一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法与流程

本发明涉及中药颗粒生产过程的在线监控技术领域，具体涉及一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法。

背景技术：

流化床喷雾制粒是将传统的混合、干燥、制粒、包衣在同一设备内一次完成，实现一步制粒的技术，与其他制粒技术相比，它具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等优点，在中药制药行业中，流化床一步制粒技术已广泛应用于中药颗粒的制备。

中药颗粒的质量一直是人们关注的焦点。制备过程的优劣是影响中药颗粒质量的重要因素，保证颗粒生产过程稳定的关键在于对制粒过程进行实时监测和控制，从而确保一致的生产流程最终得到高品质的产品。目前国内大部分药厂通过对制粒过程结束后得到的颗粒产品进行实验室分析本来了解颗粒质量，这样的操作模式不仅浪费劳动力而且不能实现实时监控，难以保证质量，不利于中药工业化生产。对流化床制粒过程进行在线监控，可以及时获得物料在制粒过程中变化的信息，对于提高中药制粒过程的可视化程度，增加对中药制粒过程的理解方面具有重要意义。

近年来，近红外光谱仪由于其独有的优点在各个领域被越来越广泛地作为一种实时在线的过程监控工具。近红外光谱作为一种分子振动光谱，可以从分子层面获得样品信息，且近红外光谱稳健性好，能够进行多组分同时分析，可快速反馈原料、中间产品及终产品的质量特点，非常适合于药品等有机物的质量分析。同时近红外光容易被颗粒散射，配合漫反射探头，近红外可以快速、非破坏性检测药物的各种理化属性。非常适用于流化床制备中药颗粒的过程监控。然而，近红外在流化床制备中药颗粒的在线检测、过程监控等至今还无人研究。

技术实现要素：

本发明提供了一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法，以解决目前中药制粒生产过程中缺乏有效的质量监控的问题。

本发明为解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法，包括步骤一、流化床制备中药颗粒过程中的近红外光谱数据采集与预处理；步骤二、流化床制粒过程监控模型的建立以及检测指标的确定；步骤三、应用建立好的制粒过程监控模型对制粒过程进行状态监控。

优选的，所述的步骤一包括以下程序：

(1)光谱的采集：收集不同批次流化床制备中药颗粒过程中的近红外光谱，并将采集近红外光谱数据分为校正集和验证集；

(2)光谱预处理：对上述(1)中所获得的近红外数据使用步长15点的2阶多项式sg滤波平滑与多元散射校正组合作为光谱预处理方法，对原始光谱进行了滤噪，同时修正光谱数据的基线平移和偏移现象；

(3)光谱的对齐：针对流化床制粒过程中获得的光谱可能存在采样时间间隔不均匀、数据采集时间点存在偏差等问题，采用相关系数校正法对过程数据进行对齐处理。

优选的，选择校正集中制粒过程时间最接近平均制粒时长的批次作为对照批次对其他制粒过程的时间进行校正，对照批次可能存在采样时间间隔不均匀的问题，可对其进行插值处理，使对照批次的过程光谱具有相同的采样时间间隔；

在相关系数校正对齐过程中，待对齐光谱向量的端点固定不动，根据松弛参数将光谱向量分成与参照光谱向量相同的段数，从最后一段开始同参照光谱向量进行比较和校正，在松弛参数前向和后向范围内通过拉伸或压缩变换来调节待对齐的数据片段，从而得到相关系数最大的一组数据向量，依此类推，最终得到一组对齐后的重组光谱向量，相关系数的计算公式为公式(1)：

所述的公式(1)中cov表示矩阵的估计协方差，std表示标准差；当待对齐光谱向量的时间点数和参考向量的点数不相同时，采用线性内插法在待对齐向量内插入合适的点数得到相同段长的光谱向量；参数段长度是由参照标准中点的数量与段长度之比来确定的。

优选的，所述的步骤二包括以下程序：

(1)光谱的展开：将流化床脉冲喷雾制粒过程采集的近红外光谱三维数据(i×j×k，i为实验批次，j为变量即波长，k为时间)，按变量方向进行展开，

(2)通过n(n≥6)个noc批次建立多变量统计过程监控模型，包括pc监控图、hotelling'st²监控图和dmodx监控图；

优选的，所述的pc监控图包含pc得分轨迹计算，其计算公式为公式(2)：

所述的公式(2)中，tnoc为noc批次的得分矩阵，为noc批次的载荷矩阵，enoc为残差矩阵，采用均值±3倍标准偏差为pc监控图的控制限。

优选的，所述的hotelling'st²监控图的统计量为pc空间内样本到原点的马氏距离，可以通过pca模型内部的pc向量的波动来反映变量的变化情况，其计算公式为公式(3)：

所述的公式(3)中，ti是第i个pc的得分，为ti的方差，a表示pca模型中pc的数量；

所述的hotelling'st²监控图的控制限利用f分布来计算，公式为公式(4)：

所述的公式(4)中，k为校正集批次数目，f为置信水平为1-α，自由度为(a，k-a)时f分布的临界值。

优选的，所述的dmodx监控图包括的统计量为残差标准偏差，任一批次在k时刻的dmodx值计算公式为公式(5)；

所述的公式(5)中，en为观测值xn的残差向量，xnk为pca模型中n时刻xn的预测值，k为光谱变量，a为pc个数；

通过校正集均值±3sd确立模型的控制限，所述的控制限的计算公式为公式(6)：

所述的公式(6)中，dcal为校正集的平均值，sd为建立pca模型中样本dmodx统计量的标准偏差。

优选的，所述的步骤三包括：

用训练集样本数据代入公式(2)、公式(3)、公式(5)计算得到相应的监控指标，将过程运行状态的监测数据验证集代入公式(4)、公式(6)计算得到相应的统计量，则过程的运行状态通过如下形式进行判断：对于新的被检验批次，如果过程轨迹落于所建立多变量统计过程监控图的控制限以内，则认为批次处于正常状态，反之，则认为批次处于异常状态。

本发明的有益效果为：本发明基于近红外光谱技术从分子振动信号中获取的过程信息构建多变量统计过程模型，对流化床制粒的过程监控提出了一种新方法。克服了传统质量评价方法费时费力，难以及时对流化床制粒过程进行出现的异常情况进行反应的缺点。本方法所建立的多变量统计过程监控模型对制粒批次中的异常情况有较好的判别能力，能够有效地实现对流化床制粒过程的在线监测，有助于实现流化床制粒过程的可视化。并且本方法综合运用不同类别的控制图可以快速识别制粒过程中的异常情况，及时对过程参数作出调整，避免产生不合格的颗粒产品，可以作为流化床制粒过程质量控制的有效工具。

附图说明

图1为实施步骤流程图；

图2为原始近红外光谱图；

图3为经过预处理后的光谱图；

图4为光谱数据的展开示意图；

图5为流化床脉制粒过程的多变量统计控制模型：(a)pc1监控图；(b)pc2监控图；(c)hotelling'st²监控图；(d)dmodx监控图；

具体实施方式

如图1所示，一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法，包括步骤一、流化床制备中药颗粒过程中的近红外光谱数据采集与预处理；步骤二、流化床制粒过程监控模型的建立以及检测指标的确定；步骤三、应用建立好的制粒过程监控模型对制粒过程进行状态监控；

所述的步骤一包括以下程序：

(1)光谱的采集：收集不同批次流化床制备中药颗粒过程中的近红外光谱数据(如图2所示)，并将采集近红外光谱数据按照一定比例随机分为校正集和验证集；

(2)光谱预处理：对上述(1)中所获得的近红外数据使用步长15点的2阶多项式sg滤波平滑与多元散射校正组合作为光谱预处理方法，对原始光谱进行平滑和滤噪，同时修正由样本粒度导致的光谱数据的基线平移和偏移现象，得到经过预处理后的光谱(如图3所示)；

(3)光谱的对齐：针对流化床制粒过程中获得的光谱可能存在采样时间间隔不均匀、数据采集时间点存在偏差等问题，采用相关系数校正法对过程数据进行对齐处理；

选择校正集中制粒过程时间最接近平均制粒时长的批次作为对照批次，对其他制粒过程的时间进行校正；对照批次可能存在采样时间间隔不均匀的问题，可对其进行插值处理，使对照批次的过程光谱具有相同的采样时间间隔；

在相关系数校正对齐过程中，待对齐光谱向量的端点固定不动，根据松弛参数将光谱向量分成与参照光谱向量相同的段数，从最后一段开始同参照光谱向量进行比较和校正，在松弛参数前向和后向范围内通过拉伸或压缩变换来调节待对齐的数据片段，从而得到相关系数最大的一组数据向量；依此类推，最终得到一组对齐后的重组光谱向量；相关系数的计算公式为公式(1)：

其中cov表示矩阵的估计协方差，std表示标准差；当待对齐光谱向量的时间点数和参考向量的点数不相同时，采用线性内插法在待对齐向量内插入合适的点数得到相同段长的光谱向量；参数段长度是由参照标准中点的数量与段长度之比来确定的；

所述的步骤二包括以下程序：

所述的hotelling'st²监控图的统计量为pc空间内样本到原点的马氏距离，可以通过pca模型内部的pc向量的波动来反映变量的变化情况，其计算公式为公式(3)：

所述的公式(3)中，ti是第i个pc的得分，为ti的方差，a表示pca模型中pc的数量；

pc得分轨迹能可直观地表征过程发生的变化，用于制粒过程的监控和预测；pc得分轨迹的计算公式为公式(2)：

公式(2)中，tnoc为noc批次的得分矩阵，为noc批次的载荷矩阵，enoc为残差矩阵；采用均值±3倍标准偏差(sd)为pc监控图的控制限；

所述的hotelling'st²监控图的统计量为pc空间内样本到原点的马氏距离，可以通过pca模型内部的pc向量的波动来反映变量的变化情况，其计算公式为公式(3)：

所述的公式(3)中，ti是第i个pc的得分，为ti的方差，a表示pca模型中pc的数量；

所述的hotelling'st²监控图的控制限可以利用f分布来计算，其计算方式为公式(4)：

所述的公式(4)中，k为校正集批次数目，f为置信水平为1-α，自由度为(a，k-a)时f分布的临界值；

所述的dmodx监控图的统计量为残差标准偏差，即观测值到模型的绝对距离，反映模型外部数据变化程度的度量；任一批次在k时刻的dmodx值计算公式为：为公式(5)；

所述的公式(5)中，en为观测值xn的残差向量，xnk为pca模型中n时刻xn的预测值，k为光谱变量，a为pc个数；

通过校正集均值±3sd确立模型的控制限，其计算方式为公式(6)：

所述的公式(6)中，dcal为校正集的平均值，sd为建立pca模型中样本dmodx统计量的标准偏差；

所述的步骤三包括：

用训练集样本数据代入公式(2)、公式(3)、公式(5)计算得到相应的监控指标，将过程运行状态的监测数据(验证集)代入公式(4)、公式(6)计算得到相应的统计量，则过程的运行状态通过如下形式进行判断：

对于新的被检验批次，如果过程轨迹落于所建立多变量统计过程的监控图的控制限以内，则认为批次处于正常状态，反之，则认为批次处于异常状态。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。