使用pde4抑制剂用于治疗和控制自身免疫性疾病和炎性疾病的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通过给予与其它治疗剂组合的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂以治疗、预防或控制自身免疫和炎性疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括但不限于脊椎炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。本发明还公开了适用于所述方法的药物组合物、剂型和试剂盒。
【专利说明】使用PDE4抑制剂用于治疗和控制自身免疫性疾病和炎性疾病的方法和组合物
[0001]本申请要求2011年4月28日提交的美国临时专利申请号61/480，263的优先权，所述申请的整体通过引用结合到本文中。
[0002]1.领域
[0003]本文提供通过给予与其它治疗剂组合的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂治疗、预防或控制自身免疫性疾病和炎性疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括但不限于脊椎炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。具体地说，本文提供使用与环孢素A或其它calnineurin抑制剂、依那西普或其它TNF抑制剂或者甲氨蝶呤或其它抗代谢药组合的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)_1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺和/或使用与环孢素A、依那西普或甲氨蝶呤或类似药物组合的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3_氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺，治疗、预防或控制关节炎、银屑病、银屑病性关节炎和类风湿性关节炎的方法。
[0004]2.背景
[0005]炎症在宿主防御和免役介导性疾病的进程中起重要作用。炎症反应通过一系列复杂事件对损伤(例如创伤、缺血和杂质粒子)和感染(例如细菌或病毒感染)起反应而被启动，所述事件包括化学介质(例如细胞因子和前列腺素类)和炎性细胞(例如白细胞)。炎症反应的特征在 于血流量增加、毛细管渗透性提高和吞噬细胞大量涌入。这些事件导致损伤或感染部位肿胀、发红、发热(变化的热形式)和脓形成。
[0006]细胞因子和前列腺素类控制炎症反应，并以有序的自限性级联释放到血液或受累组织中。细胞因子和前列腺素类的这种释放增加血液流向损伤或感染部位，并可导致发红和发热。这些化学物质中的一些引起液体渗入组织，导致肿胀。这种保护性过程可刺激神经并引起疼痛。这些改变当在有关部位发生持续有限的时间时，对机体产生益处。
[0007]肿瘤坏死因子α (TNF-α)是由单核吞噬细胞在响应免疫刺激物时释放的细胞因子。TNF-a能够促进大多数的细胞过程，例如分化、募集、增殖和蛋白水解性降解。在低水平下，TNF-a提供针对感染因素、肿瘤和组织损伤的保护。但是TNF-a也在许多疾病中起作用。当给予哺乳动物或人时，TNF-a引起或加重炎症、发热、心血管作用、出血、凝血和类似于急性感染和休克状态期间所见的急性期反应。TNF- a产生提高或上调涉及多种疾病和医学病况，例如癌症，例如实体瘤和血源性肿瘤；心脏病,例如充血性心力衰竭；以及病毒性、遗传性、炎性、变应性和自身免疫性疾病。
[0008]环腺苷3’，5’ - 一磷酸(cAMP)也在许多疾病和病况中起作用，例如但不限于哮喘和炎症和其它病况(Lowe 和 Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807,1992)。已经表明，炎性白细胞中cAMP的升高抑制其活化和炎症介质(包括TNF-a和NF-κ B)的随后释放。cAMP水平提高还导致气道平滑肌松弛。
[0009]一般认为cAMP失活的主要细胞机制是cAMP被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族分解(Beavo 和 Reitsnyder, Trends in Pharm., 11,150-155,1990)。有11个已知的PDE家族。例如，roE IV型的抑制被公认为在抑制炎症介质释放和气道平滑肌松弛两者中特别有效(Verghese 等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 272 (3)，1313-1320，1995)。因此，明确抑制PDE4的化合物，可以最小的有害副作用抑制炎症并有助于气道平滑肌松弛，例如心血管或抗血小板作用。目前所用的Η)Ε4抑制剂在可接受的剂量下缺乏选择性作用。
[0010]炎性疾病例如关节炎、相关关节炎病况(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)、炎性肠病(例如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃瘍性结肠炎)、脓毒症、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病、慢性炎症性肺病也是普遍和成问题的疾病。TNF-α产生提高或不受调节在炎症反应中起主要作用，在炎性疾病动物模型中给予其拮抗剂阻滞慢性和急性反应。
[0011]关节炎是全身性自身免疫性疾病，可能涉及参与机体关节损害的一类病况。有超过100种不同形式的关节炎。最普遍的形式是骨关节炎(退行性关节病)，其它关节炎形式为类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和相关自身免疫性疾病例如狼疮和痛风。类风湿性关节炎的特征是慢性关节炎症。滑膜组织和滑液两者被导致细胞因子产生的炎性细胞侵入。浸润关节的T细胞和单核细胞显示I型和2型免疫应答标志物的活化增加。
[0012]银屑病是发生在皮肤上的慢性全身性自身免疫性疾病。有5种类型的银屑病:斑块状银屑病、银屑病滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病和红皮性银屑病。最常见的形式斑块状银屑病，通常观察到出现在表皮最上面第一层的红白色鳞屑斑。但是，一些患者没有皮肤病症状。在斑块状银屑病中，皮肤在这些部位上快速积累，这使皮肤呈现银白色外观。斑块通常出现在肘和膝的皮肤上，但可累及任何部位，包括头皮、手掌和足底及生殖器。与湿疹形成对比，银屑病更可能发生在关节外侧。该病症是慢性复发性病况，其严重程度从少量局部斑块到全身覆盖而变化。指甲和趾甲常常受累(银屑病性甲营养不良)，并可观察到孤立性症状。银屑病还可引起称为银屑病性关节炎的关节炎症。在银屑病中，一种假设是T细胞变得有活性，迁移至真皮，并引发细胞因子(特别是TNF-α)释放，这引起炎症和角质形成细胞快速增殖。
[0013]银屑病性关节炎是累及皮肤、关节、肌腱、韧带和筋膜附着部位的慢性炎症性关节病况° Gladman, Current Opinion in Rheumatology, “Current concepts inpsoriatic arthritis (银屑病性关节炎中的现代观念)，” 2002,14:361-366和Ruddy等，Rheumatology,第2卷，第71章，第1071页，第6版，2001。银屑病性关节炎通常与银屑病有关。出处同上。约7%的银屑病患者发生银屑病性关节炎。The Merck Manual，448(第17 版，1999)。
[0014]银屑病性关节炎可以多种临床形式出现。有5种普通形式的银屑病性关节炎:远端指/趾节间关节关节炎、破坏性关节炎、难与类风湿性关节炎区别的对称性多关节炎、不对称性少关节炎(oligoarthritis)和脊椎关节病。Ruddy等,第1073页。在60-80%的患者中，银屑病似乎先于银屑病性关节炎的发生。关节炎和银屑病偶尔似乎同时发生。关节病可先于皮疹之前发生。
[0015]银屑病性关节炎的症状包括额外骨形成、关节僵硬、指趾炎、附着点病变、肌腱炎和脊椎炎。Gladman，第362页。大多数患者具有典型银屑病形式的皮肤病变。Ruddy等，第1075页。鳞屑性红斑、滴状病变、脓湖和红皮病是可见于银屑病性关节炎患者的银屑病性皮肤病变。甲病变、包括凹陷、博氏线、白甲病、甲剥离、油斑、甲床角化过度、裂片形出血、有斑点弧影(spotted lunulae)和开裂是银屑病性关节炎发生明显有关的临床特征。Ruddy等，第1076页。银屑病性关节炎的眼部症状包括结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、干燥性角膜结膜炎和主动脉瓣关闭不全。
[0016]虽然银屑病性关节炎的确切病因未知，但是遗传、环境、免疫和血管因素是造成易染病体质的原因之一。Ruddy等，第1071-72页和Gladman，第363页。与普通人群相比，该疾病更可能发生在受疾病侵袭的一级亲属中。Ruddy等，第1071页。人口研究表明，关系到多种人白细胞抗原(HLA) ο British Society for Rheumatology, Rheumatology, 2001 ；40:243以及Gladman，第362页。大量证据表明T细胞介导的过程驱动银屑病性关节炎的病理生理学。Ruddy等，第1071和1077页以及Gladman，第363页。活化T细胞可促使存在于滑液中的细胞因子的产生增加。Thl细胞因子(例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素(lD-1-β和IL-10)在银屑病性关节炎中比在类风湿性关节炎更普遍，这就表明两种疾病可能由不同的机制引起。Ruddy等,第1071页。单核细胞也在银屑病性关节炎中起作用，并负责基质金属蛋白酶的产生，该酶可介导银屑病性关节炎患者关节中的破坏性变化。Gladman,第 364 页。
[0017]在国际上，银屑病性关节炎的发病率为1-40%。银屑病性关节炎通常发生在生命的第40-60年间，但也可发生在几乎所有年龄。男性和女性均等受累，但男性优势发生在脊椎炎形式中，而女性优势发生在类风湿性形式中。Ruddy等，第1077页。
[0018]存在对用于治疗、预防和控制银屑病性关节炎、特别是对常规治疗不应的患者的安全有效方法的重大需要。另外，存在在治疗这类疾病同时降低或避免与常规疗法有关的毒性和/或副作用的需要。
[0019]因此，可阻断活性或抑制TOE4和某些细胞因子(包括TNF- α )产生的化合物和组合物，可能是有益的治疗剂。 已证实许多小分子抑制剂治疗或预防涉及TOE4或TNF- α的炎性疾病的能力(有关综述见Lowe, 1998Εχρ.0pin.Ther.Patents8:1309-1332)。这类分子的一种是描述于美国专利号6，020，358,6, 962，940,7, 208，526和7，659，302及美国专利申请号2008/0234359(其全部通过引用以其整体结合到本文中)的取代的苯乙基砜类。例如，Apremilast是一种新的口服多能免疫调节剂，其特异性抑制TOE4，抑制人类风湿滑膜细胞自发产生TNF-α并改善实验性关节炎。(McCann等，Arthritis Res.Ther.2010,
12(3):R107)。另外，依那西普(Enbrelu )是有用的TNF-α抑制剂。
[0020]炎症反应中体液和细胞免疫成分微妙匀称的相互作用使得能够消除有害因子并引发受损组织修复。当这种微妙平衡的相互作用遭破坏时，炎症反应可导致对正常组织相当大的损害，并且可能引起比开始反应的最初损伤更大的损害。在这些不受控制的炎症反应的情况下，需要临床介入以防止组织损伤和器官功能障碍。银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、克罗恩病、哮喘、变态反应或炎性肠病等疾病的特征是慢性炎症。
[0021]炎性病症的现有治疗包括对症施药和免疫抑制剂以控制症状。例如非留体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、奈普生、托美丁、舒林酸、甲氯芬那酸钠、批罗昔康、氟比洛芬、双氯芬酸、奥沙普秦、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬具有止痛和抗炎作用。然而，NSAID被认为不能够改变疾病的进展。(Tierney等(主编)，Current MedicalDiagnosis&Treatment,第 37 版，Appleton&Lange (1998)，第 793 页)。此外，NSAID 常常引起胃肠副作用，引起穿孔或加重炎性肠病而累及下肠道，产生肾毒性，并延长出血时间。皮质甾类是另一类常用于控制炎症性症状的药物。皮质留类，像NSAID—样，并不改变疾病的自然进展，因此，当药物中断时，活动性疾病的临床表现重新出现。由长期皮质留类疗法引起的不利反应的严重问题(例如骨质疏松症、感染风险增加、食欲增加、高血压、水肿、消化性溃疡、精神病)极大地限制了其长期使用。
[0022]低剂量的免疫抑制剂(例如细胞毒性剂)可用于治疗炎性病症。例如，银屑病和关节炎的一些治疗基于改善病情抗风湿药(DMARD，例如环孢素A和甲氨蝶呤)、抗炎药(TNF- α抑制剂例如依那西普)和镇痛药。
[0023]持续不断地寻求针对炎症性和自身免疫性病症的新疗法。具体地说，持续不断地寻求减少给予目前所用药剂的剂量和/或频率或者能够使目前所用治疗更有效的任何新方法。虽然在白血病和皮肤癌模型中已经有TOE4抑制剂和皮质留类的组合的报道，但是TOE4抑制剂与TNF-α抑制剂、钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂或抗代谢药组合用于炎性疾病的治疗尚未被使用。参见例如Dong, H.等，Biochem Pharmacol.,2010,79(3):321-329 ；Kowalczyk P.等,Eur J Pharmacol.,2009,610(1-3):29-36 ；Meyers,J.A.等，Clin Cancer Res.，2007，13 (16):4920_4927。
[0024]3.概述
[0025]本文提供使用与第二活性剂组合的TOE4抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、包合物、前药或多晶型物治疗疾病和病症的方法。在某些实施方案中，一种或多种第二活性剂是TNF-α抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂或抗代谢药。在某些实施方案中，疾病或病症包括但不限于炎症性疾病或自身免疫性疾病，例如脊椎炎(例如强直性脊柱炎)、幼年型类风湿关 节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、痛风、贝切特病(Behcet，s disease)和骨关节炎。
[0026]在一个实施方案中，提供治疗银屑病或关节炎的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3- 二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它活性剂:抗炎药(例如NSAID)、改善病情抗风湿药(DMARD)例如环孢素A或甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、生物制剂(例如依那西普)、TNF-α抑制剂(例如依那西普)、Cox-2抑制剂和镇痛药。
[0027]在另一个实施方案中，提供治疗银屑病或关节炎的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3_氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物和治疗有效量的一种或多种选自以下的其它活性剂:抗炎药(例如NSAID)、改善病情抗风湿药(DMARD)例如环孢素A或甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、生物制剂(例如依那西普)、TNF_a抑制剂(例如依那西普)、Cox-2抑制剂和镇痛药。
[0028]在某些实施方案中，关节炎的形式选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、狼疮和痛风。
[0029]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)_1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是环孢素A。[0030]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)_1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是甲氨蝶呤。
[0031]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)_1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是依那西普。
[0032]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是环孢素A。
[0033]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是甲氨蝶呤。
[0034]在一个实施方案中，第一活性剂是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐或溶剂合物，其它活性剂是依那西普。
[0035]4.附图简述
[0036]图1显示(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基磺酰基乙基]_4_乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物A)和地塞米松对小鼠后爪厚度的作用。
[0037]图2显示(+)_[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物A)和依那西普对小鼠后爪厚度的作用。
[0038]图3显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时干扰素-β的产生。
[0039]图4显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素_2的产生。
[0040]图5显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-4的产生。
[0041]图6显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-10的产生。
[0042]图7显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-13的产生。
[0043]图8显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时干扰素诱导蛋白10的产生。
[0044]图9显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1a的产生。
[0045]图10显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1 β的产生。
[0046]图11显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时TNF- a的产生。
[0047]图12显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时干扰素-β的产生。
[0048]图13显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-2的产生。
[0049]图14显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素4的产生。
[0050]图15显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-10的产生。
[0051]图16显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-13的产生。
[0052]图17显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时干扰素诱导蛋白10的产生。
[0053]图18显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1a的产生。
[0054]图19显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1 β的产生。
[0055]图20显示在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时TNF- α的产生。
[0056]图21显不在葡萄球菌肠毒素B处理的外周血(perpherial blood)单核细胞中在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的TOE4抑制剂时白介素-10的产生。
[0057]图22显示在葡萄球菌肠毒素B处理的外周血单核细胞中在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的Η)Ε4抑制剂时干扰素诱导蛋白-10的产生。
[0058]图23显示在葡萄球菌肠毒素B处理的外周血单核细胞中在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的Η)Ε4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1 α的产生。
[0059]图24显示在葡萄球菌肠毒素B处理的外周血单核细胞中在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的Η)Ε4抑制剂时巨噬细胞炎性蛋白-1 β的产生。
[0060]图25显示在葡萄球菌肠毒素B处理的外周血单核细胞中在响应与环孢菌素、依那西普或甲氨蝶呤组合的Η)Ε4抑制剂时TNF- α的产生。
[0061]图26显示在响应仅化合物A和与甲氨蝶呤组合的化合物A时IL-7的产生。
[0062]图27显示在响应仅化合物A和与依那西普组合的化合物A时IL_7的产生。
[0063]图28显示在响应仅化合物A和与泼尼松组合的化合物A时IL_7的产生。
[0064]5.详述
[0065]5.1.包含用于炎症的TOE4抑制剂的组合疗法
[0066]本文提供治疗、控制或预防银屑病和/或关节炎，包括但不限于银屑病性关节炎和类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予需要这类治疗、控制或预防的患者治疗或预防有效量的与第二活性剂组合的化合物A，其是2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异二氢Π引哚-1，3-二酮(亦称为Apremilast)的(+)对映异构体或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂合物或包合物。虽不受理论限制，但认为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1，3-二酮的⑴对映异构体是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺，其具有下列结构:
[0067]
【权利要求】
1.一种治疗银屑病或关节炎的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的选自下式⑴和式(II)的化合物的第一活性剂:
2.权利要求1的方法，其中所述关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、狼疮和痛风。
3.权利要求1的方法，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
4.权利要求1的方法，其中所述关节炎是银屑病性关节炎。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗炎药是非留体抗炎药物。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述其它活性剂选自环孢素A、甲氨蝶呤、依那西普、英利昔单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述其它活性剂是环孢素A。
8.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述其它活性剂是甲氨蝶呤。
9.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述其它活性剂是依那西普。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述第一活性剂的治疗有效量为约1、5、10、15、20、25或30mg/天，所述其它活性剂的治疗有效量为约1、5或6.25mg/天。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中口服给予一种或多种活性剂。
14.权利要求13的方法，其中以片剂或胶囊剂形式口服给予所述第一活性剂。
15.权利要求1-11中任一项的方法，其中局部给予一种或多种活性剂。
16.权利要求15的方法，其中所述局部给药是呈洗剂或液体的形式。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中各活性剂的治疗有效量独立选自约0.01mg-约100mg/kg患者体重/天。
18.权利要求1-16中任一项的方法，其中各活性剂的治疗有效量独立地为约5、10、15、20、25或30mg/kg患者体重/天。
19.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是环孢素A或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25mg/kg患者体重/天。
20.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是依那西普或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25mg/kg患者体重/天。
21.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25mg/kg患者体重/天。
22.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是环孢素A或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25mg/kg患者体重/天。
23.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是依那西普或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25mg/kg患者体重/天。
24.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述第一活性剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，所述其它活性剂是甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐，且各活性剂的治疗有效量独立地为约lmg/kg-约25m`g/kg患者体重/天。
【文档编号】A61K45/06GK103635188SQ201280032656
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年4月27日 优先权日:2011年4月28日
【发明者】彼得·谢弗, 阿尼塔·甘地, 洛里·卡波尼 申请人:细胞基因公司