专利名称：在治疗自身免疫性疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及用作SlP1激动剂的杂环化合物。本申请提供了杂环化合物、包含所述化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其用于治疗SlP1激动相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术：
已经证实鞘氨醇-1-磷酸盐(SlP)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此SlP受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫疾病的有效靶标。经一组G蛋白偶联受体名为SlP1或S1P1、S1P2或S1P2、 SlP3 或 S1P3、S1P4 或 S1P4 以及 SlP5 和 S1P5 (以前分别称为 EDG_1、EDG-5、EDG-3、EDG_6 和 EDG-8)将SlP部分信号传导至细胞。SlP对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为SlP是T细胞和 B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要SlP与其受体SlP1的相互作用。因此，显示出SlP受体的调节对免疫调节来说是重要的，且SlP受体调节剂是新的免疫抑制剂。SlP1受体在许多组织中表达。SlP1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢 (homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环中的淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的SlP1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与SlP3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示SlP1活性显著地与循环中的淋巴细胞的缺失相关。相反，SlP3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，SlP3活性在观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不想要的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如 Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3501 (2004) ；Sanna et al.，J. Biol. Chem.， 279 :13839(2004) ；Anliker et al. , J.Biol. Chem. ,279 :20555(2004) ；Mandala et al.， J.Pharmacol. Exp. Ther.，309 :758 (2004).)。SlP1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080(^6_A) 已经显示减少人和动物的循环中的淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性延迟性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.，J. Biol. Chem.，277 21453(2002) ；Mandala et al.，Science,296 :346(2002) ；Fujino et al.，J. Pharmacol, and Exp. Ther.，305 :45658(2003) ；Brinkman et al.，Am. J. Transplant.，4 :1019(2004)； Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 108(2004) ；Morris et al. , Eur.J. Immunol., 35 :3570(2005) ；Chiba, Pharmacology & Therapeutics，108 :308 (2005) ；Kahan et al., Transplantation, 76 :1079(2003)；禾口Kappos et al. ,N. Engl. J. Med.，335 :1124 (2006))。 在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对SHV S1P3、S1P4和SlP5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对SlP受体家族的活性。临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的M小时治疗中导致心动过缓 (Kappos et al. , N. Engl. J. Med.，335 1124 (2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于 SlP3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用31&敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用SlP1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 :3501 (2004) ；Sanna et al. , J. Biol. Chem.，279 :13839 (2004)；和 Koyrakh et al.，Am. J. Transplant.，5 :529 (2005))。下述申请已经描述了作为SlP1激动剂的化合物W0 03/061567 (美国公开 2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利 7，351，725)、WO 03/062252(美国公开 2005/0033055)、WO 03/073986 (美国专利 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、W006/131336、WO 2007/024922、WO 07/116866、 WO 08/023783(美国公开 2008/0200535)和 WO 08/074820。也参见 Hale et al.，J.Med. Chem. ,47 :6662(2004)。仍然需要用作SlP1激动剂而具有优于SlP3的选择性的化合物。申请人:已经发现具有SlP1激动剂活性的有效化合物。此外，申请人已经发现具有SlP1激动剂活性并优于SlP3选择的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性 (drugability)来说重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明通过提供式(I)的化合物或其药用盐来满足上述需求
权利要求
1.式(I)的化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为C3-C8环烷基，其任选取代有独立选自下述的一至五个取代基=C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为具有1至4个独立选自0、Ν和/或S的杂原子的单环或二环杂环基，其任选取代有独立选自下述的一至五个取代基=C1-C6烷基、 C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为具有1至4个独立选自0、Ν和/或S的杂原子的单环或二环杂芳基，其任选取代有独立选自下述的一至五个取代基=C1-C6烷基、 C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素。
5.权利要求4的化合物，其中所述杂芳基为单环杂芳基，其任选取代有独立选自下述的一至五个取代基=C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素。
6.权利要求5的化合物或其药用盐，其具有式(Id)
7.权利要求6的化合物或其药用盐，其中m为0 ；且R3为氢、乙基、1-丙基、2-丙基、-CF3或-C (0) 0CH3。
8.权利要求1的化合物或其药用盐选自1-(4- (5- (3-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-(吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-丙基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-异丙基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-乙基-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(4-丙基-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (4-(甲氧基羰基)-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；和1-0-(5-(3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸。
9.权利要求1的化合物，其中所述药用盐为2，2，2-三氟乙酸盐。
10.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐以及药用载体。
11.权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
全文摘要
本发明披露了式(I)的化合物或其药用盐，其中Q为或R1为环烷基、杂芳基或杂环基，各自任选取代有独立选自下述的一至五个取代基C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素；且R2、R3、R4和n如本申请所定义。本发明也披露了使用所述化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如血管疾病和自身免疫性疾病。
文档编号C07D413/14GK102361869SQ201080013294
公开日2012年2月22日 申请日期2010年1月22日 优先权日2009年1月23日
发明者A.J.戴克曼, S.H.斯珀格尔, S.H.沃特森, W.J.皮茨 申请人:百时美施贵宝公司