一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放模型及体外释放方法与流程

本发明涉及体外释放模型领域，尤其是一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放模型及体外释放方法。

背景技术：

药品研究研发过程需要提供药品的体外释放研究数据。大多体外释放模型针对固体制剂，中国药典通则已经有相关指导建议，但针对脂肪乳注射液的研究方法没有给出指导性建议。参照相关技术，使用模拟人体生理条件进行研究，通常方法为：透析法做体外释放，释放介质选的是生理ph的缓冲液，加入一定比例的十二烷基硫酸钠（sds）或吐温80，作为释放介质进行研究。

现有的体外释放模型通常以磷酸缓冲液（pbs）水溶液作为释放介质，经实验测定丙泊酚在pbs中的饱和溶解度为0.1395mg/ml，未达到溶出的漏槽条件。涉及方案实施阶段发现其释放速率极慢，为改善丙泊酚溶解度，在溶液中添加增溶剂sds，添加量到1.0%，丙泊酚的饱和溶解度达到4.4mg/ml。通过含有1%sds的pbs缓冲液，并经过试验方案的优化，48h释放量可以达到40%，但是释放量还是偏低。

技术实现要素：

本发明需要解决的技术问题是提供一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放模型及体外释放方法，释放率显著提高，达到90%以上。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放模型，包括密闭试验器皿，密闭试验器皿内装有释放介质，密闭试验器皿放置在全温振荡培养箱内。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述释放介质为20～70％的乙醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液中的任一种。

一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放方法，选择释放介质采取反渗透析法在密闭试验器皿中通过恒温振荡培养箱进行恒温温控及振摇。

本发明体外释放方法技术方案的进一步改进在于：所述释放介质为20～70％的乙醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液中的任一种。

本发明体外释放方法技术方案的进一步改进在于：所述温度控制在37±0.5℃。

本发明体外释放方法技术方案的进一步改进在于：所述振荡频率为50～100转/分钟。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明的体外释放模型以及体外释放方法使得释放率显著提高，可达到90%以上，与现有技术相比释放率有非常明显的提升，对于药品研究研发有非常重要的意义。选择20～70％的乙醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液中的任一种作为释放介质，能够达到丙泊酚溶出的漏槽条件；同时通过在密闭试验器皿中进行体外释放，保证易挥发的释放介质的体系的稳定性，避免体外释放研究数据结果产生偏差；恒温振荡培养箱可以为体外释放提供恒定的温度以及确保摇匀的效果。

附图说明

图1是本发明丙泊酚对照品浓度图；

图2是1%sds的pbs释放曲线；

图3是50%乙醇释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放模型，包括密闭试验器皿，密闭试验器皿内装有释放介质，密闭试验器皿放置在全温振荡培养箱内。其中释放介质为20～70％的乙醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液中的任一种。

一种丙泊酚脂肪乳注射液的体外释放方法，以20～70％的乙醇水溶液为释放介质，采取反渗透析法在密闭试验器皿中通过恒温振荡培养箱进行恒温温控及振摇。温度控制在37±0.5℃，振荡频率为50～100转/分钟。

其中释放介质还可以为20～70％的乙腈水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、丙酮水溶液中的任一种。

接下来以一个具体实施例为例对释放率进行具体说明：

1、具体实施例：以50%乙醇溶液为释放介质，采用反透析法，在恒温振荡培养箱中进行，温度为37℃、振摇速率为每分钟100转，取本品3.6ml置于900ml释放介质的螺纹口试剂瓶中，在瓶口悬挂装有10ml释放介质的透析袋后将瓶口密封。分别于0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、24、48小时后取透析袋中溶液1ml作为供试品溶液，同时补入1ml空白释放介质。

2、对比试验1：（以含1%sds的pbs缓冲液（ph7.4）为释放介质）：照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则9031第二法），以含1%sds的pbs缓冲液为释放介质，采用反透析法，温度为37℃、转速为每分钟100转，取本品3.6ml置于900ml释放介质的溶出杯中，并在溶出杯中投入装有10ml释放介质的透析袋。分别于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、54小时后取透析袋中溶液1ml作为供试品溶液，同时补入1ml空白释放介质。

3、色谱条件及系统适用性试验：照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。以odshypersil(4.6×100mm,5μm)为色谱柱，柱温：30℃，检测波长为275nm。流动相为四氢呋喃：水（40:60），流速1.8ml/min，等度运行10min。另取丙泊酚对照品与杂质ⅱ对照品适量，加异丙醇溶液（含6.8%水）溶解并稀释制成约含丙泊酚0.008mg/ml与杂质ⅱ0.8μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。取20μl注入色谱仪，记录色谱图，丙泊酚峰与杂质ⅱ峰之间的分离度应符合要求，如图1所示。

4、测定法：另取丙泊酚对照品适量，加异丙醇溶液（含6.8%水）溶解后用释放介质稀释成每1ml中约含丙泊酚0.04mg的溶液（异丙醇加入量不大于总体积的2%），作为对照品溶液。分别取各个时间点的供试品溶液及对照品溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算丙泊酚在各个时间点的释放度，并绘制释放曲线。

5、根据图2的1%sds的pbs溶液中体外释放曲线图和图3的50%乙醇水溶液中体外释放曲线图可知，1%sds的pbs释放曲线，释放率只能达到40%，50%乙醇释放曲线，释放率达到90%以上。