用于治疗免疫炎性病症的方法和药剂的制作方法

专利名称：用于治疗免疫炎性病症的方法和药剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及免疫炎性病症的治疗。
免疫炎性疾病状况的特征在于身体免疫防御的不适当激活。该免疫应答不是靶向感染性侵入物，而是靶向并破坏身体的自身组织或移植后组织。免疫系统靶向的组织随病症的不同而不同。例如，在多发性硬化中，免疫应答针对神经元组织，而在克罗恩氏病中靶向消化道。免疫炎性病症影响数百万个体，并且其包括疾病状况如哮喘、变应性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠或胃肠机能紊乱(如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、重症肌无力、搔痒/炎症、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬化、和系统性红斑狼疮。
目前的免疫炎性病症的治疗方案典型地依赖免疫抑制剂。这些药物的有效性可不同并且它们的使用经常伴有不良副作用。因此，需要改善的用于治疗免疫炎性疾病状况的治疗剂和方法。


发明内容
本发明的特征在于通过对有需要的患者单独给用抗组胺药、或联合给用抗组胺药与多种另外药物中的任一种用于治疗免疫炎性疾病的方法。
因此，在一个方面中，本发明的特征在于通过对有需要的患者给用治疗免疫炎性疾病的量和持续时间的某些抗组胺药中的任一种以治疗患者的免疫炎性疾病的方法。
在另一方面中，本发明的特征在于包括抗组胺药和皮质类固醇的药学组合物。特别合乎需要的抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、和异丙嗪，而特别合乎需要的皮质类固醇为泼尼松龙、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙、和二氟拉松。组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用(如，口服给用)。药物中的一种或两种都可以低剂量或高剂量存在于组合物中，低剂量和高剂量的定义都参见本文。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和皮质类固醇从而减少患者的促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和皮质类固醇以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和皮质类固醇的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。
如果需要，上述方法中的任一种可包括给用一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)皮质类固醇；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和皮质类固醇的指导说明。
在另一方面中，本发明的特征在于包括抗组胺药和异丁司特的药学组合物。该组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和异丁司特以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和异丁司特以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和异丁司特的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)异丁司特；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和异丁司特的指导说明。
在另一方面中，本发明的特征在于包括抗组胺药和咯利普兰的药学组合物。该组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和咯利普兰以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和咯利普兰以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和咯利普兰的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)咯利普兰；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和咯利普兰的指导说明。
在另一方面中，本发明的特征在于包括抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶的药学组合物。特别合乎需要的四取代的嘧啶并嘧啶为双嘧达莫。该组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶(如，双嘧达莫)以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在1 4天内给用。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶(如，双嘧达莫)以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶的指导说明。
在另一方面中，本发明的特征在于包括抗组胺药和三环或四环抗抑郁药的药学组合物。特别合乎需要的三环或四环抗忧郁药为去甲替林、阿莫沙平、和地昔帕明。在一个实施方案中，抗组胺药不是多塞平，而在另一个实施方案中，抗抑郁药不是多塞平。该组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和三环或四环抗抑郁药以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。在一个实施方案中，抗组胺药不是多塞平，而在另一个实施方案中，抗抑郁药不是多塞平。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和三环或四环抗抑郁药以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。在一个实施方案中，抗组胺药不是多塞平，而在另一个实施方案中，抗抑郁药不是多塞平。
在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和三环或四环抗抑郁药的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。在一个实施方案中，抗组胺药不是多塞平，而在另一个实施方案中，抗抑郁药不是多塞平。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)三环或四环抗抑郁药；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和三环或四环抗抑郁药的指导说明。
在另一个方面中，本发明的特征为包括抗组胺药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的药学组合物。特别合乎需要的抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、和异丙嗪，而特别合乎需要的SSRI为帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、和西酞普兰。组合物可配制为用于局部给用、或用于系统给用(如，口服给用)。
在另一个方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药和SSRI以减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，两种药剂同时给用或彼此在14天内给用。
在相关的方面中，本发明的特征在于通过对患者给用足以治疗该患者的量的抗组胺药和SSRI以治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，两种药剂的给用同时进行或彼此在给用的14天内进行。
在另一个方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)包括抗组胺药和SSRI的组合物；和(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用该组合物的指导说明。
在相关的方面中，本发明的特征为药包，其包括(i)抗组胺药；(ii)SSRI；和(iii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用抗组胺药和SSRI的指导说明。
在本发明的任何方法的具体实施方案中，化合物彼此在10天内给用、彼此在5天内给用、彼此在24小时内给用、或同时给用。化合物可作为单个组合物配制在一起、或分别地配制和分开给用。药物中的一种或两种化合物都可以低剂量或高剂量给用，低剂量和高剂量的定义都参见本文。如果需要，组合物可包括一种或多种另外的化合物(如，一糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸)。该组合物可配制为例如用于局部给用、或用于系统给用。本发明的联合治疗对于与其它抗细胞因子药物或调节免疫应答以积极地影响疾病的药物如阻断IL-6、IL-2、IL-1、IL-1 2、IL-1 5、或TNFα的药物(如，依那西普、英夫利昔单抗、和adelimumab)、和影响细胞粘着的药物联合用于免疫炎性病症的治疗特别有效。在该例子中，联合治疗减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的残余部分，提供增强的治疗。
在本发明的任何方法、组合物、和药包中，可使用某些化合物的类似物代替化合物本身。抗组胺药和其它化合物的类似物如本文所述。化合物(如，异丁司特)的结构类似物或化合物类别(如，抗组胺药)的结构类似物不需要具有与其相关的化合物或类别相同的活性。因此，SSRI类似物不必须抑制5-羟色胺再摄取。
在本文中提供了可通过本发明方法治疗的免疫炎性病症，其包括类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、和牛皮癣性关节炎。
“皮质类固醇”是指以氢化的环戊烷并全氢菲环系统为特征的任何天然存在的或合成的化合物。天然存在的皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卤代。示例性的皮质类固醇如本文中所述。
“三环或四环抗抑郁药”是指具有下式(I)、(II)、(III)、或(IV)之一所示结构的化合物

其中每个X独立地为H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、或OCH2CH3；Y为CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、或CH2S；Z为C或S；A为支链或无支链的、饱和或单不饱和的含3-6个碳(含端值)的烃链；各个B独立地为H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、或OCX2CX3；并且D为CH2、O、NH、S(O)0-2。在优选实施方案中，各个X独立地为H、Cl、或F；Y为(CH2)2；Z为C；A为(CH2)3；各个B独立地为H、Cl、或F。
“抗组胺药”是指阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的类别包括但不限于乙醇胺类、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺类、哌嗪类、和哌啶类。
“SSRI”是指以下化合物类别中的任何一员(i)抑制中枢神经系统的神经元摄入5-羟色胺的化合物，(ii)抑制常数(Ki)为10nM或更小的化合物、和(iii)对5-羟色胺的选择性/对去甲肾上腺素的选择性(即，Ki(去甲肾上腺素)/Ki(5-羟色胺)的比)大于100。典型地，当用作抗抑郁药时，SSRI以每天大于10mg的剂量给用。用于本发明的示例性SSRI为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、和文拉法辛。
“非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指减少促炎细胞因子产生或分泌、结合免疫亲和素、或引起促炎性反应下调的任何非甾体药物。NsIDI包括钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素(cyclosporine)、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司(pimecrolimus)，以及抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性的其它药物(肽、肽片段、化学修饰的肽、或肽模仿物)。NsIDI还包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司(everolimus)，其与FK506-结合蛋白FKBP-12结合，并阻断抗原诱导的白血球增生和细胞因子分泌。
“小分子免疫调节剂”是指减少促炎细胞因子产生或分泌、引起促炎性反应下调、或者以独立于免疫亲和素的方式调节免疫系统的非甾体、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫调节剂为p38 MAP激酶抑制剂如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)、和SCIO 323(Scios)；TACE抑制剂如DPC 333(Bristol Myers Squibb)；ICE抑制剂如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)；和IMPDH抑制剂如麦考酚酯(mycophenolate)(Roche)和merimepodib(VertexPharamceuticals)。
“低剂量”是指比特定化合物用于任何人类疾病或疾病状况治疗时的最低标准推荐剂量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、乃至300％)。
“高剂量”是指比特定化合物用于任何人类疾病或疾病状况治疗时的最高标准推荐剂量高至少5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％、乃至300％)。
“中等剂量”是指介于低剂量和高剂量之间的剂量。
“治疗”是指给用或开出处方指示使用药物组合物，用于治疗或预防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何动物(如，人)。可使用本发明的方法、组合物、和药包治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼、和鸟。
“足以...的量”是指以临床相关的方式治疗或预防免疫炎性疾病所要求的本发明组合中的化合物的量。用于实践本发明的、用于治疗由免疫炎性疾病所引起的或促成免疫炎性疾病的疾病状况的活性物质的充足的量取决于给用方式、患者的年龄、体重、和一般健康疾病状况而定。最终，处方者会决定适当的量和给用方案。另外，有效量可为本发明联合中的、比管理当局(如美国食品与药物管理局)确定和审批的单独的每种药物都更安全和有效地治疗患有免疫炎性疾病的患者的化合物的量。
“更有效的”是指方法、组合物、或药包表现出更大的效力，具有较小毒性、更安全、更方便、更容易耐受、或更廉价，或提供比与其比较的另一种方法、组合物、或药包更多的治疗满意度。效力可通过本领域技术人员使用适合于指定适应症的任何标准方法测量。
术语“免疫炎性病症”包括多种疾病状况，包括自身免疫疾病、增生性皮肤病、和炎性皮肤病。免疫炎性病症通过炎性过程引起健康组织的破坏、免疫系统的调节障碍、和有害的细胞增生。免疫炎性病症的例子为寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病(Addison′sdisease)；变应性鼻炎；变应性眼内炎性疾病、ANCA相关的小血管血管炎；强直性脊椎炎；关节炎、哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝切特氏病；面神经瘫痪；大疱性类天疱疮；脑缺血；慢性阻塞性肺病；硬化；Cogan氏综合症；接触性皮炎；COPD；克罗恩氏病；Cushing氏综合征；皮肤肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；间灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手湿疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠或胃肠机能紊乱、炎性皮肤病；扁平苔癣；狼疮肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒病；搔痒/炎症、牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；由肉状瘤病引起的红斑痤疮；由硬皮病引起的红斑痤疮；由斯威特综合症引起的红斑痤疮；由系统性红斑狼疮引起的红斑痤疮；由荨麻疹引起的红斑痤疮；由带状疱疹相关疼痛引起的红斑痤疮；肉状瘤病；硬皮病；节段性肾小球硬化；脓毒性休克综合症；肩腱炎或粘液囊炎；舍格伦综合征；斯提耳病；中风诱导的脑细胞死亡；斯威特病；系统性红斑狼疮；系统性硬化；高安动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死溶解；肺结核；1型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和眶坏死性肉芽肿病。
“非皮肤的炎性病症”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、和慢性阻塞性肺病。
“皮肤炎性病症”或“炎性皮肤病”包括例如牛皮癣、急性发热性噬中性皮病、湿疹(如，干性湿疹、出汗障碍性湿疹、泡状掌跖脓疱湿疹)、balanitis circumscripta plasmacellularis、龟头包皮炎、贝切特氏病、离心性环形红斑、持久性色素障碍性红斑、多形性红斑、环状肉芽肿、光泽苔癣、扁平苔癣、萎缩硬化苔癣、慢性单纯性苔癣、小棘苔藓、钱币形皮炎、坏疽性脓皮病、肉状瘤病、角质层下脓疱性皮肤病、荨麻疹、和暂时性棘层松解皮病。
“增生性皮肤病”是指以表皮或真皮中细胞分裂加速为特征的良性或恶性疾病。增生性皮肤病的例子为牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肤的基底细胞癌和鳞状细胞癌、板层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度症、前恶性角化病、粉刺和皮下脂溢性皮炎。
如本领域技术人员理解的，特定的疾病、病症、或疾病状况可同时具有增生性皮肤病和炎性皮肤病的特征。这种疾病的例子为牛皮癣。
“持续释放”或“控制释放”是指治疗活性组分以受控制的速率从制剂释放，使得在延长的时间段维持组分的治疗有益的血液水平(但是低于毒性水平)，例如约12到约24小时，因此，提供例如12小时或24小时的剂型。
在本发明化合物的一般性描述中，取代基团中的具体类型的原子的数通常以某一范围给出，例如，包含1到7个碳原子的烷基或C1-7烷基。所述范围是指包括处在该具体范围内的整数个原子的每一种的基团。例如，含1到7个碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、和C7的每个烷基基团，例如，C1-7杂烷基除一个或多个杂原子之外还包括1到7个碳原子。可以按类似方式表示其它原子数和其它原子类型。
如本文中使用的，术语“烷基”和前缀“烷-”同时包括直链和支链以及环状基团，即，环烷基。环状基团可为单环的或多环的，并且优选含3到6个环碳原子(含端值)。示例性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。C1-7烷基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；环丙基甲基；环丙基乙基；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；环丁基；环丁基甲基；环丁基乙基；正戊基；环戊基；环戊基甲基；环戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和环己基。
“C2-7烯基”是指包含一个或多个双键并且含2到7个碳原子的支链或非支链的烃基。C2-7烯基可任选包括单环或多环，其中期望每个环为3-6元环。C2-7烯基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-环丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指包含一个或多个三键并且含2到7个碳原子的支链或非支链的烃基。C2-7炔基可任选包括单环、二环、或三环，其中期望各个环为5元或6元。C2-7炔基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6杂环基”是指稳定的5-7元单环杂环或7-14元双环杂环，其为饱和、部分不饱和的、或不饱和的(芳香族的)，并且其包括2到6个碳原子以及1、2、3或4个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且包括其中以上定义的杂环稠合于苯环的任何双环基团。杂环基团可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羧烃基、和羧基。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可通过产生稳定结构的任何杂原子或碳原子共价连接，如，咪唑啉基环可在任一环碳原子位置或氮原子上连接。杂环中的氮原子可任选被季铵化。优选地，当杂环中S和O的总数超过1时，则这些杂原子彼此不邻接。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-二噻嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基萘嵌二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻_基(phenoxathiinyl)、吩_嗪基(phenoxazinyl)、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、呲唑啉基、呲唑基、哒嗪基、吡啶并_唑、呲啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢吡啶基、6H-1，2，5-二噻嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂蒽基。优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、_唑烷基、异_唑烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基、苯并_唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、1，4，5，6-四氢吡啶基、和四唑基。
“C6-12芳基”是指由具有共轭电子的碳原子构成的环状系统的芳基(如，苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环，其中期望各个环为5元或6元。芳基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、氟代烷基、羧基、羟烃基、羧烃基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、和四价的氨基。
“C7-14烷芳基”是指含7-14个碳原子、被芳基取代的烷基(如，苄基、苯乙基、或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷杂环基”是指除一个或多个杂原子之外还具有7-14个碳原子的被烷基取代的杂环基团(如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、或2-四氢呋喃基甲基)。
“C1-7杂烷基”是指除了1、2、3、或4个独立地选自N、O、S、和P的杂原子之外还具有1-7个碳原子的支链或非支链的烷基、烯基、或炔基。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺、和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、二环或三环，其中期望各个环为3-6元。杂烷基可为取代的或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、氢硫基、烃硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、四价的氨基、羟烃基、羟烃基、羧烃基、和羧基。
“酰基”是指式R-C(O)-的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′的化学取代基，其中氮原子为酰胺键的一部分(如，-C(O)-NRR′)并且其中R和R′各自独立地选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基，或者-NRR′形成如上定义但是包含至少一个氮原子的C2-6杂环基环，如哌啶子基、吗啉代、和氮杂双环，还有其它环。
“卤素”是指溴、氯、碘、或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只包括碳和氟原子的烷基。
“羧烃基”是指式-(R)-COOH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“羟烃基”是指式-(R)-OH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“烃硫基”是指式-SR的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、或C1-7杂烷基。
“芳硫基”是指式-SR的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“四价的氨基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R_)+的化学取代基，其中R、R′、R″、和R_各自独立地为烷基、烯基、炔基、或芳基。R可为将四价氨基的氮原子作为取代基连接于其它部分的烷基。氮原子N与烷基和/或芳基的四个碳原子共价连接，使得在氮原子上带正电。
术语“药学可接受的盐”表示那些盐在合理的医学判断范围内适合于接触人类和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的益处/风险比。药学可接受的盐为本领域中公知的。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原地制备，或单独地通过将游离碱官能团与适合的有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳二糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等的盐，以及无毒的铵盐、季铵、和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙胺等等。
本发明可用的化合物包括本文中所述的那些，其可以任何药学可接受的形式存在，包括异构体如其非对映异构体和对映体、盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂合物、和多晶型物，以及本文中所述化合物的外消旋混合物和纯异构体形式。例如“非索非那定”是指其游离碱，及其任何药学可接受的盐(如，盐酸非索非那定)。
从以下的详细说明和从权利要求可使本发明的其它特点和优点变得显而易见。
详细说明 本发明提供可用于治疗免疫炎性病症的疗法。根据本发明，可通过单独给用有效量的抗组胺药或其类似物、或联合给用有效量的抗组胺药或其类似物与一种或多种另外的药物治疗任一种前述疾病状况。
在本发明的一个实施方案中，免疫炎性病症(如，炎性皮肤病、增生性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病)的治疗是通过对需要这种治疗的患者给用抗组胺药(或其类似物)和皮质类固醇而进行的。
在本发明的另一个实施方案中，免疫炎性病症的治疗是通过对需要这种治疗的患者给用抗组胺药(或其类似物)和三环或四环抗抑郁药而进行的。
在本发明的另一个实施方案中，治疗是通过对患有任何前述疾病状况的患者给用抗组胺药(或其类似物)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂而进行的。
在其它实施方案中，治疗是通过对需要这种治疗的患者联合给用抗组胺药或抗组胺药类似物和双嘧达莫、异丁司特、咯利普兰、或这些化合物中任一种的类似物而进行的。
用于不同实施方案的示例性给用途径可以包括但不限于局部、透皮、和系统给用(如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、眼、或口服给用)。如本文中使用的，“系统给用”是指所有的非皮肤的给用途径，并且特别地排除局部和透皮的给用途径。
可将上述疗法的任一项与用于免疫炎性病症治疗的常规药物一起给用。
抗组胺药 抗组胺药为阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的类别包括 (1)乙醇胺类(如，溴苯海拉明、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林、和多西拉敏)； (2)乙二胺类(如，非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏、和曲普利啶)； (3)吩噻嗪类(如，二乙嗪、普罗吩胺、甲地嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、和阿利马嗪)； (4)烷基胺类(如，阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、desbrompheniramine、右氯苯那敏、吡咯他敏、和曲普利啶)； (5)哌嗪类(如，布克力嗪、西替利嗪、氯环嗪、赛克力嗪、美克洛嗪、羟嗪)； (6)哌啶类(如，阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺、和特非那定)； (7)非典型的抗组胺药(如，氮_斯丁、左卡巴斯汀、美沙吡林、phenyltoxamine)。
在本发明的方法、组合物、和药包中，可使用非镇静性和镇静性的抗组胺药。用于本发明的方法、组合物、和药包的特别合乎需要的抗组胺药为非镇静性抗组胺药，如氯雷他定和地氯雷他定。镇静性抗组胺药也可用于本发明的方法、组合物、和药包中。优选用于本发明的方法、组合物、和药包中的镇静性抗组胺药为阿扎他定、溴苯海拉明、氯苯那敏、克立咪唑、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、美克洛嗪、异丙嗪、美吡拉敏、硫乙拉嗪、和曲吡那敏。
适用于本发明的方法和组合物中的其它抗组胺药为阿伐斯汀；ahistan；安他唑啉；阿司咪唑；氮_斯丁(如，盐酸氮_斯丁)；巴米品；bepotastine；bietanautine；溴苯那敏(如，马来酸溴苯吡胺)；卡比沙明(如，马来酸卡比沙明)；西替利嗪(如，盐酸西替利嗪)；西托肟；氯环嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯马斯汀(如，富马酸氯马斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；赛克力嗪(如，盐酸赛克力嗪；乳酸赛克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；马来酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(如，依美斯汀富马酸氢盐)；依匹斯汀；盐酸乙异丁嗪；非索非那定(如，盐酸非索非那定)；希司咯定；羟嗪(如，盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪)；异丙美沙嗪；异西喷地；左卡巴斯汀(如，盐酸左卡巴斯汀)；美海屈林(mebhydroline)；美喹他嗪；美沙呋林；美沙吡林；密特勒恩；咪唑斯汀；奥洛他定(如，盐酸奥洛他定)；奥芬那君；苯茚胺(如，酒石酸芬宁胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；对甲基苯海拉明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙铵(如，甲硫酸噻丙铵)；盐酸桑西胺；托普帕敏；曲普利啶；和曲托喹啉。
根据本发明，也可使用抗组胺药的结构类似物。抗组胺药类似物包括但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二盐酸盐；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基赛庚啶；4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇盐酸盐；10，11-二氢-5-(3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a，d)环庚烯；醋异丙嗪；醋奋乃静；alimemazin(如，盐酸alimemazin)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奋乃静；chlorfenethazine；氯米达唑；桂拉唑；去甲基阿司咪唑；去甲基赛庚啶；二乙嗪(如，盐酸二乙嗪)；普罗吩胺(如，盐酸普罗吩胺)；2-(对-溴苯基-(p′-甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙基胺盐酸盐；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙基胺甲基溴化物；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基·10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；来立司琼；甲氧拉敏；美索达嗪；甲基丙嗪；N-去甲基异丙嗪；尼哌拉唑；去甲硫利达嗪；奋乃静(如，庚酸奋乃静)；10-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)硫_-6(11H)-亚基)-1-甲基-哌啶盐酸盐；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰马嗪(如，盐酸丙酰马嗪)；罗托沙敏；卢帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙铵；醋酸奋乃静；硫利达嗪(如，盐酸甲硫哒嗪)；和3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)环庚烯-5-亚基)-托烷。
适合用于本发明中的其它化合物为AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌马斯汀；bilastin；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；clofurenadine；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；icotidine；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替利嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；诺柏斯汀；奥沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；rocastine；selenotifen；SK&F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯汀；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；和ZCR-2060。
适合用于本发明的其它化合物在美国专利3,956,296；4,254,129；4,254,130；4,282,833；4,283,408；4,362,736；4,394,508；4,285,957；4,285,958；4,440,933；4,510,309；4,550,116；4,692,456；4,742,175；4,833,138；4,908,372；5,204,249；5,375,693；5,578,610；5,581,011；5,589,487；5,663,412；5,994,549；6,201,124；和6,458,958中有所描述。
标准推荐剂量 几个示例性抗组胺药的标准推荐剂量如表1中所示。其它的标准剂量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表1 氯雷他定 氯雷他定(CLARITIN)为起到作为选择性外周组胺H1-受体拮抗剂作用的三环哌啶。我们在本文中报告，氯雷他定及其结构和功能类似物，如哌啶类、三环哌啶类、组胺H1-受体拮抗剂可用于本发明的抗免疫炎性组合中，用于治疗免疫炎性病症、移植器官排斥、和移植物抗宿主疾病。
氯雷他定的功能和/或结构类似物包括其它H1-受体拮抗剂如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮_斯丁、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯环嗪、氯马斯汀、赛庚啶、脱碳乙氧基(descarboethoxy)氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奥沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、异丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine、和类似的化合物(在例如美国专利3,956,296、4,254,129、4,254,130、4,283,408、4,362,736、4,394,508、4,285,957、4,285,958、4,440,933、4,510,309、4,550,116、4,692,456、4,742,175、4,908,372、5,204,249、5,375,693、5,578,610、5,581,011、5,589,487、5,663,412、5,994,549、6,201,124、和6,458,958中描述)。
氯雷他定、西替利嗪、和非索非那定为第二代H1-受体拮抗剂，其没有许多第一代H1-受体拮抗剂的镇静作用。哌啶类H1-受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪类H1-受体拮抗剂包括盐酸羟嗪(ATARAX)、双羟萘酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸赛克力嗪(MAREZINE)、乳酸赛克力嗪、和盐酸美克洛嗪。
氯雷他定标准推荐剂量 氯雷他定口服制剂包括片剂、速释片(Redi-tabs)、和糖浆剂。氯雷他定片剂包含10mg的微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆剂包含1mg/ml微粉化氯雷他定，速释片(迅速崩解片)在片剂中包含10mg微粉化氯雷他定，该片剂在口中迅速崩解。虽然建议的剂量随患者疾病状况而定，但是提供标准推荐剂量如下。氯雷他定典型地以10mg剂量每天-次给用，不过可用于抗免疫炎性组合的其它每天剂量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg、和30-40mg。
氯雷他定在口服给用之后被迅速地吸收。其在肝脏中被细胞色素P450 3A4和细胞色素P450 2D6代谢为脱碳乙氧基氯雷他啶。氯雷他啶代谢物也可用于本发明的抗免疫炎性组合中。
皮质类固醇 如果需要，可在本发明的方法中给用一种或多种皮质类固醇、或将其与抗组胺药或其类似物配制在本发明的组合物中。我们的数据表明，与不同的皮质类固醇联合使用的多种抗组胺药比任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，这种组合可能比单独的抗组胺药或皮质类固醇更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα水平介导的那些。适合的皮质类固醇包括11α，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11β，16α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11β，17α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质甾酮；11-脱氧皮质甾醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基孕甾酮；16-甲基皮质甾醇；17，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17α-羟基孕甾烯酮；17-羟基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质甾酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质甾醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮素；4-孕甾烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮；6α-羟基可的松；6α-氟泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙21-乙酸酯、6α-甲基泼尼松龙21-半琥珀酸酯钠盐、6β-羟基皮质甾醇、6α，9α-二氟泼尼松龙21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羟基皮质甾酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；阿氯米松二丙酸酯；aldosterone；阿尔孕酮；alphaderm；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸anecortave；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二丙酸倍氯米松一水合物；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸酯钠盐；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；氯泼尼松乙酸酯；胆固醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；特戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质甾醇；乙酸皮质甾醇；丁酸皮质甾醇；皮质甾醇cypionate；辛酸皮质甾醇、皮质甾醇磷酸钠；皮质甾醇琥珀酸酯钠；戊酸皮质甾醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脱氧可的松、脱氢表雄甾酮；地马孕酮；脱氧皮质甾酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-乙酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；二氟拉松双醋酸酯；二氟可龙；二氢elatericina；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；甘草次酸；肤轻松(flucinolone)；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；二氟美松；戊酸二氟美松特；氟莫奈德；氟尼缩松；肤轻松；氟轻松；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟代羟基雄烯二酮；氟米龙；氟米龙乙酸酯；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；氢化可的松cypionate；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；醋丙氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松buteprate；丁酸氢化可的松；氢化可的松cypionate；半琥珀酸氢化可的松；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸酯钠；戊酸氢化可的松；羟基孕甾酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；乙酸异氟泼尼龙；异泼尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；乙酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲基泼尼松龙；醋丙甲基泼尼松龙；乙酸甲基泼尼松龙；半琥珀酸甲基泼尼松龙；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；甲基睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；泼尼松龙间磺基苯甲酸酯；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯；泼尼松；prednival；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龙；罗昔勃龙；暗红牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；21-棕榈酸曲安奈德；双醋酸曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土耳其筋骨草甾酮和渥曼青霉素。
不同的类固醇/疾病组合的标准推荐剂量在以下表2中提供。
表2-皮质类固醇标准推荐剂量 其它皮质类固醇标准推荐剂量在例如the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical EconomicsStaff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。在一个实施方案中，给用的皮质类固醇剂量为相当于如本文中定义的泼尼松龙剂量的剂量。例如，皮质类固醇的低剂量被认为是相当于泼尼松龙的低剂量的剂量。
类固醇受体调节剂 类固醇受体调节剂(如，拮抗剂和激动剂)可在本发明的方法、组合物、和药包中用作皮质类固醇的替代品或与皮质类固醇一起使用。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为三环化合物和糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体调节剂的组合，以及用其治疗免疫炎性病症的方法。
可用于本发明的方法、组合物、和药包中的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766、和6,570,020、美国专利申请2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217、和2001/0041802和PCT公开WO00/66522中描述的化合物，每个都被并入本文作为参考。也可用于本发明的方法、组合物、和药包中的其它类固醇受体调节剂在美国专利6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808、和5,696,130中描述，每个都被并入本文作为参考。
其它化合物 可在本发明的方法、组合物、和药包中用作皮质类固醇的替代品或与皮质类固醇一起使用的其它化合物为A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地泼罗酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、Fluocortin butyl(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-MyersSquibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM，丙基美睾酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-La Roche)、TSC-5(Takeda)、和ZK-73634(Schering AG)。
异丁司特 我们发现抗组胺药与异丁司特联合使用比任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药类似物的组合可能比任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
抗组胺药或抗组胺药类似物可与式(V)定义的异丁司特或异丁司特类似物一起给用或配制。

在式(V)中，R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基；R3选自H、卤素、烷氧基、和C1-4烷基；X1选自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6、和C(OH)-R7；R4选自H和酰基；R5选自H、卤素、和C1-4烷基；R6选自OH、烷氧基和酰胺基；和R7选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基、和C1-7杂烷基。式(V)的化合物包括在中美国专利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中描述的化合物。市售的式(V)的化合物包括异丁司特和KC-764。
用于治疗支气管哮喘的标准推荐剂量典型地为10mg异丁司特，每天两次，而在脑血管病症的情况中，标准推荐剂量为10mg异丁司特，每天三次。

异丁司特 KC-764(CAS 94457-09-7)据报导为血小板聚集抑制剂。

KC-764和其它式(V)的化合物可使用美国专利3,850,941；4,097,483；4,578,392；4,925,849；4,994,453；和5,296,490中所述的合成方法制备。
咯利普兰 我们发现抗组胺药与咯利普兰组合联合使用比使用任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药类似物与咯利普兰或咯利普兰类似物联合使用比使用任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
在本发明的一个实施方案中，将抗组胺药或其类似物与咯利普兰(4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)或咯利普兰类似物一起给用或配制。咯利普兰类似物如美国专利4,193,926的式(I)所述，其被并入本文作为参考。
四取代的嘧啶并嘧啶 我们发现抗组胺药与双嘧达莫联合使用比使用任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药类似物与四取代的嘧啶并嘧啶联合使用可比使用任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
在本发明的一个实施方案中，将抗组胺药或其类似物与式(VI)的四取代的嘧啶并嘧啶一起给用或配制
其中各个Z和各个Z′独立地为N、O、C、

或
当Z或Z′为O或

时，则p＝1；当Z或Z′为N、

或

则p＝2；当Z或Z′为C时，则p＝＝3。在式(I)中，每个R1独立地为X、OH、N-烷基(其中烷基具有1-20个，更优选为1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选为1-5个碳原子的支链或非支链的烷基；或杂环，优选如以下式(Y)中定义的。或者，当p＞1时，共用Z或Z′原子的两个R1基团可彼此结合表示-(CY2)k-，其中k为4到6的整数(含端值)。每个X独立地为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、取代的或未取代的结构CnY2n-1的环烷(其中n＝3-7(含端值))。每个Y独立地为H、F、Cl、Br、或I。在一个实施方案中，每个Z为相同的部分，每个Z′为相同的部分，并且Z和Z′为不同的部分。
可用于本发明的方法和组合物中的示例性的四取代的嘧啶并嘧啶包括2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括双嘧达莫(又名2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；mopidamole；单醋酸双嘧达莫；NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)；和NU3076(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)。其它四取代的嘧啶并嘧啶在美国专利3,031,450中描述，其被并入本文作为参考。
双嘧达莫的标准推荐剂量为300-400mg/天。
三环和四环抗忧郁药 我们发现抗组胺药与不同的三环和四环抗忧郁药联合使用比使用任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药类似物与三环和四环抗忧郁药及其类似物联合使用可比使用任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
在本发明的一个实施方案中，将抗组胺药或其类似物与三环或四环抗抑郁药或其类似物一起给用或配制。“三环或四环抗抑郁药类似物”是指式(I)、(II)、(III)、或(IV)之一的化合物或其药学可接受的盐、酯、酰胺、或衍生物

其中每个X独立地为H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、或OCH2CH3；Y为CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、或CH2S；Z为C或S；A为具有3-6个碳(含端值)的支链的或非支链的、饱和或单不饱和的烃链；每个B独立地为H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、或OCX2CX3；和D为CH2、O、NH、S(O)0-2。
在优选实施方案中，每个X独立地为H、Cl、或F；Y为(CH2)2，Z为C；A为(CH2)3；和每个B独立地为H、Cl、或F。
适合用于本发明的方法和组合物中的三环或四环抗忧郁药及其类似物包括10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫氮杂_；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_；5，10-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_-11-酮；2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫氮杂_-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_；4-(11H-二苯并(b，e)氮杂_-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_-2-醇；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_单盐酸盐；8-氯-2-甲氧基-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂_；(Z)-2-丁烯二酸酯；7-羟基阿莫沙平；8-羟基阿莫沙平；8-羟基络沙平；阿地唑仑；安咪奈丁；阿米替林；氧阿米替林；阿莫沙平；布替林；氯米帕明；氯噻平；氯氮平；地美替林；地昔帕明；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮杂_；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)氧氮杂_；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮杂_单盐酸盐；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫氮杂_；二苯西平；二甲他林；度琉平；多塞平；fluacizine；氟培拉平；丙米嗪；丙米嗪N-氧化物；伊普吲哚；洛非帕明；洛沙平；盐酸洛沙平；琥珀酸洛沙平；马普替林；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-吗吩烷啶；N-乙酰基阿莫沙平；诺米芬辛；去甲氯米帕明；去甲氯氮平；去甲替林；肟替林；奥克替林；奥匹哌醇；羟丙替林；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；普罗替林；喹硫平；奎纽帕明；噻奈普汀；托莫西汀；和曲米帕明。其它的在美国专利4,933,438和4,931,435中描述。
几种三环抗抑郁药的标准推荐剂量在以下表3中提供。其它标准剂量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics，Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表3 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 我们发现抗组胺药与不同的SSRI联合使用比使用任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药与SSRI或它们的类似物联合使用可比使用任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
在本发明的一个实施方案中，将抗组胺药或其类似物与SSRI或其类似物一起给用或配制。适合的SSRI和SSRI类似物包括1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-1-萘胺盐酸盐；1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺盐酸盐；N，N-二甲基-1-苯基-1-(1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)丙胺盐酸盐；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺盐酸盐；BP 554；西酞普兰；氢溴酸西酞普兰；CP 53261；二去甲基西酞普兰；依地普仑；乙二酸依地普仑；非莫西汀；氟西汀；盐酸氟西汀；氟伏沙明；马来酸氟戊肟胺；吲达品；盐酸茚洛秦；Lu 19005；米那普仑；单去甲基西酞普兰；N-(3-氟丙基)帕罗西汀；去甲氟西汀；O-去甲基文拉法辛；帕罗西汀；盐酸帕罗西汀；马来酸帕罗西汀；舍曲林；盐酸舍曲林；盐酸他美曲林；文拉法辛；盐酸文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；和齐美定。可用于本发明的方法和组合物中的其它SSRI或SSRI类似物在美国专利3,912,743；4,007,196；4,136,193；4,314,081；和4,536,518中描述，其都被并入本文作为参考。
西酞普兰 氢溴酸西酞普兰(CELEXATM)为外消旋的二环的1，3-二氢异苯并呋喃(phthalane)衍生物，命名为(±)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈氢溴酸盐。西酞普兰经历多种代谢，去甲1-西酞普兰和去甲2-西酞普兰为主要的代谢物。西酞普兰以用于口服给用的10mg、20mg、和40mg片剂销售。CELEXATM口服溶液包含相当于2mg/mL西酞普兰碱的氢溴酸西酞普兰。CELEXATM典型地以20mg的首次剂量给用，每天一次，通常增加到40mg/天的剂量。剂量增加典型地在不低于一周的间隔以20mg的增量进行。
西酞普兰具有以下结构
西酞普兰的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中每个R1和R2独立地选自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-， 其中R为C1-4烷基。
示例性的西酞普兰结构类似物(其因此是本发明的SSRI结构类似物)为1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氢异苯并呋喃)腈；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氢异苯并呋喃)腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氢异苯并呋喃)腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-(1，3-二氢异苯并呋喃)腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-ionyl-(1，3-二氢异苯并呋喃)；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙酰基-(1，3-二氢异苯并呋喃)，及其中任何的药学可接受的盐。
氯伏胺 氯伏胺具有以下结构
氯伏胺的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中Hal为氯、溴、或氟，和R为氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基、或氰基甲基。
示例性的氯伏胺结构类似物为4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-甲氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；及其中任一个的药学可接受的盐。
非莫西汀 非莫西汀具有以下结构
非莫西汀的结构类似物为下式的那些
其中R1表示C1-4烷基或C2-4炔基，或任选被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰基氨基、甲基磺酰基、亚甲二氧基、或四氢萘基取代的苯基；R2表示C1-4烷基或C2-4炔基；和R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基、或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀结构类似物在美国专利3,912,743的实施例7-67中公开，其被并入本文作为参考。
氟西汀 盐酸氟西汀((±)-N-甲基-3-苯基-3-[((α)，(α)，(α)-三氟-对-甲苯基)氧基]丙基胺盐酸盐)作为PROZACTM销售，为10mg、20mg、和40mg的口服片剂。氟西汀的主要代谢物为去甲氟西汀。盐酸氟西汀也可作为相当于20mg/5mL氟西汀的口服溶液给用。延迟释放制剂包含相当于90mg的氟西汀的肠溶包衣的盐酸氟西汀小球。通常推荐的首次剂量为在早晨给用的20mg/天的剂量。如果没有观察到临床上的改善，可在几个星期之后考虑剂量增加。可将超过20mg/天的剂量以每天一次(早晨)给用或以每天两次的剂量给药计划(如，早晨和中午)给用，并且不应超过80mg/天的最大剂量。
氟西汀具有以下结构
氟西汀的结构类似物为下式的那些及其药学可接受的盐
其中每个R1独立地为氢或甲基；R为萘基、或
其中每个R2和R3独立地为溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；并且每个n和m独立地为0、1或2。当R为萘基时， 其可为α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀结构类似物为3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺甲烷磺酸盐、N，N-二甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基胺对羟基苯甲酸盐、N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙基胺溴化物、N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺碘化物、3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙基胺硝酸盐、3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙基胺戊二酸盐、N-甲基3-(2′-氯-对-甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺乳酸盐、3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺柠檬酸盐、N，N-二甲基3-(间-茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙基胺马来酸盐、N-甲基3-(对-甲苯基氧基)-3-苯基丙基胺硫酸盐、N，N-二甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙基胺2，4-二硝基苯甲酸盐、3-(邻-乙基苯氧基)-3-苯基丙基胺磷酸二氢盐、N-甲基3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙基胺马来酸盐、N，N-二甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙基胺琥珀酸盐、N，N-二甲基3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙基胺苯基乙酸盐、N，N-二甲基3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙基胺β-苯基丙酸盐、N-甲基3-(对-碘苯氧基)-3-苯基-丙基胺丙酸盐、和N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙基胺癸酸盐。
氟伏沙明 马来酸氟伏沙明(LUVOXTM)化学命名为5-甲氧基-4′-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟马来酸盐。马来酸氟伏沙明以50mg和100mg片剂提供。治疗典型地从每天一次在就寝时给用的50mg开始，然后，如果耐受，在几天以后增加到在就寝时给用的每天100mg。有效日剂量通常为100到200mg，但是可给用最多为300mg的最大量。
氟伏沙明具有以下结构
氟伏沙明的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中R为氰基、氰基甲基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
吲达品 吲达品具有以下结构
吲达品的结构类似物为下式的那些，或其药学可接受的盐
其中R1为氢原子、C1-4烷基、或其烷基具有1或2个碳原子的芳烷基，R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羟基、或氨基，后者任选被一个或两个C1-4烷基、酰基或C1-4烷基磺酰基取代；A表示-CO或-CH2-基团；和n为0、1或2。
示例性的吲达品结构类似物为(吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮；(吲哚基-3)(哌啶基-4)酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(苄基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶；[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶；[(氯-5吲哚基-3)-2 基]-4哌啶；[(吲哚基-b3)-3丙基]-4哌啶；[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；以及其中任一种的药学可接受的盐。
茚洛秦 茚洛秦具有以下结构
茚洛秦的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中R1和R3各自表示氢、C1-4烷基、或苯基；R2表示氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、苯基、或苄基；虚线中的一个表示单键，另一个表示双键，或其互变异构的混合物。
示例性的茚洛秦结构类似物为2-(7-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基吗啉；4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基吗啉；4-环己基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；4-苄基-2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基吗啉；2-(4-茚基氧基甲基)吗啉；2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；2-(5-茚基氧基甲基)-4-异丙基-吗啉；2-(6-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉；和4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；以及其中任一种的药学可接受的盐。
米那普仑 米那普仑(IXELTM，Cypress Bioscience Inc.)的化学式为(Z)-1-二乙基氨基羰基-2-氨基乙基-1-苯基-环丙烷)盐酸盐，并且以25mg和50mg的口服片剂提供。其典型地以每天一次25mg、每天两次25mg、或每天两次50mg的剂量给用，用于治疗重度抑郁。
米那普仑具有以下结构
米那普仑的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中每个R独立地表示氢、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基或氨基；每个R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷芳基(其任选被取代，优选在对位，被溴、氯、或氟取代)，或R1和R2一起形成具有相邻氮原子的5或6元杂环；R3和R4表示氢或C1-4烷基，或R3和R4与相邻的氮原子形成任选包含选自氮、硫、和氧的另外杂原子的5或6元杂环。
示例性的米那普仑结构类似物为1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苯基)环丙烷羧酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苄基)环丙烷羧酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯基乙基)环丙烷羧酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基环丙烷羧酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-吗啉代甲基环丙烷；1-对氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-邻氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对羟基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基环丙烷；以及其中任一种的药学可接受的盐。
帕罗西汀 盐酸帕罗西汀((-)-反式-4R-(4′-氟苯基)-3S-[(3′，4′-亚甲二氧基苯氧基)甲基]哌啶盐酸盐半水合物)作为PAXILTM提供。控制释放片剂包含相当于12.5mg、25mg、或37.5mg剂量帕罗西汀的盐酸帕罗西汀。片剂的一层包括可降解的屏障层，其它层包含在亲水性基质中的活性物质。PAXILTM的推荐的首次剂量为25mg/天。对25mg剂量不响应的一些患者可得益于12.5mg/天增量的剂量增加，直到62.5mg/天的最大量。剂量改变典型地以至少一周的间隔进行。
帕罗西汀具有以下结构
帕罗西汀的结构类似物为下式的那些，及其药学可接受的盐
其中R1表示氢或C1-4烷基，并且氟原子可在任何可利用的位置。
舍曲林 舍曲林((1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐)作为ZOLOFTTM以25mg、50mg和100mg的口服片剂提供。因为舍曲林经历显著的代谢转化为可具有治疗活性的多种代谢物，这些代谢物可在本发明的抗炎组合中代替舍曲林。舍曲林的代谢包括例如氧化的N-去甲基化，以得到N-去甲基舍曲林(去甲舍曲林)。ZOLOFT典型地以每天一次的50mg剂量给用。
舍曲林具有以下结构
舍曲林的结构类似物为下式的那些
其中R1选自氢和C1-4烷基；R2为C1-4烷基；X和Y各自选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基、和氰基；和W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、和C1-3烷氧基。优选的舍曲林类似物为顺式-异构的构型。术语“顺式-异构的”是指环己烯环上的NR1R2和苯基部分的相对取向(即，它们都在环的相同侧上取向)。因为1-和4-碳都是不对称取代的，每个顺式化合物具有两个光学活性的对映异构形式，表示为(参考1-碳)顺式-(1R)和顺式-(1S)对映异构体。
特别有用的化合物为(1S)-对映异构形式或(1S)(1R)外消旋形式的化合物，及其药学可接受的盐顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；和顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。所考虑的还有顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的(1R)-对映异构体。盐酸西布曲明一水合物 盐酸西布曲明一水合物(MERIDIATM)为用于治疗肥胖症的口服药物。盐酸西布曲明为1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-环丁烷甲胺盐酸盐一水合物的(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物。每个MERIDIATM胶囊包含5mg、10mg、或15mg的盐酸西布曲明一水合物。MERIDIATM的推荐的初始剂量为随或不随食物给用10mg，每天一次。如果不适当的体重损失，可在四周之后将剂量逐渐递增到每天一次的15mg总量。对于不能耐受10mg剂量的患者典型地保留5mg的剂量。
齐美定 齐美定具有以下结构
齐美定的结构类似物为下式的那些化合物，及其药学可接受的盐
其中吡啶核在邻、间或对位结合于相邻的碳原子，并且其中R1选自H、氯、氟、和溴。
示例性的齐美定类似物为(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙基胺；及其中任一种的药学可接受的盐。
在本文中考虑任一种上述SSRI的结构类似物作为SSRI类似物，因此可用于本发明的任一种方法、组合物、和药包中。
代谢物 任一种上述SSRI的药理学活性代谢物也可用于本发明的方法、组合物、和药包中。示例性的代谢物为二去甲基西酞普兰、去甲基西酞普兰、去甲基舍曲林、和去甲氟西汀。
类似物 SSRI的功能类似物也可用于本发明的方法、组合物、和药包中。示例性的SSRI功能类似物如以下提供的。SSRI类似物的一个类别包括SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，其包括文拉法辛、度洛西汀、和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪并噻吩并[2，3-d]嘧啶。
文拉法辛 盐酸文拉法辛(EFFEXORTM)为口服给用的抗抑郁药。其命名为(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐或(±)-1-[(α)-[(二甲基-氨基)甲基]-对甲氧基苄基]环己醇盐酸盐。压制片包含相当于25mg、37.5mg、50mg、75mg、或100mg文拉法辛的盐酸文拉法辛。文拉法辛的推荐初始剂量为75mg/天，以两个或三个分开的剂量随食物给用。取决于耐受性和对进一步的临床作用的需要，剂量可增加到150mg/天。如果需要，剂量可进一步增加直到225mg/天。当增加剂量时，典型地以不低于四天的间隔进行最多75mg/天的增量。
文拉法辛具有以下结构
文拉法辛的结构类似物为下式的那些化合物，及其药学可接受的盐
其中A为下式的部分

或
其中虚线表示非必要的不饱和度；R1为氢或烷基；R2为C1-4烷基；R4为氢、C1-4烷基、甲酰基或烷酰基；R3为氢或C1-4烷基；R5和R6独立地为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷基酰胺基、卤代、三氟甲基，或一起形成亚甲二氧基；和n为0、1、2、3或4。
度洛西汀 度洛西汀具有以下结构
度洛西汀的结构类似物为美国专利4,956,388公开的化学式描述的那些化合物，其被并入本文作为参考。
其它SSRI类似物为4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪并噻吩并[2，3-d]嘧啶、1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-1-萘胺盐酸盐；1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺盐酸盐；N，N-二甲基-1-苯基-1-(1，3-二氢异苯并呋喃)丙基胺盐酸盐；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺盐酸盐；BP 554；CP 53261；O-去甲基文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕罗西汀；Lu 19005；和PCT公开WO04/004734中所述的SNRI。
SSRI标准推荐剂量 示例性的SSRI的标准推荐剂量在以下表4中提供。其它标准剂量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版MH Beers等人，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等人，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表4 其它化合物 除一种或多种上述化合物之外，还可通过使用一种或多种选自甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、他克莫司、西罗莫司、吗乙麦考酚酯和/或甲基泼尼松龙的化合物实现对细胞因子分泌或产生的抑制和对免疫炎性病症的治疗。过度增生性皮肤病(如，牛皮癣)通常用局部药物包括煤焦油、卡泊三烯、和/或皮质类固醇治疗。
非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂 我们发现抗组胺药与不同的非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)联合使用比使用任一种单独的药物更有效地在体外抑制TNFα。因此，抗组胺药或抗组胺药类似物与免疫亲和素依赖性免疫抑制剂及其类似物联合使用可比使用任一种单独的药物更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα介导的那些。
在一个实施方案中，NsIDI为环孢素，并且其以每天每千克体重为0.05到50毫克的量给用(如，以每天每千克体重为0.1到12毫克的量口服给用)。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司并且其以每天每千克体重为0.0001到20毫克的量给用(如，以每天每千克体重为0.01到0.2毫克的量口服给用)。在另一个实施方案中，NsIDI为雷帕霉素，并且其以每天0.1-502毫克的量给用(如，6mg/天的单次加载剂量，随后为2mg/天的维持剂量)。在另一个实施方案中，NsIDI为依维莫司，其以0.75-8mg/天的剂量给用。在其它实施方案中，NsIDI为以每天0.1到200毫克给用的吡美莫司(如，作为1％霜剂/每天两次用于治疗特应性皮炎或一天60mg用于治疗牛皮癣)，或者NsIDI为以足以治疗患者的量和频率给用的钙依赖磷酸酶结合肽。两种或多种NsIDI可以同时给用。
在健康个体中，免疫系统使用细胞效应器如B和T细胞，靶向感染性微生物和异常细胞类型，而保持正常细胞完好。在具有自身免疫病症或移植器官的个体中，活化的T细胞破坏健康组织。钙依赖磷酸酶抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多种类型的免疫调节细胞包括T细胞，并抑制器官移植和自身免疫病症中的免疫应答。
环孢素 环孢素为包括起免疫抑制剂作用的一类环状低聚肽的真菌代谢物。环孢素A为由十一个氨基酸组成的疏水性环状多肽。其与细胞内受体亲环蛋白结合并形成复合物。环孢素/亲环蛋白复合物与钙依赖磷酸酶结合并抑制钙依赖磷酸酶，钙依赖磷酸酶为Ca2+-钙调素依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白质磷酸酶。钙依赖磷酸酶介导T细胞活化需要的信号转导事件(在Schreiber等人Cell 70365-368，1991中综述)。环孢素及其功能和结构类似物通过抑制抗原-触发的信号转导而抑制T细胞依赖性免疫应答。这种抑制减少了促炎细胞因子如IL-2的表达。
由真菌产生多种不同的环孢素(如，环孢素A、B、C、D、E、F、G、H、和I)。环孢素A可购自Novartis，商品名NEORAL。环孢素A的结构和功能类似物包括具有一个或多个氟化氨基酸的环孢素(在例如美国专利5,227,467中描述)；具有修饰氨基酸的环孢素(在例如美国专利5,122,511和4,798,823中描述)；和氘化的环孢素如ISAtx247(在美国专利公开20020132763中描述)。另外的环孢素类似物在美国专利6,136,357、4,384,996、5,284,826、和5,709,797中描述。环孢素类似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰基氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs、和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、和D-Ser-8-Cs，其在Cruz等人(Antimicrob.Agents Chemother.，44143-149，2000)中描述。环孢素为高度疏水性，并且在水的存在下(如接触体液)容易沉淀。提供具有改善的生物利用度的环孢素制剂的方法在美国专利4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066、和6,022,852中描述。环孢素微乳组合物在美国专利5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840、和6,024,978中描述。
环孢素可以静脉内或口服给用，但是优选口服给用。为了克服环孢素A的疏水性，静脉内注射的环孢素A通常在乙醇-聚氧乙基化蓖麻油介质中提供，必须在给用之前将其稀释。环孢素A可作为例如微乳剂以25mg或100mg的片剂中提供，或以100mg/ml口服溶液(NEORAL)的形式提供。
典型地，患者口服环孢素的剂量根据患者的疾病状况而定，但是在本文中提供了一些标准推荐剂量。经历器官移植的患者典型地接受12到15mg/kg/天的量的口服环孢素A初始剂量。然后剂量每周逐减5％，直到达到7-12mg/kg/天的维持剂量。对于静脉内给用，对大多数患者来说优选2-6mg/kg/天。对于被诊断患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，通常给予6-8mg/kg/天的剂量。对于被诊断患有系统性红斑狼疮的患者，通常给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎，典型的剂量为0.5-4mg/kg/天。建议的剂量给药方案如表5中所示。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天、或20-25mg/kg/天。环孢素经常与其它免疫抑制剂如糖皮质激素联合给用。
表5 表例 CsA＝环孢素A RA＝类风湿性关节炎 UC＝溃疡性结肠炎 SLE＝系统性红斑狼疮 他克莫司 他克莫司(FK506)为靶向T细胞细胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合于与亲环蛋白没有结构相关性的细胞内蛋白质FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等人，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等人，Nature 341755-757，1989；和Soltoff等人，J.Biol.Chem.，26717472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合于钙依赖磷酸酶并抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制阻止了活化的T细胞的核转录因子(NFAT)的脱磷酸化和核易位，NFAT为启动促炎细胞因子(如，IL-2、γ干扰素)产生和T细胞活化所需的基因转录的核组分。因此他克莫司抑制T细胞活化。
他克莫司为由筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内脂类抗菌素。其抑制免疫系统并延长移植器官的存活。其现用剂型为口服和注射制剂。他克莫司胶囊在胶囊壳内包含0.5mg、1mg、或5mg的无水他克莫司。注射制剂包含在蓖麻油和乙醇中的5mg无水他克莫司，在注射之前将其用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释。虽然优选口服给用，但是没有能力服用口服胶囊的患者可接受注射给用的他克莫司。首次剂量应该在移植之后的不短于六小时通过持续静脉内输注给用。
他克莫司和他克莫司类似物在Tanaka等人(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)和在美国专利4,894,366、4,929,611、和4,956,352中描述。FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523、和FR-900525在美国专利5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基、和O-炔基大环内酯在美国专利5,250,678、5,532,248、5,693,648中描述；氨基O-芳基大环内酯在美国专利5,262,533中描述；亚烷基大环内酯在美国专利5,284,840中描述；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基、和N-炔基杂芳基大环内酯在美国专利5,208,241中描述；氨基大环内酯及其衍生物在美国专利5,208,228中描述；氟代大环内酯在美国专利5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基、O-炔基大环内酯在美国专利5,162,334中描述；和卤代大环内酯在美国专利5,143,918中描述。
虽然建议的剂量随患者的疾病状况而定，提供标准推荐剂量如下。典型地，被诊断患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者给用口服他克莫司0.1-0.2mg/kg/天。移植器官的患者典型地接受0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司剂量。正在接收类风湿性关节炎治疗的患者典型地接受1-3mg/天的口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗，对患者给用0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。可以通过对患病区域每天两次应用0.03-0.1％他克莫司的霜剂治疗特应性皮炎。接受口服他克莫司胶囊的患者典型地在移植之后不短于六小时或在静脉内输注他克莫司中止之后不短于8-12小时接受第一剂量。其它的建议的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天、或0.25-0.50mg/kg/天。
他克莫司通过混合功能氧化酶系统，特别是细胞色素P-450系统，大量地代谢。主要的代谢机制为去甲基化和羟基化。虽然不同的他克莫司代谢物很可能表现出免疫抑制的生物活性，但是据报道13-去甲基代谢物具有与他克莫司同样的活性。
吡美莫司 吡美莫司为大环内酰胺子囊霉素(ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司的结构和功能类似物在美国专利6,384,073中描述。吡美莫司对于特应性皮炎的治疗特别有用。现用的吡美莫司为1％霜剂。建议的吡美莫司剂量给药方案如表5中所示。虽然个体剂量随患者的疾病状况而定，以下提供一些标准推荐剂量。口服吡美莫司可以以40-60mg/天的量给用用于牛皮癣或类风湿性关节炎的治疗。对于克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的治疗，可以给用80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以给用160-240mg/天的吡美莫司。被诊断患有系统性红斑狼疮的患者可以给用40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天、乃至120-200mg/天。
雷帕霉素 雷帕霉素为由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环状内酯。雷帕霉素为抑制T细胞活化和增生的免疫抑制剂。与环孢素和他克莫司一样，雷帕霉素与免疫亲和素FKBP-12形成复合物，但是雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素免疫亲和素复合物结合并抑制哺乳动物的雷帕霉素激酶靶(mTOR)。mTOR为细胞周期进行所需的激酶。mTOR激酶活性的抑制阻断了T细胞活化和促炎细胞因子分泌。
雷帕霉素的结构和功能类似物包括单和二酰化的雷帕霉素衍生物(美国专利4,316,885)；雷帕霉素水溶性前药(美国专利4,650,803)；羧酸酯(PCT公开WO92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；酰胺酯(美国专利5,118,678)；生物素酯(美国专利5,504,091)；氟化的酯(美国专利5,100,883)；缩醛(美国专利5,151,413)；甲硅烷基醚(美国专利5,120,842)；双环衍生物(美国专利5,120,725)；雷帕霉素二聚体(美国专利5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利5,258,389)；和氘化的雷帕霉素(美国专利6,503,921)。另外的雷帕霉素类似物在美国专利5,202,332和5,169,851中描述。
现用的雷帕霉素制剂为口服给用的液体和片剂制剂。RAPAMUNE液体包含1mg/mL雷帕霉素，在给用之前在水或橙汁中稀释。包含1或2mg雷帕霉素的片剂也有销售。优选在移植之后尽可能快地给予雷帕霉素，每天一次。其在口服给用之后迅速并完全地吸收。典型地，雷帕霉素的剂量根据患者的疾病状况而定，但是以下提供了一些标准推荐剂量。雷帕霉素的初始加载剂量为6mg。随后的维持剂量典型地为0.5-2mg/天。或者，可使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、或25mg的加载剂量，和每天1mg、3mg、5mg、7mg、或10mg的维持剂量。在体重小于40kg的患者中，通常根据体表面积调节雷帕霉素剂量；通常使用3mg/m2/天的加载剂量和1mg/m2/天的维持剂量。
肽部分 削弱由钙依赖磷酸酶介导的脱磷酸作用和NFAT的核易位的肽、肽模拟物、肽片段，无论天然的、合成的或化学改性的，都适合用于实践本发明。通过抑制NFAT活化和NFAT转录因子起钙依赖磷酸酶抑制剂作用的肽的例子如Aramburu等人(Science 2852129-2133，1999)和Aramburu等人(Mol.cell，1627-637，1998)所述。作为一类钙依赖磷酸酶抑制剂，这些药物可用于本发明的方法中。
疗法 本发明的特征在于将抑制促炎细胞因子分泌作为治疗免疫炎性病症、增生性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的手段的方法。
在本发明的任一方法的具体实施方案中，化合物彼此在10天内给用、彼此在5天内给用、彼此在24小时内给用、或同时给用。化合物可作为单个组合物配制在一起、或分别地配制并分开给用。一化合物或两化合物都可以低剂量或高剂量给用，低剂量和高剂量都的定义参见本文。可期望对患者给用其它化合物如皮质类固醇、NSAID(如，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯灭酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美丁)、COX-2抑制剂(如，罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、和lumiracoXib)、糖皮质激素受体调节剂、或DMARD。本发明的与其它药物组合的联合治疗对于免疫炎性病症的治疗特别有用，其它药物为调节免疫应答以积极地影响疾病的生物制品或小分子。这种药物包括消耗关键炎性细胞、影响细胞粘着、或影响免疫应答中涉及的细胞因子的那些。最后一类包括模拟或增加抗炎的细胞因子如IL-10的作用的药物，以及抑制促炎性细胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的药物。抑制TNFα的药物包括依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗、和CDP-870。在这个例子(阻断TNFα作用的药物)中，联合治疗减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的残余部分，提供增强的治疗。小分子免疫调节剂包括例如，p38 MAP激酶抑制剂如VX 702、SCIO469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323；TACE抑制剂如DPC 333；ICE抑制剂如pranalcasan；和IMPDH抑制剂如麦考酚酯和merimepodib。
本发明的治疗可单独进行或与另一种治疗组合，并且其可以在家、在医生办公室、诊所、医院门诊部、或医院提供。治疗任选从医院开始，以便医生可以密切地观察治疗效果并进行必要的调节，或者其可以从门诊患者开始。治疗的持续时间取决于要治疗的疾病或病症的类型、患者的年龄和疾病状况、患者疾病的阶段和类型、和患者对治疗的响应。另外，具有更大的发展成炎性疾病风险的人(如，经历年龄相关性激素改变的人)可接受治疗以抑制或延迟症状的开始。
用于不同实施方案的给用途径可以包括但不限于局部、透皮、鼻、和系统给用(如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、眼、或口服给用)。如本文中使用的，“系统给用”是指所有的非皮肤途径的给用途径，并且特别地排除局部和透皮给用途径。
在联合治疗中，组合中每个组分的给用剂量和频率可以独立地进行控制。例如，一化合物可以每天给用三次，而第二化合物可每天给用一次。联合治疗可以包括休息期的给用-停药循环(on-and-offcycle)给予，以便患者的身体有机会从到尚未预见到的副作用恢复。也可将化合物配制在一起，使得一次递送两化合物。
理想地是，本发明的方法、组合物、和药包比其它方法、组合物、和药包更有效。“更有效”是指方法、组合物、或药包表现出更大的效力，具有较少的毒性、更安全、更方便、更易耐受、或更廉价，或提供比与其比较的另一种方法、组合物、或药包更多的治疗满意度。
慢性阻塞性肺病 在一个实施方案中，本发明的方法、组合物、和药包用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗COPD的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括黄嘌呤类(如，茶碱)、抗胆碱能化合物(如，异丙托溴铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium))、生物制品、小分子免疫调节剂、和β受体激动剂/支气管扩张剂(如，硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗(pirbuterol scetate)、昔萘酸沙美特罗、和特布他林)。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为三环化合物与支气管扩张药的组合，以及用其治疗COPD的方法。
牛皮癣 本发明的方法、组合物、和药包可用于牛皮癣的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣药物用作本发明的方法、组合物、和药包中皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括生物制品(如，阿来塞普(alefacept)、英夫利昔单抗、adelimumab、依法利珠单抗(efalizumab)、依那西普、和CDP-870)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；维生素D类似物(如，卡泊三烯、卡泊三醇)；补骨脂素类(如，甲氧沙林)；类视黄醇(如，阿维A、tazoretene)；DMARD(如，甲氨蝶呤)；和地蒽酚。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于三环化合物与抗牛皮癣药物的组合，以及用其治疗牛皮癣的方法。
炎性肠病 本发明的方法、组合物、和药包可用于炎性肠病的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗炎性肠病的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括生物制品(如，英夫利昔单抗、adelimumab、和CDP-870)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水杨酸(如，美塞拉明(mesalamine)、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥沙拉秦钠)；DMARD(如，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)；和阿洛司琼。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于三环化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗炎性肠病的方法。
类风湿性关节炎 本发明的方法、组合物、和药包可用于类风湿性关节炎的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括NSAID(如，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、和托美丁)；COX-2抑制剂(如，罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、和lumiracoxib)；生物制品(如，英夫利昔单抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、利妥西单抗(rituximab)、和atlizumab)；小分子免疫调节剂(如，VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、和merimepodib)；非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂(如，环孢素、他克莫司、吡美莫司、和ISAtx247)；5-氨基水杨酸(如，美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、和奥沙拉秦钠)；DMARD(如，甲氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、金硫丁二钠、金硫葡糖、和硫唑嘌呤)；硫酸羟氯喹、和青霉胺。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于三环化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘 本发明的方法、组合物、和药包可用于哮喘的治疗。如果需要，可将典型地用于治疗哮喘的一种或多种药物用作本发明的方法、组合物、和药包中的皮质类固醇的替代品或与之一起使用。这种药物包括β2激动剂/支气管扩张药/白细胞三烯调节剂(如，扎鲁司特、孟鲁司特、和齐留通)；生物制品(如，奥马佐单抗(omalizumab))；小分子免疫调节剂；抗胆碱能化合物；黄嘌呤类；麻黄碱；愈创甘油醚；色甘酸钠；奈多罗米钠；和碘化钾。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于三环化合物与任何前述药物的组合，以及用其治疗哮喘的方法。
药学组合物的制剂 适当的给用方式包括局部或透皮、口服、直肠、静脉内、肌内、皮下、吸入、阴道、腹膜内(IP)、关节内、和眼给用。
本发明还可作为药学组装的组合件提供。可将两药物配制在一起或以单独的剂量分别地配制。
组合中的每个组分的给用可通过有效治疗免疫炎性病症、增生性皮肤病、器官移植排斥、或移植物抗宿主疾病的任何适当的方式。化合物与适合的载体物质混合，并通常以组合物总重量的0.1-95重量％的量存在。组合物可以适合于口服、非肠道(如，静脉内、肌内、皮下)、直肠、透皮、鼻、阴道、吸入、或眼给用的剂型提供。因此，组合物可为例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、灌服剂、递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、或气雾剂的剂型。药学组合物可根据常规的药学实践配制(参见例如，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，(第20版)ed.A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA.；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-2002，Marcel Dekker，New York)。
可将本发明的药学组合物配制为基本上在给用后立即释放活性物质、或使用控释制剂在给用之后的任何预置时间段释放活性物质。
化合物以控制释放制剂形式的给用可用于其中化合物，单独的或组合的化合物，具有(i)窄的治疗指数(如，引起有害副作用或中毒反应的血浆浓度和引起治疗作用的血浆浓度之间的差异小；通常，治疗指数TI定义为半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比)；(ii)在胃肠道中的窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期，使得需要一天中频繁给药以维持处在治疗水平的血浆水平。
可采用多种策略以获得其中治疗化合物的释放速率胜过代谢速率的控制释放。例如，可通过适当选择制剂参数和成分，包括，例如适当的控制释放组合物和涂层，获得控制释放。其例子包括单元或多元的片剂或胶囊组合物、油状液、混悬剂、乳剂、微胶囊、微球体、纳米粒子、贴片、和脂质体。
口服用固体剂型 口服用制剂包括片剂，其包含与无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂或填料(如，蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂和防粘剂(如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石)。
可将两化合物在片剂或其它介质中混合在一起，或可隔开布置。在一个实施例中，第一化合物包含在片剂内部，第二化合物位于外部，使得在第一化合物释放之前释放显著部分的第二化合物。
口服用制剂也可作为咀嚼片的形式提供，或者作为其中活性组分与惰性固体稀释剂混合的硬胶囊的形式提供，或者作为其中活性组分与水或油介质混合的软胶囊形式提供。
局部制剂 对于适合于局部使用的组合物，局部介质包含0.1％到25％(w/w)或更多的抗组胺药或类似物和/或另外的药物，优选0.1％到10％(w/w)，更优选0.05％到4％(w/w)的活性剂。霜剂可以每天施用一到四次，或根据需要施用。
例如，对于适合于局部给用的泼尼松龙，局部介质包含0.01％到5％(w/w)，优选0.01％到2％(w/w)，更优选0.01％到1％(w/w)的泼尼松龙。
进行本文中所述的方法时，优选将包含抗组胺药或抗组胺药类似物化合物、和/或另外的药物的局部介质施用于受试者的不适部位上。例如，可将霜剂施用于患有手指关节炎的受试者的手上，而局部滴眼剂可施用于患者的眼睛以治疗葡萄膜炎。
剂量 考虑到本发明组合的增强的效力，应该理解，可使用低剂量(定义参见本文)的抗组胺药和/或另外的药物。这些剂量取决于患者的健康和疾病状况而定。因此，可使用中等剂量乃至高剂量的一或两药物。组合中的每种药物的给用可独立地为每天一到四次，持续一天到一年，并且可能持续患者的一生。在很多情况下需要延续的、长期的给用。
另外的应用 本发明的化合物还可用作筛选工具。本发明的单个药物和组合可用于抗增殖性试验或机理试验中，以使用本领域中通常已知的试验确定其它组合或单个的药物是否与所述组合在抑制促炎细胞因子(如，TNFα、IL-2等等)增生方面一样有效，该试验具体的非限制性例子在实施例部分中描述。例如，将候选化合物与本文中所述的抗组胺药(或抗组胺药类似物)或另外的药物组合，应用于受到刺激的PBMC，并且在适合的时间之后检查细胞的抗增生活性、TNFα或用于促炎细胞因子分泌的其它分析。将组合彼此之间、和对单个药物的相对作用进行比较，并且鉴定有效的化合物和组合。该筛选方法可用于根据试验中的相对活性比较新的单个药物或新的药物(其为新的或已知的药物)组合的活性。
本发明的组合还是有用的工具，用于阐明炎症中涉及的生物学途径或新的靶的机理信息。这种信息可引起用于抑制促炎细胞因子分泌的新的组合或单个药物(抗组胺药或相伴化合物的机理和/或结构类似物)的开发。本领域中已知的确定生物学途径的方法可用于通过用本发明的化合物接触被刺激产生促炎细胞因子的细胞来确定受影响的途径、或途径的网络。这种方法可包括分析在接触本发明的化合物之后表达或受抑制的细胞组分，与未经处理的、阳性的或阴性的对照化合物、和/或新的单个药物和组合相比较；或分析细胞的一些其它代谢活动如酶活性、营养吸收、和增殖。被分析的细胞构成可包括基因转录、和蛋白表达。适当的方法可包括标准的生物化学技术、放射性标记本发明的化合物(如14C或3H标记)、和观察与蛋白质结合的化合物(例如使用2dgels、基因表达曲线。一经鉴定，这种化合物可用于体内模型以进一步验证该工具或开发新的抗炎药。
实施例 以下实施例用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明。
方法 TNFα分泌试验 在从用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激的人血沉棕黄层获得的白血球中，如下分析试验化合物组合对TNFα分泌的作用。将得自血沉棕黄层的人白血球在介质(RPMI；GibcoBRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL#15140-122)中以1∶50稀释，并将50μL的稀释后的白血球置于分析板的每个孔中。加入药物到标示浓度。在含5％CO2的湿润培养箱中在37℃培养16-18小时之后，将板离心并将上清液转移到涂有抗TNFα抗体(PharMingen，#551220)的白色的不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培养两小时之后，将板用含0.1％吐温20的PBS洗涤(Tecan Powerwasher 384)并与用生物素标记的抗TNFα抗体(PharMingen，#554511)和结合于抗生物素蛋白链菌素的HRP(PharMingen#13047E)再培养另外的一小时。然后将板再一次用0.1％的吐温20/PBS洗涤。将HRP荧光底物加入到每个孔中，并使用板式光度计测量每个孔的光强度。
IL-2分泌试验 在从用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯刺激的人血沉棕黄层获得的白血球中，如下分析试验化合物组合对IL-2分泌的作用。将得自血沉棕黄层的人白血球在介质(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL#15140-122))中以1∶50稀释，并将50μL的稀释后的白血球置于上节所述最终分析板的每个孔中。在湿润培养箱中在37℃培养16-18小时之后，将板离心并将上清液转移到涂有抗IL-2抗体(PharMingen，#555051)的白色的不透明384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)上。在培养两小时之后，将板用含0.1％吐温20的PBS洗涤(Tecan Powerwasher384)并与生物素标记的抗IL-2抗体(Endogen，M600B)和结合于抗生物素蛋白链菌素的辣根过氧化物酶(PharMingen#13047E)再培养另外的一小时。然后将板再一次用0.1％的吐温20/PBS洗涤并将HRP荧光底物加入到每个孔中。然后使用板式光度计测量光强度。
抑制百分率 使用下式计算每个孔的抑制百分率(％I) ％I＝[(未处理孔的平均值-处理孔)/(未处理孔的平均值)]×100未处理的孔的平均值为得自用单独介质处理的相同分析板的40个孔的算术平均值。负的抑制值源于与未处理孔相比的处理孔中的局部变化。
所述化合物的不同组合减少TNFα分泌的结果在表6-79中表示，而不同组合减少IL-2分泌的结果在表80-115中表示。单个化合物或当与另一化合物组合使用时的不同浓度的作用在单独表中表示。例如，表6表示不同浓度的泼尼松龙、以及地氯雷他定与泼尼松龙分组合的作用。将这些结果与对照孔相比。这些孔为用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激的，但是没有接受地氯雷他定或泼尼松龙。单独的药物和组合中的药物的作用表示为对TNFα分泌的抑制百分率。
其它实施方案 对本发明所述方法和系统的多种改进和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，其没有脱离本发明的范围和精神实质。虽然已经结合特定的所需方案描述了本发明，但是应该理解，要求保护的本发明不受这些具体实施方案的过度的限制。实际上，对于医学、免疫学、药理学、内分泌学、或相关领域技术人员来说显而易见的对所述执行本发明的方式的多种改进都在本发明的范围内。
本说明书中提及的所有出版物都被以每个独立的出版物被具体地和分别地并入本文的相同程度并入本文作为参考。
权利要求
1.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和皮质类固醇的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙、或二氟拉松。
4.权利要求1的组合物，其中所述抗组胺药为地氯雷他定或氯雷他定，并且所述皮质类固醇为泼尼松龙。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
6.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述皮质类固醇以低剂量存在于所述组合物中。
8.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述皮质类固醇以高剂量存在于所述组合物中。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物另外包括一非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、改进疾病的抗风湿药物(DMARD)、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
10.权利要求9的组合物，其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸、或萘普生。
11.权利要求9的组合物，其中所述COX-2抑制剂为罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、或lumiracoxib。
12.权利要求9的组合物，其中所述生物制品为adelimumab、依那西普、或英夫利昔单抗。
13.权利要求9的组合物，其中所述DMARD为甲氨蝶呤或来氟米特。
14.权利要求9的组合物，其中所述黄嘌呤为茶碱。
15.权利要求9的组合物，其中所述抗胆碱能化合物为异丙托溴铵(ipratropium)或噻托溴铵(tiotropium)。
16.权利要求9的组合物，其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗(pirbuterolscetate)、昔萘酸沙美特罗、或特布他林。
17.权利要求9的组合物，其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
18.权利要求9的组合物，其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
19.权利要求9的组合物，其中所述类视黄醇为阿维A或tazoretene。
20.权利要求9的组合物，其中所述5-氨基水杨酸为美塞拉明、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠、或奥沙拉秦钠。
21.权利要求9的组合物，其中所述小分子免疫调节剂为VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酯、或merimepodib。
22.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和皮质类固醇，所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
23.治疗诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和皮质类固醇，所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇同时给用或彼此在14天内给用。
24.权利要求23的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
26.权利要求22-25中任一项的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松龙、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙、或二氟拉松。
27.权利要求22-26中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇彼此在10天内给用。
28.权利要求27的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇彼此在5天内给用。
29.权利要求28的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇彼此在24小时内给用。
30.权利要求29的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述皮质类固醇同时给用。
31.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述皮质类固醇以低剂量给用。
32.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述皮质类固醇以高剂量给用。
33.权利要求22-32中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给用一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
34.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药和皮质类固醇，其量为使得两者在一起比在没有所述抗组胺药条件下给用所述皮质类固醇更有效地治疗所述免疫炎性病症。
35.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药和皮质类固醇，其量为使得两者在一起比在没有所述皮质类固醇条件下给用所述抗组胺药更有效地治疗所述免疫炎性病症。
36.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用皮质类固醇；和
(b)对所述患者给用抗组胺药；
其中
(i)皮质类固醇和抗组胺药为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述皮质类固醇和所述抗组胺药有效产生比在没有所述抗组胺药条件下给用所述皮质类固醇时或在没有所述皮质类固醇条件下给用所述抗组胺药时更长的持续效力。
37.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)皮质类固醇；和
(b)抗组胺药；
其中当对患者给药时，各自量的所述皮质类固醇和所述抗组胺药有效产生比在没有所述抗组胺药条件下给用所述皮质类固醇时或在没有所述皮质类固醇条件下给用所述抗组胺药时更长的持续效力。
38.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和皮质类固醇的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
39.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；
(ii)皮质类固醇；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药和所述皮质类固醇的指导说明。
40.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和皮质类固醇的指导说明。
41.药包，其包括
(i)皮质类固醇；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述皮质类固醇和抗组胺药或其类似物的指导说明。
42.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和异丁司特或其类似物的组合物。
43.权利要求42的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
44.权利要求42的组合物，所述组合物包括(i)地氯雷他定或氯雷他定和(ii)异丁司特。
45.权利要求42-44中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
46.权利要求42-44中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
47.权利要求42-46中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述异丁司特或其类似物以低剂量存在于所述组合物中。
48.权利要求42-46中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述异丁司特或其类似物以高剂量存在于所述组合物中。
49.权利要求42-48中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
50.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和异丁司特或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
51.治疗诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和异丁司特或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
52.权利要求51的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
53.权利要求50-52中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
54.权利要求50-53中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或其类似物彼此在10天内给用。
55.权利要求54的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或者类似物彼此在24小时内给用。
56.权利要求55的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或其类似物同时给用。
57.权利要求50-56中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述异丁司特或其类似物以低剂量给用。
58.权利要求50-56中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述异丁司特或其类似物以高剂量给用。
59.权利要求50-58中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给用一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
60.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用异丁司特或其类似物；和
(b)对所述患者给用抗组胺药或其类似物；
其中
(i)异丁司特或其类似物和抗组胺药或其类似物为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述异丁司特或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述异丁司特或其类似物时或在没有所述异丁司特或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
61.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)异丁司特或其类似物；和
(b)抗组胺药或其类似物；
其中当对所述患者给用时，各自量的所述异丁司特或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述异丁司特或其类似物时或在没有所述异丁司特或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
62.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和异丁司特或其类似物的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
63.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；
(ii)异丁司特或其类似物；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和所述异丁司特或其类似物的指导说明。
64.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和异丁司特或其类似物的指导说明。
65.药包，其包括
(i)异丁司特或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述异丁司特或其类似物和抗组胺药或其类似物的指导说明。
66.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和咯利普兰或其类似物的组合物。
67.权利要求66的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
68.权利要求66的组合物，所述组合物包括地氯雷他定或氯雷他定和咯利普兰。
69.权利要求66-68中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
70.权利要求66-68中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
71.权利要求66-70中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述咯利普兰或其类似物以低剂量存在于所述组合物中。
72.权利要求66-70中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述咯利普兰或其类似物以高剂量存在于所述组合物中。
73.权利要求66-72中任一项的组合物，其中所述组合物另外包括一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
74.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和咯利普兰或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
75.治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和咯利普兰或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
76.权利要求75的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
77.权利要求74-76中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
78.权利要求74-77中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物彼此在10天内给用。
79.权利要求78的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物彼此在5天内给用。
80.权利要求79的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物彼此在24小时内给用。
81.权利要求80的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物同时给用。
82.权利要求74-81中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述咯利普兰或其类似物以低剂量给用。
83.权利要求74-81中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述咯利普兰或其类似物以高剂量给用。
84.权利要求74-83中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给用一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
85.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用咯利普兰或其类似物；和
(b)对所述患者给用抗组胺药或其类似物；
其中
(i)咯利普兰或其类似物和抗组胺药或其类似物为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述咯利普兰或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述咯利普兰或其类似物时或在没有所述咯利普兰或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
86.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)咯利普兰或其类似物；和
(b)抗组胺药或其类似物；
其中当对所述患者给用时，各自量的所述咯利普兰或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述咯利普兰或其类似物时或在没有所述咯利普兰或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
87.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和咯利普兰或其类似物的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
88.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；
(ii)咯利普兰或其类似物；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和所述咯利普兰或其类似物的指导说明。
89.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和咯利普兰或其类似物的指导说明。
90.药包，其包括
(i)咯利普兰或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述咯利普兰或其类似物和抗组胺药或其类似物的指导说明。
91.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和四取代的嘧啶并嘧啶的组合物。
92.权利要求91的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
93.权利要求91或92的组合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶为双嘧达莫。
94.权利要求93的组合物，所述抗组胺药为地氯雷他定或氯雷他定，并且所述四取代的嘧啶并嘧啶为双嘧达莫。
95.权利要求91-94中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
96.权利要求91-94中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
97.权利要求91-96中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或四取代的嘧啶并嘧啶以低剂量存在于所述组合物中。
98.权利要求91-96中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以高剂量存在于所述组合物中。
99.权利要求91-98中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
100.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和四取代的嘧啶并嘧啶，所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同时给用或彼此在14天内给用。
101.治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和四取代的嘧啶并嘧啶，所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同时给用或彼此在14天内给用。
102.权利要求101的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
103.权利要求100-102中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
104.权利要求100-103中任一项的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶为双嘧达莫。
105.权利要求100-104中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在10天内给用。
106.权利要求105的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在5天内给用。
107.权利要求106的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶彼此在24小时内给用。
108.权利要求107的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶同时给用。
109.权利要求100-108中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以低剂量给用。
110.权利要求100-109中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述四取代的嘧啶并嘧啶以高剂量给用。
111.权利要求100-110中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给用一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
112.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药或其类似物和四取代的嘧啶并嘧啶，其量为使得两者在一起比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述四取代的嘧啶并嘧啶时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
113.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶，其量为使得两者在一起比在没有所述四取代的嘧啶并嘧啶条件下给用所述抗组胺药时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
114.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用四取代的嘧啶并嘧啶；和
(b)对所述患者给用抗组胺药或其类似物；
其中
(i)四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺药或其类似物为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述四取代的嘧啶并嘧啶时或在没有所述四取代的嘧啶并嘧啶条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
115.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(b)抗组胺药或其类似物；
其中当对所述患者给用时，各自量的所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述四取代的嘧啶并嘧啶时或在没有所述四取代的嘧啶并嘧啶条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
116.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和四取代的嘧啶并嘧啶的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
117.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；
(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和所述四取代的嘧啶并嘧啶的指导说明。
118.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和四取代的嘧啶并嘧啶的指导说明。
119.药包，其包括
(i)四取代的嘧啶并嘧啶；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺药或其类似物的指导说明。
120.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物的组合物。
121.权利要求120的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
122.权利要求120或121的组合物，其中所述三环抗抑郁药为去甲替林、阿莫沙平、或地昔帕明。
123.权利要求120-122中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
124.权利要求120-122中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
125.权利要求120-124中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述三环或四环抗抑郁药或其类似物以低剂量存在于所述组合物中。
126.权利要求120-124中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述三环或四环抗抑郁药或其类似物以高剂量存在于所述组合物中。
127.权利要求120-126中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
128.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
129.治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
130.权利要求129的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
131.权利要求128-130中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
132.权利要求128-131中任一项的方法，其中所述三环抗抑郁药为去甲替林、阿莫沙平、或地昔帕明。
133.权利要求128-132中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物彼此在10天内给用。
134.权利要求133的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物彼此在5天内给用。
135.权利要求134的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物彼此在24小时内给用。
136.权利要求135的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物同时给用。
137.权利要求128-136中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述三环或四环抗抑郁药或其类似物以低剂量给用。
138.权利要求128-136中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述三环或四环抗抑郁药或其类似物以高剂量给用。
139.权利要求128-138中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给用一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
140.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物，其量为使得两者在一起比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述三环或四环抗抑郁药或其类似物时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
141.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物，其量为使得两者在一起比在没有所述三环或四环抗抑郁药或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
142.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用三环或四环抗抑郁药或其类似物；和
(b)对所述患者给用抗组胺药或其类似物；
其中
(i)三环或四环抗抑郁药或其类似物和抗组胺药或其类似物为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述三环或四环抗抑郁药或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述三环或四环抗抑郁药或其类似物时或在没有所述三环或四环抗抑郁药或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
143.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)三环或四环抗抑郁药或其类似物；和
(b)抗组胺药或其类似物；
其中当对所述患者给用时，各自量的所述三环或四环抗抑郁药或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述三环或四环抗抑郁药或其类似物时或在没有所述三环或四环抗抑郁药或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
144.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药或其类似物的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
145.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物；
(ii)三环或四环抗抑郁药或其类似物；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和所述三环或四环抗抑郁药或其类似物的指导说明。
146.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和三环或四环抗抑郁药的指导说明。
147.药包，其包括
(i)三环或四环抗抑郁药；和
(ii)对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述三环或四环抗抑郁药和抗组胺药或其类似物的指导说明。
148.包括抗组胺药或抗组胺药类似物和SSRI或其类似物的药学组合物。
149.权利要求148的组合物，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
150.权利要求148或149的组合物，其中所述SSRI为帕罗西汀或氟西汀。
151.权利要求148-150中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给用。
152.权利要求148-150中任一项的组合物，其中所述组合物配制为用于系统给用。
153.权利要求148-152中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述SSRI或其类似物以低剂量存在于所述组合物中。
154.权利要求148-152中任一项的组合物，其中所述抗组胺药或其类似物或所述SSRI或其类似物以高剂量存在于所述组合物中。
155.权利要求148-154中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包括一非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、改进疾病的抗风湿药物(DMARD)、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
156.减少患者中促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括对患者给用足以减少所述患者中促炎细胞因子分泌或产生的量的抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
157.治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法，所述方法包括对患者给用足以治疗所述患者的量的抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物，所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物同时给用或彼此在14天内给用。
158.权利要求157的方法，其中所述免疫炎性病症为类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、强直性脊椎炎、硬化、或牛皮癣性关节炎。
159.权利要求156-158中任一项的方法，其中所述抗组胺药为溴苯海拉明、克立咪唑、赛庚啶、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸硫乙拉嗪、依匹斯汀、或异丙嗪。
160.权利要求156-159中任一项的方法，其中所述SSRI为帕罗西汀或氟西汀。
161.权利要求156-160中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物彼此在10天内给用。
162.权利要求161的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物彼此在5天内给用。
163.权利要求162的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物彼此在24小时内给用。
164.权利要求163的方法，其中所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物同时给用。
165.权利要求156-164中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述SSRI或其类似物以低剂量给用。
166.权利要求156-164中任一项的方法，其中所述抗组胺药或其类似物或所述SSRI或其类似物以高剂量给用。
167.权利要求133-137中任一项的方法，其中所述组合物进一步包括一NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体免疫亲和素依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视黄醇、或5-氨基水杨酸。
168.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物，其量为使得两者在一起比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述SSRI或其类似物时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
169.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括对所述患者相伴地给用抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物，其量为使得两者在一起比在没有所述SSRI或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更有效地治疗所述免疫炎性病症。
170.治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的方法，所述方法包括
(a)对所述患者给用SSRI或其类似物；和
(b)对所述患者给用抗组胺药或其类似物；
其中
(i)所述SSRI或其类似物和所述抗组胺药或其类似物为相伴地给用和
(ii)对所述患者给用的各自量的所述SSRI或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述SSRI或其类似物时或在没有所述SSRI或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
171.用于治疗有需要的患者中的免疫炎性病症的单元剂量形式的药学组合物，所述组合物包括
(a)SSRI或其类似物；和
(b)抗组胺药或其类似物；
其中当对所述患者给用时，各自量的所述SSRI或其类似物和所述抗组胺药或其类似物有效产生比在没有所述抗组胺药或其类似物条件下给用所述SSRI时或在没有所述三环或四环抗抑郁药或其类似物条件下给用所述抗组胺药或其类似物时更长的持续效力。
172.药包，其包括
(i)包括抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物的组合物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述组合物的指导说明。
173.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；
(ii)SSRI或其类似物；和
(iii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和所述SSRI或其类似物的指导说明。
174.药包，其包括
(i)抗组胺药或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述抗组胺药或其类似物和SSRI或其类似物的指导说明。
175.药包，其包括
(i)SSRI或其类似物；和
(ii)用于对被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者给用所述SSRI或其类似物和抗组胺药或其类似物的指导说明。
全文摘要
本发明的特征在于通过对患者单独给用抗组胺药、或联合给用抗组胺药与一种或多种另外的药物治疗被诊断患有免疫炎性病症或处在发展成免疫炎性病症危险下的患者的方法。本发明的特征还在于包含抗组胺药与一种或多种另外的药物组合的药学组合物。
文档编号A61K31/5415GK101102760SQ200480033648
公开日2008年1月9日 申请日期2004年9月15日 优先权日2003年9月15日
发明者E·R·乔斯特-普赖斯, B·B·布拉希尔, T·W·查佩尔, P·曼尼瓦萨坎, N·萨赫斯, B·史密斯, B·A·奥斯皮茨, M·S·斯拉沃尼克 申请人:康宾纳特克斯公司