基于相机的药物容器检查的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月30日提交的美国临时专利申请号62/650,554的优先权，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开总体上涉及药物容器的质量控制检查，并且更具体地涉及检查在空的药物容器内部是否存在异物。
背景技术：
可能粘附或嵌入到药物产品容器内表面的异物可能会带来健康和安全问题。尽管容器可能在洁净环境中被制造并且在包装前经过检查，但是当容器到达填充设施时仍可能发现异物。当前用于质量控制检查的方法包括用液体试剂冲洗容器，过滤冲洗后的液体，然后用显微镜检查过滤器。由于该方法的繁琐性，待检查的容器的数量可能经常受限。因此，如果在到来的一批容器中发现任何颗粒，则可能丢弃大量的空容器。进一步地，在容器已填充并塞好后，如果发现任何容器中有颗粒，则容器以及其中可能昂贵的药物产品会被一起丢弃。因此，当前用于质量控制检查的方法是缓慢的，并且可能导致对容器和药物产品的浪费且成本高昂的丢弃。
技术实现要素：
根据第一示例性方面，公开了一种用于药物容器的检查系统，用于识别诸如颗粒或纤维等异物，该检查系统包括具有透镜的相机装置和具有可沿线性路径移动的部分的机器人。该相机装置耦接到该机器人的该部分并且与该药物容器的纵向轴线对准，使得该机器人导致该相机与该药物容器之间沿该纵向轴线的相对运动。该检查系统进一步包括与该相机装置通信的控制电路。该控制电路包括处理器、存储器、以及存储在该存储器中可由该处理器执行以从该相机装置接收该一系列图像并处理该一系列图像以识别这些图像中示出的异物的逻辑。
根据一种优选形式，该机器人的该部分是竖直或水平部分，并且该机器人进一步包括：深度部分，该深度部分被配置为使该相机装置沿一排药物容器移动；以及宽度部分，该宽度部分被配置为使该相机装置跨相邻的多排药物容器移动。
根据一种优选形式，该逻辑进一步可以由该处理器执行以操作该机器人。
根据一种优选形式，可由该处理器执行以处理该一系列图像以识别这些图像中示出的异物的逻辑包括：可由该处理器执行以将该一系列图像中的特定图像与紧接在该特定图像之前或之后拍摄的至少一个图像进行比较以识别差异的逻辑。
根据一种优选形式，可由该处理器执行以处理该一系列图像以识别这些图像中示出的异物的逻辑包括：可由该处理器执行以将该一系列图像组合成清晰地示出该药物容器的侧壁的所有内表面的组合图像以识别异物的逻辑。
根据一种优选形式，该检查系统进一步包括光源，该光源被定向成将光投射在该药物容器上并照射该药物容器的处于该相机装置的景深内的一部分。根据另一种形式，该光源可以沿该药物容器移动，从而在该相机装置沿该线性路径移动时照射该药物容器的处于该相机装置的景深内的一部分。
根据第二示例性方面，公开了一种检查药物容器中是否有异物的方法，该方法包括：使相机装置沿药物容器的纵向轴线定向；使该相机装置相对于该药物容器或使该药物容器相对于该相机装置沿该纵向轴线移动、和/或旋转该容器；操作该相机装置以捕获该药物容器的侧壁和/或底壁的内表面的一系列图像；以及利用控制电路处理该一系列图像以识别该一系列图像中示出的异物。
根据一种优选形式，该方法包括：通过操作机器人以使其一部分沿线性路径移动来使该相机装置沿该纵向轴线移动，其中，该相机装置耦接到该机器人的该部分。根据另一种形式，该方法可以进一步包括：操作该机器人以通过深度部分使该相机装置沿一排药物容器移动，并且操作机器人以通过宽度部分使该相机装置移动到相邻的多排药物容器。
根据一种优选形式，该方法可以进一步包括：将该相机装置的透镜的光圈打开到最大设置以缩小可见景深。
根据一种优选形式，处理该一系列图像可以包括将该一系列图像中的特定图像与紧接在该特定图像之前或之后拍摄的至少一个图像进行比较以识别差异。
根据一种优选形式，处理该一系列图像包括将该一系列图像组合成清晰地示出该药物容器的侧壁的所有内表面的组合图像以识别异物。
根据一种优选形式，该方法可以进一步包括：响应于识别出该一系列图像中的异物，利用该控制电路发送检测信号。
根据一种优选形式，该方法可以进一步包括：操作光源以将光投射在该药物容器上并照射该药物容器的处于该相机装置的景深内的一部分。根据另一种形式，该方法可以进一步包括：与该相机装置沿该纵向轴线的移动相对应地使该光源沿该药物容器的高度移动。
附图说明
通过提供以下详细描述中所描述的、特别是结合附图进行研究的实施例，至少部分地满足了上述需求，其中：
图1是根据本公开的各个实施例的用于检查药物容器中是否有异物的相机组件的透视图；
图2是根据本公开的各个实施例的药物容器的俯视平面图像，示出了侧壁上的异物；
图3是根据本公开的各个实施例的一系列俯视平面图像，示出了容器的第一图像、容器的第二图像、以及第一图像和第二图像相减后的第三图像；
图4是根据本公开的各个实施例的用于检查药物容器中是否有异物的相机和激光设置的透视图；以及
图5示出了根据本公开的各个实施例的利用图4的设置拍摄的容器的俯视平面图像。
技术人员将理解，图中的元件是为了简单和清楚而展示的，并不一定按比例绘制。例如，图中一些元件的尺寸和/或相对位置可能相对于其他元件被放大，以帮助改善对本发明的多个不同的实施例的理解。而且，通常没有绘出在商业上可行的实施例中可用或必需的常用但易于理解的元件，以利于较少阻碍地查看这些多个不同的实施例。还将理解，可以用特定的发生顺序来描述或描绘某些动作和/或步骤，而本领域技术人员将理解，实际上不需要序列方面的这种具体性。还将理解，本文使用的术语和表达具有与技术领域中的技术人员的这些如上文所阐述的术语和表达相一致的普通技术含义，除了本文另外阐述的不同的具体含义以外。
具体实施方式
提供了利用相机装置提供药物容器的非接触式检查的系统、组件和方法。非侵入性过程不像常规方法那样利用流体，因此提供了比常规方法更快的检查，使得可以检查更多的容器和/或缩短每批容器的检查时间。流体冲洗检测模式可能会出现误报，因为冲洗方法在使用流体射流来冲洗容器时所使用的洗涤流体并非是100％不含(由环境引入的)颗粒的，而成像系统不太可能引入伪像，尤其是在洁净室环境中执行该过程时。进一步地，本文提供的容器检查方法可以是自动化的，这与常规方法相比将进一步提高检查速度。如此，可以提高制造商的容器和/或注射器的质量，可以减少丢弃的批次，并且可以降低由于被填充容器中的异物而引起的不合格的风险。
图1至图5示出了提供这些优点以及更多优点的示例组件和图像的细节。图1示出了用于诸如注射器、储器、筒体、药筒等药物容器12的检查系统10。如图所示，系统10包括耦接至机器人16的相机装置14，该机器人可操作以朝向或远离容器12中的各个容器驱动相机装置14。机器人16可以如通常理解的那样被配置成包括各种部件，诸如致动器、轨道、齿轮等。通过这种配置，相机装置14可以被操作以捕获容器12的内表面17(包括侧壁和底壁)的一系列图像，以在用药物填充容器12之前确定容器12内是否存在任何异物34(例如，颗粒、纤维等)。
在一种形式中，容器12以阵列的形式分布在诸如托盘18或用于储存和运输目的的其他储存容器中。为了提高检查过程的速度，在一种形式中，机器人16可以具有一个或多个线性致动器，包括例如：水平x轴部件20和水平y轴部件22，其被配置为在水平面内移动以使相机装置14向前、向后和侧向移动；以及竖直z轴部件24，其被配置为沿竖直线性路径移动以使相机装置14朝向和远离特定容器12移动。例如，机器人16可以是笛卡尔机器人。如通常配置的那样，部件20、22、24可相对于彼此并且相对于工作表面26移动，以使相机装置14沿任何期望的轴线移动，使得可以将相机装置14定位在工作表面26上的任何期望的容器12附近。在另一种形式中，机器人16可以配置有单个水平部件以检查一排容器12。
在图1所示的配置中，相机装置14耦接至竖直部件24，该竖直部件可移动地耦接至深度y轴部件22，该深度y轴部件可移动地耦接至宽度x轴部件20。当然，其他配置也在本公开的范围内。部件20、22、24被安装到相对于工作表面26抬高部件20、22、24的支撑结构27。进一步地，尽管该组件被示出为将相机装置14竖直地定位在容器12上方，但是也可以使用成角度的或水平的配置。
如图1所示，每个容器12包括敞开的顶部28、沿纵向轴线l延伸的侧壁30和底壁32。如上所述，容器12的内表面在填充药物或其他流体治疗产品之前可能被异物34污染。侧壁30可以是圆柱形、盒形或其他期望的形状。进一步地，容器12可以包括如通常配置的药物容器的任何其他特征，诸如成角度的底壁、用于针头耦接的底部开口、向外突出的凸缘等。
为了检测诸如颗粒、纤维等异物34，相机装置14可以包括高分辨率相机36(例如，ccd、cmos等)和透镜38。例如，相机36可以具有在两兆到二十兆像素之间的分辨率。透镜38可以是远心透镜或其他微距透镜，或者可以包括360°光学器件，诸如由optoengineering提供的pchi系列。进一步地，透镜38的光圈优选打开到最大，以将相机36的景深缩小到被检查的容器12的狭窄“切片”。在如此配置的情况下，当操作时，相机36以“切片”为焦点捕获容器12的图像。图2中示出了容器12的这种“切片”的示例图像，其中，异物34在容器12的侧壁30上可见。
为了检查侧壁30和底壁32的内表面17的整个高度是否有异物34，相机36和透镜38被定向成沿容器12的纵向轴线l捕获图像。对于一些容器12，相机装置14的景深可能不足以用一个图像检查整个侧壁30。因此，机器人16可以被配置为将相机装置14定位成使得聚焦的切片被布置在容器12的顶部或底部。之后，机器人16使相机装置14沿纵向轴线l朝向或远离容器12移动，同时相机装置14顺序地拍摄容器12的每个切片的一系列高分辨率图像。在其他配置中，可以通过在使相机保持在固定位置的同时移动容器来实现相机与容器之间沿纵向轴线的相对运动。例如，在一些版本中，机器人可以包括支撑容器的可转移台(未示出)，其中，该台可致动以使容器沿纵向轴线(或其他轴)相对于相机运动。在一些其他版本中，该台可以配备有用于每个药物容器的单独的座以及耦接到每个单独的座的旋转驱动器。在如此配置的情况下，机器人可以被配备成在图像捕获过程期间旋转每个容器，这可以帮助避免通过一个或多个光源对容器的不对称照射，这将在下面更全面地描述。
控制电路40可操作地耦接至相机装置14或与该相机装置通信以接收由此拍摄的图像。如果需要的话，控制电路40可以操作机器人16和相机装置14。控制电路40被配置为分析该一系列图像以检测容器12的侧壁30或底壁32上的任何异物34。术语控制电路在本文中用于泛指具有处理器、存储器和可编程输入/输出外围设备的任何微控制器、计算机或基于处理器的装置，通常被设计成用于管理其他部件和装置的操作。进一步理解为包括常见的伴随附件装置，包括存储器、用于与其他部件和装置通信的收发器等。这些架构选项在本领域中是众所周知和理解的，并且在此不需要进一步描述。控制电路40可以被配置为(例如，通过使用存储在存储器中的相应逻辑，如本领域技术人员将容易理解的)执行本文描述的步骤、动作和/或功能中的一个或多个。
控制电路40可以利用任何合适的图像处理方法来分析该一系列图像以检测异物34。在第一种方法中，如图3所示，控制电路40以三维方式对一系列图像进行滤波。更具体地说，对于每个图像，控制电路40将图像(图3(a))与紧接在其上方和/或下方(图3(b))拍摄的一个或多个图像进行比较，以识别图像之间的任何差异。在优选的方法中，控制电路40将图像与至少紧接在其上方和下方拍摄的图像进行比较，并且优选地与紧接在上方和下方拍摄的图像两者进行比较。
该处理方法允许控制电路40有效地减去图像之间的共同元素，包括容器12的背景和侧壁30。这样，如果有异物34，则其仅留在相减之后所得的图像中(图3(c))，这使得异物34清晰可见并被算法检测到。控制电路40可以被配置为分析该一系列图像中的每个图像，或者可以被配置为分析图像直到检测到异物34为止，以便加速检查过程。可以在控制电路内在相减之后的图像上利用深度学习算法(图3(c))来帮助将颗粒与可能出现在图像中的其他非颗粒/纤维伪像区分开。
通过另一种方法，控制电路40可以堆叠或组合该一系列图像中的所有图像，使得整个侧壁30和底壁32处于焦点上。之后，控制电路40可以扫描该组合图像以识别整个容器12内的任何异物34。
尽管上述方法可以适用于许多应用和容器，但是检查系统10可以进一步包括一个或多个光源42，该一个或多个光源被定向成将光投射在被检查的容器12上。可以控制或以其他方式优化光源42以突出显示与相机装置14正在捕获的聚焦切片相对应的容器12，以便突出显示任何异物34，同时使背景变暗。在一些版本中，光源可以是直接光源、利用反光镜或其他反射器的间接光源、或另一种合适的光源。在至少一个版本中，光源可以包括以竖直配置固定的一组led，其具有仅照射与相机相关联的容器的一部分(例如，水平一排)的控件，例如，类似于图1所示。
在如图1所示的第一种方法中，系统10可以包括沿容器12的高度间隔开的多个光源42，从而选择性地照射容器12的各部分。可替代地，在如图4所示的第二种方法中，系统10可以包括单个光源42，其可以沿容器的高度移动或可枢转以选择性地照射容器12的期望部分。在又一种方法中，系统10可以包括底部光源44，该底部光源被配置为照射底壁32上的颗粒或纤维34。通过以上任何一种方法，一个或多个光源42的操作和/或移动可以由控制电路40控制。
在优选形式中，光源42可以是如图4所示的激光线发生器。激光线发生器生成平面的照射线，并且可以被投射在相机装置14的焦平面内。如图5所示，该配置明亮地照射任何异物34(如果有的话)，并使由相机装置14捕获的所得图像中的背景变暗。进一步地，如图所示，激光线发生器可以沿平行于纵向轴线l的路径移动，以选择性地照射期望的平面。激光线发生器的运动可以由机器人16按照控制器40的命令来控制，或由辅助机器人或致动器控制。当然，可以利用诸如发光二极管等其他光源以及用于聚焦光源的照射的设置。
对于所有上述实施例，如果分析检测到容器12中的异物34，则控制电路40可以向用户计算装置发送检测信号或消息。该消息可以包括受污染的容器12的标识，并且如果适用，还可以包括容器12来自的批次的标识。进一步地，对于过程的自动化，识别到异物34可以使控制电路40通过将(多个)容器转向或以其他方式发送至废品箱等来拒绝受污染的容器12或一批容器12。
如本文所述的系统10可用于检测超过80％的直径大于70um的颗粒或直径为10um且长度超过200um的纤维束。但是，随着照明配置、相机/透镜配置和成像处理的优化和进步，可能会有进一步的改进。
上述说明描述了与药物产品容器有关的各种装置、组件、部件、子系统和使用方法，包括在填充之前检查此类容器。装置、组件、部件、子系统或方法可以进一步包括药物或与药物一起使用，例如，根据本公开的某些方法可以包括在检查之后填充容器，其中，这些容器用药物填充，这些药物包括但不限于下文标识的那些药物以及它们的类属对应物和生物仿制药对应物。如本文所用，术语药物可以与其他类似术语互换使用，并且可以用于指代任何类型的药物或治疗材料，包括传统和非传统药物、营养保健品、补品、生物制剂、生物活性剂和组合物、大分子、生物仿制药、生物等效物、治疗性抗体、多肽、蛋白质、小分子和类属物。还包含非治疗性可注射材料。药物可以呈液体形式、呈冻干形式、或呈可以由冻干形式重构的形式。以下示例药品清单不应视为包括所有的或限制性的。
药物将包含在储器中。在一些情况下，储器是主容器，该主储器用药物进行填充或预填充以用于治疗。该主容器可以是小瓶、药筒或预填充注射器。
在一些实施例中，药物递送装置的储器可以填充有集落刺激因子(诸如粒细胞集落刺激因子(g-csf))，或该装置可以与集落刺激因子一起使用。这种g-csf剂包括但不限于
在其他实施例中，药物递送装置可以包含红细胞生成刺激剂(esa)或与其一起使用，该红细胞生成刺激剂可以呈液体或冻干形式。esa是刺激红细胞生成的任何分子。在一些实施例中，esa是红细胞生成刺激蛋白。如本文所用，“红细胞生成刺激蛋白”意指任何直接或间接引起促红细胞生成素受体激活(例如，通过结合并引起受体的二聚化)的蛋白质。红细胞生成刺激蛋白包括结合并激活促红细胞生成素受体的促红细胞生成素及其变体、类似物或衍生物；与促红细胞生成素受体结合并激活该受体的抗体；或结合并激活促红细胞生成素受体的肽。红细胞生成刺激蛋白包括但不限于
具体的说明性蛋白质是下文阐述的特定蛋白质，包括其融合物、片段、类似物、变体或衍生物：opgl特异性抗体、肽体、相关蛋白等(也称为rankl特异性抗体、肽体等)，包括完全人源化opgl特异性抗体和人opgl特异性抗体，特别是完全人源化单克隆抗体；肌生成抑制蛋白结合蛋白、肽体、相关蛋白等，包括肌生成抑制蛋白特异性肽体；il-4受体特异性抗体、肽体、相关蛋白等，特别是抑制由il-4和/或il-13与受体的结合介导的活性的那些；白介素1-受体1(“il1-r1”)特异性抗体、肽体、相关蛋白等；ang2特异性抗体、肽体、相关蛋白等；ngf特异性抗体、肽体、相关蛋白等；cd22特异性抗体、肽体、相关蛋白等，特别是人cd22特异性抗体，诸如但不限于人源化和完全人抗体，包括但不限于人源化和完全人单克隆抗体，特别地包括但不限于人cd22特异性igg抗体，诸如像人-小鼠单克隆hll2γ-链与人-小鼠单克隆hll2κ链进行二硫化物连接的二聚体，例如，依帕珠单抗(epratuzumab)中的人cd22特异性完全人源化抗体，cas登记号501423-23-0；igf-1受体特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括但不限于抗igf-1r抗体；b-7相关蛋白1特异性抗体、肽体、相关蛋白等(“b7rp-1”，还称为b7h2、icosl、b7h和cd275)，包括但不限于b7rp特异性完全人单克隆igg2抗体，包括但不限于结合b7rp-1的第一免疫球蛋白样结构域中的表位的完全人igg2单克隆抗体，包括但不限于抑制b7rp-1与在激活t细胞上的其天然受体icos的相互作用的那些；il-15特异性抗体、肽体、相关蛋白等，例如特别是人源化单克隆抗体，包括但不限于humaxil-15抗体和相关蛋白，诸如例如146b7；ifnγ特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于人ifnγ特异性抗体，并且包括但不限于完全人抗ifnγ抗体；tall-1特异性抗体、肽体、相关蛋白等，以及其他tall特异性结合蛋白；甲状旁腺激素(“pth”)特异性抗体、肽体、相关蛋白等；促血小板生成素受体(“tpo-r”)特异性抗体、肽体、相关蛋白等；肝细胞生长因子(“hgf”)特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括靶向hgf/sf:cmet轴线(hgf/sf:c-met)的那些，诸如中和肝细胞生长因子/分散子(hgf/sf)的完全人单克隆抗体；trail-r2特异性抗体、肽体、相关蛋白等；激活素a特异性抗体、肽体、相关蛋白等；tgf-β特异性抗体、肽体、相关蛋白等；淀粉样蛋白-β蛋白特异性抗体、肽体、相关蛋白等；c-kit特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于与c-kit和/或其他干细胞因子受体结合的蛋白质；ox40l特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于与结合ox40l和/或ox40受体的其他配体的蛋白质；
在一些实施例中，药物递送装置可以包含硬化蛋白抗体或与硬化蛋白抗体一起使用，诸如但不限于洛莫索珠单抗(romosozumab)、布索珠单抗(blosozumab)或bps804(诺华公司(novartis))，并且在其他实施例中，包含结合人前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)的单克隆抗体(igg)。这种pcsk9特异性抗体包括但不限于
尽管已经根据示例性实施例描述了药物递送装置、组件、部件、子系统和方法，但是它们不限于此。该详细说明仅被解释为是示例性的而并不描述本公开的每个可能的实施例。可以使用当前技术或在本专利申请日之后开发的技术来实施许多替代性实施例，这些实施例仍然落入限定本文公开的本发明的权利要求的范围内。
本领域普通技术人员将了解到，在不脱离本文公开的本发明的精神和范围的情况下，关于以上描述的实施例可以做出各种各样的修改、改变和组合，并且可以将此类修改、改变和组合视为在本发明构思的范围内。
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