一种洛铂中间体含量的检测方法与流程

本发明属于药物分析质量控制，涉及一种洛铂中间体含量的检测方法，具体涉及一种反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)含量的检测方法。

背景技术：

1、洛铂(lobaplatin，d19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-n,n']-[(2s)-乳酸-o1,o2]-铂(ii)，分子式为c9h18n2o3pt，分子量为397.34，化学结构式如下式(a)所示：

2、

3、洛铂具有烷化作用，属烷化剂(广义)，具有良好的抗肿瘤作用，如对离体ah135-瘤、b16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠p338白血病等具有很好的抑制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。其中，反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)作为洛铂合成过程中的重要中间体，其含量的准确测定对后续反应的物料投料数量、提高洛铂收率和纯度具有重要的指导意义。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是：现有技术中并没有报道对洛铂中间体反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)的含量的检测方法。针对上述技术问题：本发明提供了一种反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)的高精度的含量检测方法，有利于对洛铂制备过程的质量控制。

2、具体来说，本发明通过如下技术方案实现的：

3、其中，本发明提供了一种洛铂中间体含量的检测方法，所述洛铂中间体为反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)，其结构式为：

4、

5、所述检测方法为hplc方法，hplc方法的检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液为流动相a，醋酸铵溶液与乙腈的混合溶液为流动相b，进行梯度洗脱。

6、在一些实施方案中，所述流动相a中醋酸铵溶液的浓度为8～12mmol/l。

7、在一些实施方案中，所述流动相a中醋酸铵溶液的浓度为9～11mmol/l。

8、在一些实施方案中，所述流动相b中醋酸铵溶液与乙腈的体积比为1:(5～19)。

9、在一些实施方案中，所述流动相b中醋酸铵溶液与乙腈的体积比为1:(5～15)。

10、在一些实施方案中，所述流动相b中醋酸铵溶液的浓度为8～12mmol/l。

11、在一些实施方案中，所述流动相b中醋酸铵溶液的浓度为9～11mmol/l。

12、在一些实施方案中，所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，包括如下步骤：

13、(1)对照品溶液的制备

14、称取反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂对照品，分散在n,n-二甲基甲酰胺中；

15、(2)供试品溶液的制备

16、称取反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂供试品，分散在n,n-二甲基甲酰胺中；

17、(3)高效液相色谱分析

18、所述高效液相色谱分析的梯度洗脱方式如下：

19、0～25分钟：流动相a从100体积％减少到10体积％，流动相b从0体积％增加到90体积％。

20、在一些实施方案中，所述梯度洗脱方式中梯度洗脱时间增加2～3分钟。

21、在一些实施方案中，所述梯度洗脱方式中梯度洗脱时间减小2～3分钟。

22、在一些实施方案中，所述hplc法的检测条件中流速为0.8～1.2ml/min。

23、在一些实施方案中，所述hplc法的检测条件中柱温为30～45℃。

24、在一些实施方案中，所述hplc法的检测条件中检测波长为219～221nm。

25、在一些实施方案中，在系统适应性试验溶液的色谱图中，所述化合物(ii)的主峰与各待测杂质的分离度不小于1.5。

26、在一些实施方案中，所述的洛铂中间体反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)的含量检测方法用于洛铂中间体原料药或者制剂的质量控制。

27、本发明取得的有益效果：

28、本发明提供了一种精度更高的hplc方法用于检测反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)的含量，该检测方法专属性强，准确度高，精密度高，重复性好；本发明中反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)含量的准确测定有利于对洛铂制备过程的质量控制，对后续反应的物料投料数量、提高洛铂收率和纯度具有重要的指导意义。

技术特征：

1.一种洛铂中间体含量的检测方法，其特征在于，所述洛铂中间体为反式-1,2-二氨基环丁烷合二碘铂(ii)，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述流动相a中醋酸铵溶液的浓度为8～12mmol/l；

3.根据权利要求1或2所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述流动相b中醋酸铵溶液与乙腈的体积比为1:(5～19)；

4.根据权利要求1-3中任一项所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述流动相b中醋酸铵溶液的浓度为8～12mmol/l；

5.根据权利要求1-4中任一项所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述梯度洗脱方式中梯度洗脱时间增加2～3分钟。

7.根据权利要求5所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述梯度洗脱方式中梯度洗脱时间减小2～3分钟。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，所述hplc法的检测条件中流速为0.8～1.2ml/min；

9.根据权利要求1-8中任一项所述的洛铂中间体含量的检测方法，其中，在系统适应性试验溶液的色谱图中，所述化合物(ii)的主峰与各待测杂质的分离度不小于1.5。

10.权利要求1-9中任一项所述的洛铂中间体含量的检测方法用于洛铂中间体原料药或者制剂的质量控制。

技术总结
本发明属于药物分析质量控制技术领域，涉及一种洛铂中间体含量的检测方法，具体涉及反式‑1,2‑二氨基环丁烷合二碘铂(II)含量的检测方法，所述检测方法为HPLC法，检测条件为：以十八烷基键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液为流动相A，醋酸铵溶液与乙腈的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱。所述检测方法专属性强，线性关系好，准确度和精密度较高。本发明通过建立洛铂中间体反式‑1,2‑二氨基环丁烷合二碘铂含量的检测方法，对后续反应的物料投料数量、提高洛铂收率和纯度具有重要的指导意义。

技术研发人员：窦啟玲,窦雅琪,汪立冬
受保护的技术使用者：海南长安国际制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4