用于测量样品变形的光学感测装置的制作方法

本发明的一个方面涉及可以测量样品随环境条件变化的变形的光学感测装置。样品可以是生物样品，例如，细胞样品、仿生样品或者合成样品。该变形可以提供关于样品的机械特性的信息。本发明的其他方面涉及光学地测量样品对环境条件变化的响应的光学测量系统和方法。

背景技术：

1、微管抽吸技术(micropipette aspiration)是用于测量样品尤其是生物样品(例如，细胞)的机械特性的技术。在该技术中，样品接触微管的尖端，该微管的半径位于例如1微米与1毫米之间。微管内部的吸入压力(suction pressure)导致样品的一部分被吸入微管。结果，样品的变形程度随着吸入压力的变化而变化。样品的机械特性(例如，弹性模量)可以基于吸入压力的变化与已被吸入微管中的样品部分的相应位移之间的测量到的刺激-响应关系来确定。

2、显微镜相机可以用于跟踪已被吸入微管中的样品部分的位移，以及更一般地跟踪样品的变形。图像分析允许量化该位移，并进而测量吸入压力变化情况下的刺激-响应关系。

3、例如，gonzález-bermúdez等人发表在2019年2月19日第116期biophysicaljournal第587-594页上的题为“advances in micropipette aspiration:applicationsin cell biomechanics,models,and extended studies”的文章介绍说，在微管抽吸实验中，可以通过将微管(微毛细管)连接到可调节的蓄水池或者泵来施加吸入压力。在显微镜下通过图像分析确定细胞变化。吸入压力由微管尖端与蓄水池顶部h之间的高度差和水的比重(specific weight)决定。如果有流动，则必须考虑沿微毛细管的压降。

4、然而，这种基于图像的样品变形跟踪方法存在若干缺点。首先，所需的图像分析可能对计算要求较高，因此速度相对较慢。这会导致需要大量时间来进行单个实验。而且，图像分析可能需要相对昂贵的硬件和软件。

5、基于图像的跟踪的另一个缺点是，相对小的变形进而相对小的位移可能难以进行量化。如果例如进入微管的位移与微管尖端半径之比小于0.001，那么可以认为变形相对较小。例如，在研究细胞骨架的不同内部成分对细胞机械特性的作用时，对这些相对较小的变形进行量化可能会引起人们的兴趣。然而，在实践中，显微镜相机的像素尺寸通常太大，无法足够精准地捕获这些相对较小的变形。也就是说，图像分辨率可能不够。更复杂的是，有可能提高分辨率的子像素(subpixel)检测算法要求漂移小到可以忽略不计以及支撑样品的板与微管之间的精确平行，以避免投影误差。

技术实现思路

1、需要一种技术来测量样品随环境条件变化的变形，该技术允许在以下至少一方面有所改进：分辨率、速度、易用性和成本。

2、如权利要求1中限定的本发明的一个方面提供了一种光学感测装置，包括：

3、具有孔的支撑件，该光学感测装置适于将样品可拆卸地保持在孔周围的支撑件上，使得样品的一部分响应于环境条件变化而通过孔自由变形；以及

4、光波导，该光波导相对于支撑件固定布置，其中光波导的一端部面向孔，使得该端部适于与样品的通过孔自由变形的部分的表面处的折射率不连续性形成光学干涉腔。

5、如权利要求10所限定的本发明的另一方面提供了一种光学测量系统，包括：

6、如上文所限定的光学感测装置；以及

7、光学询问器，该光学询问器适于测量光学感测装置中的光学干涉腔的光谱响应，以检测已测得的光谱响应中的周期性并根据已在光谱响应中检测到的周期性来获得光学干涉腔中的光路长度。

8、如权利要求14所限定的本发明的又一个方面提供了一种光学地测量样品对其所处的环境条件的变化的响应的方法，该方法包括：

9、使用如上文所限定的光学感测装置来在光波导的所述端部与样品的通过孔自由伸出的部分的表面处的折射率不连续性之间形成光学干涉腔，该光学干涉腔具有光路长度；以及

10、测量光学干涉腔的光路长度的变化。

11、在这些方面的每个方面中，与上文描述的基于图像的跟踪相比，本发明允许明显更高的分辨率，利用该分辨率可以测量变形。也即，可以用比基于图像的跟踪可实现的分辨率高几个数量级的分辨率来检测光学干涉腔中的光路长度的变化。此外，引起样品变形的环境条件的变化也可以通过为此目的设计的另一个干涉腔来检测。这允许环境条件变化与响应于环境条件变化的变形变化之间的精确时间匹配。这有助于提高测量精度和准确度。此外，还允许实时监控这些变化之间的刺激-响应关系。

12、本发明的另一个优点是可以以更简单的方式、更容易地并且因此更低成本地执行测量。这是因为样品不是必需相对于显微镜相机或其他类型的跟踪设备进行精确定位。事实上，样品不需要特定的固定或准备；样品甚至可以如它们本来状态那样是自由浮动的。相比之下，在上文描述的基于图像的跟踪中，样品应该垂直于在显微镜相机的镜头中心与固定样品的支撑件之间延伸的虚拟线。实际上，这一要求也对测量设置提出了限制，也即，微管应相对于样品水平放置。这些限制可能使测量变得复杂，这可能相对耗时，从而不利地影响要执行的测量的吞吐量。

13、进一步有助于低成本和易用性的是本发明提供了可以由相对少量的数据表示的测量结果。测量结果可以是，例如，指定在各个时刻测量的各个光路长度的表格的形式。相对较小的数据文件可以包括这样的测量表。相比之下，上文描述的基于图像的跟踪需要存储和处理相对较大的图像文件。此外，如上所述的刺激-响应关系的实时监测需要能够足够快地处理这些图像文件的硬件和软件。

14、为了说明的目的，参考附图详细描述本发明的一些实施例。在本说明书中，将呈现附加特征，其中一些特征在从属权利要求中限定，并且优点将是显而易见的。

技术特征：

1.一种光学感测装置(103)，包括：

2.根据权利要求1所述的光学感测装置，其中所述光波导(114)的所述端部(115)包括光学透镜。

3.根据权利要求2所述的光学感测装置，其中所述光学透镜由所述光波导(115)的所述端部(115)处的渐变折射率形成。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的光学感测装置，其中所述光波导(114)的至少是包括所述端部(115)的部分被同心地设置在所述支撑件(112)中。

5.根据权利要求4所述的光学感测装置，其中所述支撑件(112)形成光学地耦合到所述光学干涉腔(404)的附加光波导。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的光学感测装置，其中所述光学感测装置适于将压力变化传递到所述支撑件(112)中的所述孔(113)。

7.根据权利要求6所述的光学感测装置，包括光学压力传感器(117)，适于感测传递到所述支撑件(112)中的所述孔(113)的压力变化。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的光学感测装置，所述光学感测装置(103)是微管的形式。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的光学感测装置，其中所述光波导(114)包括光纤。

10.一种光学测量系统(100)，包括：

11.根据权利要求10所述的光学测量系统，其中所述光学询问器(102)适于测量所述光学干涉腔(404)在连续时间间隔中的连续光谱响应，以检测整个所述连续光谱响应中所述周期性的相位演变，所述相位演变代表所述光路长度(“c”)的变化。

12.根据权利要求10和11中任一项所述的光学测量系统，进一步包括：

13.根据权利要求12所述的光学测量系统，其中所述致动器(104)适于引起施加在所述样品(101)的通过所述孔(113)自由变形的所述部分上的压力变化。

14.一种光学地测量样品(101)对所述样品(101)暴露于其中的环境条件变化的响应的方法，该方法包括：

15.根据权利要求14所述的光学地测量样品(101)的响应的方法，所述方法包括：

16.根据权利要求15所述的光学地测量样品的响应的方法，所述方法包括：

技术总结
一种光学感测装置(103)，包括：具有孔(113)的支撑件(112)。光学感测装置(103)可以将样品(101)可拆卸地保持在孔(113)周围的支撑件(112)上。因此，样品(101)的一部分响应于环境条件变化而通过孔(113)自由变形。光波导(114)相对于支撑件(112)固定地布置，其中光波导(114)的端部(115)面向孔(113)。光波导(114)的端部(115)与样品(101)的通过孔(113)自由变形的部分的表面(401)处的折射率不连续性形成光学干涉腔(404)。

技术研发人员：N·瑞琴菲尔德,G·格鲁察,K·别拉夫斯基,M·贝拉尔迪
受保护的技术使用者：光学11有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15