挽救不必要的死亡，例如，由胃癌和出血性溃疡病造成的不必要死亡。

胃镜检查曾经是用于消化不良、萎缩性胃炎和胃癌的安全筛查和诊断的唯一方法，胃癌是世界范围内癌症相关死亡的第二种最常见的原因。在采用试验评价了萎缩性胃炎和胃癌的风险之后，研究者已经得出结论，即血清胃蛋白酶原类、胃泌素-17和幽门螺杆菌抗体可被有效地用于筛查消化不良、萎缩性胃炎和胃癌(11、13-16、21-23、41、42)。

现在，萎缩性胃炎和相关风险(胃癌、消化性溃疡病，维生素b12、铁、锌和钙的缺乏)的筛查被认为是年龄为45岁及以上人的护理标准。它的省略可能是由医疗事故造成的诉讼的频繁来源，在对年龄为50岁或以上的人省略结直肠癌筛查的情况中，这已经被认为是如此的(43)。

为了避免医疗事故并挽救人避免例如由胃癌造成的不必要死亡，“试验和治疗”策略的严重医学和伦理学问题应通过采用检查替换它的¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验而被简单并经济地纠正(16)。

表。由检查和“试验和治疗”策略的¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验提供的数据的概述。gastrosoft程序提供了患者报告。由gastrosoft生成的报告是基于将检查结果与来自胃镜检查和活组织检查的结果进行比较的临床研究的(www.biohit.com/gastrosoft)。

“试验和治疗”策略的严重医学和伦理学问题可通过采用gastroview^tm一昼夜检查(www.gastroview.com，www.gastroprofile.com)或检查(www.gastropanel.net，www.biohit.com诊断学/文献)替换它的¹³c-尿素呼吸试验或粪便抗原试验而简单并经济地纠正。

(1)¹³c-尿素呼吸试验和粪便抗原试验给出40-50％的假阴性结果，如果患者具有下列情形：a)萎缩性胃炎和相关风险，b)malt淋巴瘤，或c)出血性消化性溃疡病，或d)如果患者当前正在接受抗生素或ppis(质子泵抑制剂)。幽门螺杆菌iga&igg抗体试验组合没有这些类型的假阴性结果。

(2)在胃体、胃窦或二者均没有萎缩性胃炎的情况中，胃癌的风险是非常低的。但在一些情况中，没有组织学上可观察到的萎缩性胃炎的幽门螺杆菌感染可能与胃癌和消化性溃疡病相关。

(3)没有胃体萎缩的消化性溃疡病(没有酸，没有溃疡)。在没有胃窦萎缩的情况中，消化性溃疡病的风险是非常低的。

(4)与低胃泌素-17(低于1.0pmol/l)相关的正常的(30-160μg/l)或高的胃蛋白酶原i和/或胃蛋白酶原i与胃蛋白酶原ii的比值可能指示高酸(hcl)排出量以及胃食管返流疾病(gerd)并发症的风险。

(5)当监测到幽门螺杆菌相关的萎缩性胃炎发生时，应在合适的时间对患者提供定向的、安全的治疗。因此可降低药物治疗的需要以及药物治疗的费用和不良作用。如果患者已经被诊断为患有消化性溃疡病(胃溃疡或十二指肠溃疡)，则不得不治疗幽门螺杆菌感染(6)。如果患者患有萎缩性胃炎，则它也应被治疗。患者和医生同样可出于其他理由而对根除治疗达成一致，例如当患者的近亲属已经被诊断为患有胃癌时。

(6)新闻稿：2005年诺贝尔生理或医学奖于2005年10月3日共同授予barrymarshall和j.robinwarren，鉴于他们关于“幽门螺杆菌细菌及其在胃炎和消化性溃疡病中的角色”的发现：-“无差别的使用抗生素以根除同样来自健康带菌者的幽门螺杆菌将导致细菌对抗这些重要药物的耐药性的严重问题。因此，在没有已记录的胃溃疡病或十二指肠溃疡病的患者中，应限制性地使用对抗幽门螺杆菌的治疗。”http：//nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html

(7)膳食钙的适当吸收要求正常的酸分泌，而正常的酸分泌在萎缩性胃炎和长期ppi治疗中是受损的。其后，钙在肠道不能被正常吸收，受试者处于骨质疏松症和髋骨折的风险中。长时间以来，胃酸过少状态诸如萎缩性胃炎和胃部分切除术已经被认为可引起缺铁性贫血。

(8)治疗后两个月胃蛋白酶原ii的水平低于10-15μg/l表明幽门螺杆菌根除是成功的。增加水平的胃蛋白酶原ii(超过10μg/l)表明活跃的幽门螺杆菌胃炎或由使用非甾体抗炎药(例如阿司匹林)或烈性酒精造成的炎症。dig.liverdis.2005jul；37(7)：501-8.epub2005apr18。

使用在胃癌风险评价中的结论。g-17的检测和随后的胃窦萎缩性胃炎的早期诊断提供了发现患者处于胃窦胃癌显著风险中的可能性，并提供了工具以描绘受试者处于消化性溃疡病的特殊风险中。同样重要的是，萎缩性胃炎的诊断，限于胃体(低pgi和低pgi/pgii)，是通过高g-17确认的。这是由胃体和胃窦之间的生理反馈机制造成的，其中pgi的缺乏和作为结果的酸分泌的缺乏导致g-17生产和分泌的增加。另一方面，具有低pgi(和/或低pgi/pgii比值)的低g-17血浆水平使得能够描绘患者处于胃癌的最高风险中；换言之，那些在胃窦和胃体均具有长期的和严重的萎缩性胃炎的患者。这些事实和下面的一些其他事实证明，使用pgi和pgii与g-17和幽门螺杆菌iga&igg抗体(创新)的经验证的组合是多么的极其重要。

包含例如与自身抗体试验组合的和gastroview^tm试验。当与附加的试验一起/之后/之前进行时，所述附加的试验诸如针对壁细胞和/或内因素的自身抗体以及针对任何其他自身免疫性疾病的抗体或任何其他生物标志物，这些试验(和自身免疫性生物标志物或与自身免疫性生物标志物专门小组)在自身免疫的情况中充当相互结果的确认，并帮助决定进一步鉴别病症的策略以选择最佳治疗方案。pgi、pgii和胃泌素-17生物标志物与任何自身免疫性疾病的一种生物标志物或若干种生物标志物的生物标志物组合(所述专门小组)，包括或不包括幽门螺杆菌的诊断，可揭示胃癌或癌前期病变或早期癌的风险。此外，这些组合(专门小组)可揭示自身免疫性疾病或它们的风险甚至包括可被揭示的无症状的和不能手术的胃癌，例如，在自身免疫性疾病中。

用于对患有自身免疫性甲状腺病的患者筛查萎缩性胃炎的有用性。限于胃体的萎缩性胃炎看起来是与自身免疫性甲状腺炎以及其他自身免疫性进程相关的。相反地，患有自身免疫性甲状腺炎的患者看起来受到胃体萎缩性胃炎的影响，并且反过来，处于胃瘤的风险中。一项旨在采用在一个同龄组患有格雷夫斯病或桥本病的61名患者中探索胃粘膜状态的工作，表明大约20％的患者呈现暗示胃体萎缩性胃炎的血清学模式。在这些患者中，18％患有萎缩，25％患有胃炎，57％是正常的。在患有萎缩的患者中：pgi＜25μg/l，g-17＞15pmol/l。患有胃炎的患者：pgii＞10μg/l，igg-hp＞42u/l。正常的患者：25＜pgi＞100μg/l，pgii＜10μg/l，2.5＜g-17＞7.5pmol/l，igg-hp＜44u/l。如果与普通人群相比，则非常高的百分比患有胃体萎缩性胃炎。采用活组织检查所进行的上胃肠道内窥镜检查证实具有低pgi水平的患者中90％被诊断为萎缩性胃炎。这些结果建议采用对患有自身免疫性甲状腺炎的所有患者进行筛查。

参考文献：

(1)http：//nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html

(2)http：//www.yourhealthbase.com/database/rulcer_dfugs.htm

(3)http：//www.gastropanel.net

(4)http：//www.gastroview.com

(5)http：//www.gastroprofile.com

(6)borchk，axelssonk，halgreenh，damkjaernielsenm，ledint，szescipb.theratioofpepsinogenatopepsinogenc：asensitivetestforatrophicgastritis.scanjgastroenterol1989：24：870-876.

(7)dinis-ribeirom，dacosta-pereiraa，lopesc，barbosaj，guilhermem，moreira-diasl，lomba-vianah，silvar，abreun，lomba-vianar.validityofserumpepsinogeni/iiratioforthediagnosisofgastricepithelialdysplasiaandintestinalmetaplasiaduringthefollow-upofpatientsatriskforintestinal-typegastricadenocarcinoma.neoplasia2004；6(5)；449-456.

(8)germanab，dimariof，cavallarolg，moussaam，lecisp，liatoupolous，comparatog，carlonic，bertiatog，battiestelm，papan，aragonag，cavestrogm，ioriv，merlir，bertolinis，caruanap，franzea.clinicalusefulnessofserumpepsinogensiandii，gastrin-17andanti-helicobacterpyloriantibodiesinthemanagementofdyspepticpatientsinprimarycare.digestiveandliverdisease2005；3：501-8.

(9)karneswe，samloffim，siuralam，kekkim，sipponenp，kimswr，walshjh.positiveserumantibodyandnegativetissuestainingforhelicobacterpyloriinsubjectswithatrophicbodygastritis.gastroenterology1992；101；167-174.

(10)sipponenp，grahamdy.importanceofatrophicgastritisindiagnosticsandpreventionofgastriccancer：applicationofplasmabiomarkers.scand.j.gstroenterol.2007；42(1)；2-10.

(11)varisk，sipponenp，laxénf，samloffm，huttunenjk，taylorpr，heinonenop，albanesd，sanden，virtamoj，m&thehelsinkigastritisstudygroup.implicationsofserumpepsinogeniinearlyendoscopicdiagnosisofgastriccanceranddysplasia.scanjgastroenterol2000；35；950-956.

(12)dimariof，franzea，cavallarolg.non-invasivediagnosisforgastricdiseases.oneglobalmedicines.r.l2004；1-48，www.biohit.com/literature/dignostics；2004books

(13)dimariof，cavallarolg，liatopouloua，etal.accuracyof“serologicalgastricbiopsy”inacohortdyspepticpatients，posterpresentationattheddw2005，may15-18，inchigago，il，usa

(14)http：//www.google.com/search：“osmosuovaniemiverticalmeasurementprinciple”and“thekingofpatentsosmosuovaniemiinfinland2002”

(15)nurgalievaz，el-zimaityh，grahamd，etal.gastricatrophytinnorthamerica：histologyvs.non-invasivetesting，posterpresentationattheddw2005，may15-18，inchigago，il，usa

(16)pasechnikovvd，chukovsz，kotelevetssm，etal.invasiveandnon-invasivediagnosisofhelicobacterpylori-associatedatrophicgastritis：acomparativestudy，scandjgastroenterol2005；40；297-301

(17)sipponenp，rantap，helsket，etal.serumlevelsofamidatedgastrin-17andpepsinogeniinatrophicgastritis：anobservationcase-controlstudy，scandjgastroenterol2002(7)；785-

(18)sipponenp，laxenf，huotarik，etal.prevalenceoflowvitaminb12andhighhomocysteineinseruminanelderlymalepopulation：associationwithatrophicgastritisandhelicobacterpyloriinfection，scandjgastroenterol2003；12；1209-14

(19)sipponenp，vauhkonenm，helsket，etal.patientswithbarrett’sesophagusshowlowcirculatinglevelsofgastrin-17，worldjgastroenterol2005；11(38)；5988-5992

(20)uemuran，okamotos，yamamotos，etal.helicobacterpyloriinfectionandthedevelopmentofgastricicancer，nengjmed2001；345；784-789

(21)varisk，sipponenp，laxenfetal.thehelsinkigastritisstudygroup，implicationsofserumpepsinogeniinearlyendoscopicdiagnosisofgastriccanceranddysplasia，scandjgastroenterol2000；9；950-956

(22)h，vauhkonenm，helsket，etalnon-endoscopicdiagnosisofatrophicgastritiswithabloodtest.correlationbetweengastrichistologyandserumlevelsofgastrin-17andpepsinogeni.amulticenterstudy.eurjgastroenterolhepatol2003；15；885-891

(23)zagarirm，nicolinig，casanovas，etaldiagnosisofatrophicgastritisinthegeneralpopulationbaseduponacombinationofthreenoninvasivetests，gut2002；51(suppl11)；a39.

(24)http：//www.biohit.com/diagnostics/servicelaboratory

(25)s.，tillonen，j.，agarwal，d.，srivastava，n.&salaspuro，m.：highsalivaryacetaldehydeafteramoderatedoseofalcoholinaldh2-deficientsubjects：strongevidenceforthelocalcarcinogenicactionofacetaldehyde.alcohol.clin.exp.res.2000；25；873-877

(26)s.，tillonen，j.，salaspuro，m.，jousimies-somer，h.，nuutinen，h.，m..hypochlorhydriainducedbyaprotonpumpinhibitorleadstointragastricmicrobialproductionofacetaldehydefromethanol.aliment.pharmacol.ther2000；14；1511-1518

(27)s.，mentula，s.，nuutinen，h.，salmela，k.，jousimies-somer，h.，m.&salaspufo，m.etal.ethanol-derivedmicrobialproductionofcarcinogenicacetaldehydeinachlorhydricatroficgastritis.scand.j.gastroeterol2002；37：648-655

(28)yangyx，lewisjd，epsteins，etal.long-termprotonpumpinhibitortherapyandriskofhipfracture.jama2006；296；2947-53

(29)sharmavr，brannonma，carlossea.southmedj.2004sep；97(9)；887-9

(30)gattal，pernaf，riccic，etal.effectofprotonpumpinhibitorsandantacidtherapyon¹³cureabreathtestandstooltestforhelicobacterpyloriinfection.amjgastroenterol2004；99：823-829

(31)grahamks，grahamdy.contemporarydiagnosisandmanagementofh..pylori-associatedgastrointestinaldiseases，publishedbyhandbooksinhealthcareco，newtown，pennsylvania，usa，2002

(32)grahamdy，opekunar，hammoudf，yamaokay，reddyr，osatoms，el-zimaityhm.studiesregardingthemechanismoffalsenegativeureabreathtestswithprotonpumpinhibitors.amjgastroenterol.2003；98；1005-9.

(33)kokkolaa，rautelinh，puolakkainenp，etal.positiveresultinserologyindicatesactivehelicobacterpyloriinfectioninpatientswithatrophicgastritis.jclinmicrobiol1998；36(6)；1808-10.

(34)kokkolaa，rautelinh，puolakkainenpetal.diagnosisofhelicobacterpylori-infectioninpatientswithatrophicgastritis：comparisonofhistology，¹³cureabreathtest，andserology.scandjgastroenterol2000；25；138-141

(35)kokkolaa.，rautelinh，puolakkainenp，sipponenp，m，kosunentu.diagnosisiofhelicobacterpyloriinfectioninpatientswithatrophicgastritis：comparisonofhistology，13cureabreathtest，andserology.scandjgastroenterol2000；25；138-141.

(36)kokkolaa，rautelinh，puolakkainenp，sipponenp，m，haapiainenr，kosunentu.positiveresultinserologyindicatesactivehelicobacterpyloriinfectioninpatientswithatrophicgastritis.jclinmicrobiol.1998；36(6)1808-10

(37)kosunentu.antibodytitersinhelicobacterpyloriinfection：implicationsinthefollow-upofantimicrobialtherapy.annmed1995；27：605-607

(38)jaskowskitd，etal.immunoglobulinaantibodiestohelicobacterpylori.jclinmicrobiol1997；35；2999-3000.

(39)talleynj，vakiln，delaneyg，etal.managementissuesindyspepsia：currentconsensusandcontroversies.scandjgastroenterol2004；39(10)；913-918

(40)ruggem，correap，dixonmf.etal.gastricmucosalatrophy：interobserverconsistencyusingnewcriteriaforclassificationandgrading.alimentpharmacolther2002；16；1-12

(41)shiotania，hiroyasui，noriyau，kumamotom，nakaey，ishiguros，tatsutamandgrahamd，earlydetectionanddiagnosis.histologicandserumriskmarkersfornoncardiaearlygastriccancer，intjcancer2005；115(3)463-46

(42)caoq，huazandxiaosd.screeningofatrophicgastritisandgastriccancerbyserumpepsinogen，gastrin-17andhelicobacterpyloriantibodies.journalofdigestivediseases2007；8；15-22.

(43)winawersj.newcolorectalcancerscreeningguidelines，bmj2003；327；196-197.

(44)tohbetal.perniciousanemia.nengjmed，1997；337：1441-1448.

(45)tohbetal.perniciousanemia.autoimmunity，2004；37：357-361.

(46)mardheetal.diagnosisofgastritisbymeansofacombinationofserologicalanalyses.clinchimacta2002；320：17-27.

(47)carmelretal.prevalenceofundiagnosedperniciousanemiaintheelderly.archinternmed；1996；156：1097-1100.

(48)chuangjsetal.diagnosticelisaforparietalcellautoantibodyusingtomatolectin-purifiedgastrich+/k+-atpase(protonpump).autoimmunity1992；2：1-7.

(49)goldkornietal.gastricparietalcellantigensof60-90，92，and100-120kdaassociatedwithautoimmunegastritisandperniciousanemia.roleofn-glycansinthestructureandantigenicityofthe60-90-kdacomponent.jbiolchem.1989；264：18768-74.

(50)bassonetal.antigastricautoantibodiesinhelicobacterpyloriinfection：roleingastricmucosalinflammation.intjclinlabres2000；30：173-178.

(51)ching-chuletal.implicationsofanti-parietalcellantibodiesandanti-helicobacterpyloriantibodiesinhistologicalgastritisandpatientoutcomeworldjgastroenterol2005；11：4715-4720

(52)baxteragetal.geneticcontrolofsusceptibilitytoautoimmunegastritis.internationalreviewsofimmunology，24：55-62，2005.

(53)uibor.contributionofepidemiologicalstudiestogastritisimmunology.intrevimmunol.2005；24：31-54.

(54)biosafetyinmicrobiologicalandbiomedicallaboratories.centersfordiseasecontrol，nationalinstitutesofhealth[hhspub.no.(cdc)93-8395]，1993.

(55)expertcommitteeonthediagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1997reportoftheexpertcommitteeonthediagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.diabetescare.20：1183-1197

(56)eisenbarthgs.1986type1diabetesmellitus：achronicautoimmunedisease.nengljmed314：1360-1368.

(57)cahilljrgf，mcdevittho.1981insalin-dependentdiabetesmellitus：theinitiallesion.nengljmed.304：1454-1465.

(58)drelldw，notkinsal.1987multipleimmunologicalabnormalitiesinpatientswithtype1(insulin-dependent)diabetesmellitus.diabetologia30：132-143.

(59)geptsw.1965pathologicanatomyofthepancreasinjuvenilediabetesmellitus.diabetes.14：619-633.

(60)botazzogf，florin-christensena，doniachd.1974islet-cellantibodiesindiabetesmellituswithautoimmunepolyendocrinedeficiencies.lancet.2：1279-1282.

(61)lernmarka，freedmanzr，hofmannc，etal.1978islet-cell-surfaceantibodiesinjuvenilediabetesmellitus.nengljmed.299：375-380.

(62)palmerjp，asplincm，clemonsp，lyenk，tatpatio，raghupk，etal.1983insulinantibodiesininsulin-dependentdiabeticsbeforeinsulintreatment.science.222：1337-1339.

(63)baekkeskovs，aanstoothj，christgaus，etal.1990identificationofthe64kdautoantigenininsulin-dependentdiabetesasthegaba-synthesizingenzymeglutamicaciddecarboxylase.nature374：151-156.

(64)gorusfk，goubertp，semakulac，etal.1997ia-2autoantibodiescomplementgad-65autoantibodiesinnew-onsetiddmpatientscanhelppredictimpendingdiabetesintheirsiblings.diabetologia40：95-99.

(65)neufeldm，maclarennk，rileywj，etal.1980isletcellandotherorganspecificantibodiesinu.s.caucasiansandblackswithinsulin-dependentdiabetesmellitus.diabetes29：589-592.

(66)landin-olssonm，karlssonfa，lernmarka¨，sundkvistg，diabetesincidencestudyinswedengroup1992isletcellandthyrogastricantibodiesin633consecutieve15-to34-yr-oldpatientsinthediabetesincidencestudyinsweden.diabetes41：1022-1027.(67)bottazzogf，cudworthag，mouldj，doniachd，festensteinh.1978evidenceforaprimaryautoimmunetypeofdiabetesmellitus(typeib).brmedj.2：1253-1255.

(68)betterlec，zanettef，pedinib，etal.1984clinicalandsubclinicalorganspecificautoimmunemanifestationsintype1(insulin-dependent)diabeticpatientsandtheirfirst-degreerelatives.diabetologia.26：431-436.

(69)rileywj，winera，goldsteind.1983coincidentpresenceofthyro-gastricautoimmunityatonsetoftype1(insulin-dependent)diabetes.diabetologia.24：418-421.

(70)irvinewj，scarthl，clarkebf，cullendr.1970thyroidandgastricautoimmunityinpatientswithdiabetesmellitus.lancet.2：163-168.

(71)rileywj，toskespp，maclarennk，silversteinj.1982predictivevalueofgastricparietalcellautoantibodiesasamarkerforgastricandhematologicabnormalitiesassociatedwithinsulindependentdiabetes.diabetes.31：1051-1055.

(72)marksonjl，moorejm.1962“autoimmunity”inperniciousanemiaandirondeficiencyanemia.lancet.2：1240.

(73)ungarb，stocksae，whittinghams，martinfir，mackayir.1968intrinsicfactorantibody，parietal-cellantibody，andlatentperniciousanaemiaindiabetesmellitus.lancet.2：415-417.

(74)shearmandjc，delamorejw，gardnerdl.1966gastricfunctionandstructureinirondeficiencyanemia.lancet.1：845-848.

(75)kokkonenj.1980parietalcellantibodiesandgastricsecretioninchildrenwithdiabetesmellitus.actapaediatrscand.69：485-489.

(76)deblockc，vangaall，deleeuwi.1997irondeficiencyanaemiaisassociatedwithgastricautoimmunityininsulindependentdiabeticpatients(iddm)[abstract].diabetologia.40(suppl1)：a592.

(77)neufeldm，maclarennk，blizzardrm.1981twotypesofautoimmuneaddison’sdiseaseassociatedwithdifferentpolyglandularautoimmune(pga)syndromes.medicine.60：355-362.

(78)karlssonfa，burmanp，lo¨o¨fl，olssonm，scheyniusa，mardhs.1987enzyme-linkedimmunosorbentassayofh1/k1-atpase，theparietalcellantigen.clinexpimmunol.70：604-610.

(79)vanroodjj，vanleeuwena，ploemjs.1976simultaneousdetectionoftwocellpopulationsbytwo-colourfluorescenceandapplicationtotherecognitionofbcelldeterminants.nature.262：795-797.

(80)bodmerjg，marshsge，parhamp，erlichha，alberte，bodmerwf，etal.1990nomenclatureforfactorsofthehlasystem，1989.humimmunol.28：326-342.

(81)selamjl，clotj，andarym，mirouzej.1979circulatinglymphocytesubpopulationsinjuvenileinsulin-dependentdiabetes.correctionofabnormalitiesbyadequatebloodglucosecontrol.diabetologia.16：35-40.

(82)vanderkamsg，deleeuwih.1992insulinedependentediabetesmellitusinassociatiemetauto-immuunnduceerdethyreoiditisengastritis.tijdschrgeneeskunde.48：925-928.

(83)gorsuchan，deanbm，bottazzogf，listerj，cudworthag.1980evidencethattypeidiabetesandthyrogastricautoimmunityhavedifferentgeneticdeterminants.brmedj.280：145-147.

(84)sachsg，herseysj.1991thegastricparietalcell，itsclinicalrelevanceinthemanagementofacidrelateddiseases.oxford：oxfordclinicalcommunications；23-32.

(85)burmanp，mardhs，norbergl，karlssonfa.1989parietalcellantibodiesinperniciousanemiainhibith1/k1-adenosinetriphosphatase，theprotonpumpofthestomach.gastroenterology.96：1434-1438.

(86)songyh，majy，mardhs，etal.1994localizationofaperniciousanemiaautoantibodyepitopeonthea-subunitofthehumanh，k-adenosinetriphosphate，scandjgastroenterol.29：122-127.

(87)lamsk，sircusw.1976acomparisonoftheacidandgastrinsecretoryresponsestohypoglycaemiaandmealsinduodenalulcerwithandwithoutacidhypersecretiontopentagastrin.digestion.14：1-11.

(88)markieviczk，lukinm.1976influenceofhyperglycaemiaonmaximalacidsecretioninhealthysubjects.digestion.14：188-191.

(89)deprezp，calamj.1993nouveauxme′canismesd’hypergastrine′mieenrapportaveclagastriteatrophiqueauto-immuneetl’infectiona`helicobacterpylori.actagastroenterolbelg.56：245-250.

(90)majy，borchk，sjo¨strande，janzonl，mardhs.1994positivecorrelationbetweenh，k-adenosinetriphosphataseautoantibodiesandhelicobacterpyloriantibodiesinpatientswithperniciousanemia.scandjgastroenterol.29：961-965.

(91)negrinir.，savioa.，graffeom.，rolfif，ghielmis.1993auto-antibodiesandgastrichelicobacterpyloriinfection：doesauto-immuityaffectprogressiontoatrophicgastritis？eurjgastroenterolhepatol.5(suppl2)：s27-s29.

(92)uibor，vorobjovat，metskulak，kisandk，wadstromt，kivikt.1995associationofhelicobacterpyloriandgastricautoimmunity：apopulationbasedstudy.femsimmunolmedmicrobiol.11：65-68.

(93)doniachd，roittim.1964anevaluationofgastricandthyroidautoimmunityinrelationtohematologicdisorders.seminhematol.1：313-343.

(94)karlssonfa，burmanp，lo¨o¨fl，mardhs.1988majorparietalcellantigeninautoimmunegastritiswithperniciousanemiaistheacid-producingh1，k1-adenosinetriphosphataseofthestomach.jclininvest.81：475-479.

(95)davidsonrjl，atrahhi，sewellhf.1989longitudinalstudyofcirculatinggastricantibodiesinperniciousanaemia.jclinpathol.42：1092-1095.

(96)kaplanlm，graeme-cookfm.1997caserecordofthemassachusettsgeneralhospital：a39year-oldwomanwithperniciousanemiaandagastricmass.nengljmed.336：861-867.

(97)irvinewj.1975theassociationofatrophicgastritisandautoimmunethyroiddisease.clinendocrinolmetab.4：351-377.

(98)dallmanpr.1982manifestationsofirondeficiency.seminhematol.19：19-30.

(99)cookjd.1982clinicalevaluationofirondeficiency.seminhematol.19：6-18.

(100)tohbh，vandrielir，gleesonpa.1997mechanismsofdisease：perniciousanemia.nengljmed.337：1441-1448.

(101)brintonla，gridleyg，hrubecz，hooverr，fraumenijrjf.1989cancerriskfollowingperniciousanaemia.brjcancer.59：810-813.(102)pokornygetal.typesofatrophicgastritisinpatientswithsyndrome.annalsoftherheumaticdiseases1991；50：97-100)

(103)maurycpjetal.atrophicgastritisinsyndrome.morphologic，biochemical，andimmunologicfindings.arthritisandrheumatism2005；28(4)：388-394).

(104)ishikawanetal.helicobacterpyloriinfectioninrheumatoidarthritis：effectofdrugsonprevalenceandcorrelationwithgastroduodenallesions.rheumatology2002；41：72-77.

(105)salonenemetal.anti-telomereantibodiesinsystemiclupuserythematosus(sle)：acomparisonwithfiveantinuclearantibodyassaysin430patientswithsleandotherrheumaticdiseases.annrheumdisease2004；63(19：1250-1254.

(106)wallacedjetal.anti-telomereantibodiesinsystemiclupuserythematosus：anewelisatestforanti-dnawithpotentialpathogenicimplications.