用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了抑制抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白活性的具有式(I)的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。
【专利说明】用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导
剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及抑制Bcl-XL抗细胞凋亡蛋白活性的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。
【背景技术】
[0002]细胞凋亡被认为是所有生物物种的组织动态平衡的基本生物过程。尤其在哺乳动物中，已显示其调节早期胚胎发育。在生命稍后，细胞死亡是除去潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)的预设机制。已揭露若干细胞凋亡途径，其中最重要的一种途径涉及Bcl-2蛋白家族，其为线粒体(也称为“内部”)细胞凋亡途径的关键调节剂。参见Danial，N.N.和 Korsmeyer, S.J.Cell (2004) 116，205-219。同源性结构域 BH1、BH2、BH3 和BH4是该蛋白家族的特征。Bcl-2蛋白家族可根据各蛋白质所含同源域的多少及其生物活性(即其是否具有促细胞凋亡或抗细胞凋亡功能)进一步分为三个亚家族。
[0003]第一亚族包含具有所有4个同源域即BH1、BH2、BH3和BH4的蛋白质。其一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡的进程。蛋白质,例如，Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/Al是第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质包含三个同源域BHl、BH2和BH3，并具有促细胞凋亡作用。第二亚族的两个主要代表蛋白质为Bax和Bak。最后，第三亚族是由仅包含BH3域的蛋白质构成，该亚族成员通常被称为“BH3唯一的蛋白质”。它们对细胞的生物作用是促细胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk> Bmf和Puma是第三亚族蛋白质的实例。仍然不完全清楚Bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的确切机制，了解这一机制为科学界研究的活跃领域。在Bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的一种假设中，BH3唯一的蛋白质根据其调节功能被进一步分类为“激活剂”(例如Bim和Bid)或“敏化剂”(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf、和 Puma)蛋白质。
[0004]组织动态平衡的关键是细胞中三个亚族蛋白质之间实现相互作用的微妙平衡。最近的研究试图阐明Bcl-2蛋白家族的促细胞凋亡和抗细胞凋亡亚族相互作用以允许细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞接受细胞内或细胞外信号后，BH3唯一的蛋白质发生翻译后或转录激活。BH3唯一的蛋白质是细胞凋亡级联的主要诱导剂，所述细胞凋亡级联包括细胞中线粒体膜上促细胞凋亡蛋白质Bax和Bak的活化作为一个步骤。凭借已锚定至线粒体膜或迁移至该膜的Bax和/或Bak的活化，Bax和/或Bak低聚导致线粒体外膜通透化(MOMP)、细胞色素C释放、和效应物半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶下游活化，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设某些BH3唯一的蛋白质(例如Puma、Bim、Bid)是“激活剂”，因为这些蛋白质直接啮合促细胞凋亡蛋白Bax和Bak启动Μ0ΜΡ，而其他BH3唯一的蛋白质(例如Bad、Bik和Noxa)是“敏化剂”，其通过结合抗细胞凋亡蛋白(例如Bcl_2、Bcl_xL、Bcl-w,Mcl-1)以及替换和“释放”所述“激活剂” BH3唯一的蛋白质，间接诱导Bax和Bak低聚，随后结合并激活促细胞凋亡蛋白(例如Bax、Bak)以诱导细胞死亡。其他研究人员提出抗细胞凋亡蛋白质直接卩齿合和螯合(seqeuester) Bax和Bak,所有BH3唯一的蛋白质通过结合抗凋亡蛋白质(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)导致释放Bax和Bak,从而调节这种相互作用。参见 Adams, J.Μ.和 Cory S.0ncogene (2007) 26，1324-1337 ；ffillis, S.N.等k Science (2007) 315，856-859。虽然仍在争论通过抗细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl_2蛋白家族调节细胞凋亡确切的相互作用，但有大量的科学证据表明，抑制BH3唯一的蛋白质结合抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的化合物可促进细胞凋亡。
[0005]失调的细胞凋亡途径已与许多显著疾病的病理学相关联，所述疾病例如为神经变性病(上调的细胞凋亡)例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病况。
[0006]在一方面中，下调的细胞凋亡(且更具体的Bcl-2蛋白家族)涉及恶性肿瘤发病之间的关联，揭示了仍然难以捉摸的疾病的靶向新方法。研究已经表明，例如，抗细胞凋亡蛋白质，Bcl-2和Bcl-xL，在许多癌症细胞类型中过度表达。参见Zhang J.Y.，Nature
Reviews/Drug Discovery, (2002) I, 101 ；Kirkin, V.等人 Biochimica etBiophysica Acta (2004) 1644, 229-249 ;和 Amundson, S.A.等人 Cancer Research(2000) 60，6101-6110。这种失调的效果是改变细胞存活，否则该细胞在正常条件下本应经历细胞凋亡。与未调节增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌发展的起点。此外，研究表明BH3唯一的蛋白质在患病动物中表达时可以作为肿瘤抑制剂。
[0007]这些发现以及众多的其他发现使得在靶向癌症的药物发现中可能出现新的战略。如果可模拟BH3唯一的蛋白质效果的小分子能进入细胞并战胜抗细胞凋亡蛋白质的过表达，则它可能重调细胞凋亡过程。这种策略可以有以下优点:它可以减轻耐药性的问题，其通常是细胞凋亡失调的后果(异常存活)。
[0008]研究人员还已证明血小板也包含必要的细胞凋亡机制(例如Bax、Bak、Bcl_xL、Bcl-2、细胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和APAF-1)以通过内部细胞凋亡途径执行程序性细胞死亡。虽然循环血小板的产生是正常的生理学过程，但许多疾病是由血小板过量或者不期望的活化所引起或加重的。以上表明，能抑制血小板中抗细胞凋亡蛋白质和减少哺乳动物中血小板数目的治疗剂可有用于治疗促血栓形成病况和疾病，所述疾病特征为血小板过量或者不期望的活化。
[0009]我们已经开发了一类小分子的BH3唯一的蛋白质模拟物，即ABT-737和ABT-263，其强结合至一亚组抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL，但对Mcl-1和Al只有弱的结合，并显示基础机制的细胞毒性。这些化合物在动物试验中进行了测试并证实出在某些异种移植模型中作为单一药剂的细胞毒活性，以及在组合使用时增强许多化疗剂对其它异种移植物模型的效果。参见Tse，等)K Cancer Res (2008) 68，3421-3428 ；和van Delft, M.F.等人Cancer Cell (2006) 10, 389-399。这些体内研究表明抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质家族潜在的抑制剂效用，可用于治疗涉及失调的细胞凋亡途径的疾病。
[0010]抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质家族成员的自然表达水平在不同的细胞类型中有所不同。例如，在初期血小板中，Bcl-xL蛋白质高度表达，并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。此外，在某些癌症细胞类型中，癌细胞的存活归因于一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族成员过表达所引起的细胞凋亡途径失调。鉴于蛋白质Bcl-2家族在调节癌和正常(即，非癌)细胞两者的细胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2蛋白家族表达所公认的细胞间型变异性，小分子 抑制剂是有利的，其选择性靶向并优选结合抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的一种类型或亚组，例如结合某些癌症类型过表达的抗细胞凋亡Bcl-2家族成员。这种选择性的化合物也可在临床环境上赋予一些优势，例如通过提供选择给药方案的灵活性、减少正常细胞中靶标的毒性作用等(例如已在Bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少症。参见 Nakayama, K.等人/WA? (1994) 91，3700-3704。
[0011]鉴于上述情况，本领域需要小分子治疗剂，其可选择性抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的一种类型或亚组例如Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白的活性。本发明至少满足了这一需要。
[0012]发明概述
本发明的一种实施方案，因此，涉及化合物或其治疗上可接受的盐，其用作抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白抑制剂，具有式⑴的所述化合物
【权利要求】
1.具有式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基。
3.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Y1是吡啶基或苯基。
4.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。
5.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。
6.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。
7.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中Z1是
8.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Z1 是
9.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 L1 是(CR6R7)q;和 Y2选自C3_7环烷基、C4_7环烯基、苯基、C5_6杂芳基、和C3_7杂环烷基；其中 R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和 q 是 1、2、或 3。
10.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 L1 是(CR6R7)q;和 Y2选自C3_7环烷基、C4_7环烯基、苯基、C5_6杂芳基、和C3_7杂环烷基；其中 R6和R7,在每次出现时,是R15或氢；和 q 是 1、2、或 3。
11.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中
L1 选自(CR6R7) S-C (O) NR6a- (CR6R7) r、和(CR6R7) s-S (O) 2 NR6a- (CR6R7) r ；
s是O ;
r是O或I ; R6a独立地选自氢、和Cu烷基；和 R6和R7，在每次出现时，是氢。
12.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中
L1 选自(CR6R7) s-NR6AC (O) - (CR6R7)r, (CR6R7) S-C (O) NR6a- (CR6R7)r^ (CR6R7) S-NR6A- (CR6R7) r,(CR6R7) s-S (O) 2 NR6a- (CR6R7) r、矛P (CR6R7) s-NR6AS (0) 2- (CR6R7) r ；s是0 ;r是0或I ; R6a独立地选自氢、和Cu烷基；和 R6和R7，在每次出现时，是氢。
13.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其选自 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (5，6- 二氟-1，3-苯并噻唑_2_基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶_2_甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑_2_基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-3，5- 二甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[ (7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)_ 基]-3-{l-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]_3_[1_苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)_基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-( 二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-( 二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_{5_甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并 噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (IR，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚_2_基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (IS，2R, 5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚_2_基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶_2_甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- {1- [2- (2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)_ 基]-3-{l-[(lR，2R，4R)-二环[2.2]庚 _5_ 烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸; 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{l-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- (1- {2- [3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基} _5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- {1-[2- (1，4- 二噁烷-2-基甲氧基)苄基]_5_甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- [3- (4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_(4_甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- [4-(环己基甲氧基)-2_甲基 苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]_3_[2_氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2_甲基苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基氧基)~2~氟苯基]吡唳-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(I, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]_3_[1_苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]_3_[5_氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； .6，6’- 二 [8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3，3’ -联吡啶-2，2’ - 二甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_2’ -(环己基氧基)-3’ -甲基-3，4’ -联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_2’ -(环己基氧基)-3，4’-联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-2’ -苯氧基-3，4’-联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基-2’ -苯氧基-3，4’ -联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基_2’-[甲基(苯基)氨基]-3，4’ -联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)_基]-3-(l-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基环己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； ^(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4_四氢异喹啉-8-甲酰胺； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_[1_(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)_基]-3_(1-{[(1R，2R, 3R, 5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚_3_基]甲基}_1Η_吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6- [8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3- {1- [1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_[5_甲基-1-( {1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3_{2_甲基_3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[ (1S,2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚 _2_ 基]甲基}_5_ 甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_2’ -[环己基(甲基)氨基]_3’ -甲基_3，4’ -联吡啶-2-甲酸； N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1_甲氧基_3，3-二甲基环己基)甲基]_5_甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1_甲基-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)_基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基]-3’-氰基-2’-[环己基(甲基)氨基]_3，4’-联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并 噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{1-[ (1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5_氰基-1-(环己基甲基)_2_甲基-1H-吡咯-3-基]_6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2_甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(l-{ [1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(5_氰基-1-{[1-( 二甲基氨基)环己基]甲基}-2_甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[l-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(2-甲基-3- {甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}_5_甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基_3-[2-(三环[3.3.1.13'7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3_苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3’-甲基-2’ _(哌啶-1-基)_3，4’ -联吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1, 3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(l，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[l-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)_5_甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基]_3_(1_苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸。
14.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15.治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
16.治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、和治疗有效量的一种其它治疗剂或一 种以上其它治疗剂。
【文档编号】C07D417/14GK103958508SQ201280059860
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】L.王, G.多赫蒂, X.王, Z-F.陶, M.布伦科, A.R.孔策, M.D.温德特, X.宋, R.弗里, T.M.汉森, G.M.萨利文, A.朱德, A.索尔斯 申请人:艾伯维公司