生物样本的自动化组织学处理及相关的技术的制作方法

本技术一般地涉及生物样本(例如，组织样本)的自动化组织学处理，诸如，提高该处理的质量、精确度、效率和/或其它方面的系统、装置、方法和组成。

背景技术：

1、可以运用各种技术对生物样本进行分析。在本上下文中有用的分析技术的示例包括显微镜分析、微阵列分析(例如，蛋白质和核酸微阵列分析)、和质谱分析。为这些类型和其它类型的分析准备样本通常包括：使样本与一系列处理液体接触。这些处理液体(例如，染色试剂和复染色试剂)中的一些可以添加颜色，并且对照或者相反，改变不可见的或难以看见的样本成分(例如，至少一些类型的细胞和细胞内结构)的视觉特性。其它处理液体(例如，去石蜡液体)可以用来实现其它处理目的。如果使用多种处理液体来处理样本，那么各种处理液体的应用和随后的移除对生产适合分析的样本可以是很重要的。在一些情况下，用多种处理液体处理样本包括：手动地将处理液体应用到分别承载样本的显微镜载玻片上。这种处理样本的方法倾向于劳动强度较大并且不精确。

2、可以将“传统方式浸入方法“自动化机器用作手动样本处理的替代方案。这些机器通过将样本承载载玻片的架子浸没在处理液体的开放式浴槽中来对样本进行自动处理。遗憾的是，传统方式浸入方法机器的操作不可避免地导致处理液体从一个浴槽移动到另一个浴槽。随着时间的推移，这种移动引起处理液体的退化。而且，当将样本浸入到共用浴槽中时，存在交叉污染的可能性。例如，细胞可以离开一个载玻片上的样本并且在共用浴槽内被输送到另一个载玻片上，即使是在一个很久之后才处理的载玻片上(例如，如果细胞在浴槽中保持悬浮状态)。这种形式的污染可以不利地影响某些类型的样本分析的准确性。为了缓解这个问题并且解决由移动导致的处理液体的退化，通常需要频繁地更换在传统方式浸入方法机器中的处理液体的浴槽。因此，这些机器倾向于消耗较地大体积的处理液体，这增加了与操作这些机器相关的经济成本和环境成本。这些处理液体的开放式浴槽容易导致一些处理液体成分的蒸发损耗和氧化降解。例如，染色试剂的某些成分的氧化可以改变这些成分的染色性能，并且因此不利地影响染色操作的精密度。

3、已知有避免传统方式浸入方法机器的某些缺点的常规组织学处理机器的一些示例。例如，edwards等人的美国专利第6,387,326号('326专利)描述了一种将新鲜的处理液体直接输送到单独的载玻片上的设备。同一时间将载玻片从载玻片储存装置移到传送带上。当载玻片沿着传送带移动时，在不同的工位处分别对由载玻片承载的样本进行处理。除了其它缺陷之外，'326专利中所描述的设备和相似的机器倾向于具有吞吐量限制，该限制使得这些设备不适合于初染应用，诸如苏木精和伊红(h&e)染色应用。例如，执行初染的典型实验室每天可以处理成百甚至成千的样本。将'326专利中所描述的设备和相似的机器用于这种处理是难以接受的缓慢。而且，这些机器不能实现对染色特性的控制。这种控制在初染应用中可以是很重要的。

技术实现思路

1、至少一些实施例是一种自动化系统，该自动化系统构造为对承载生物样本的载玻片执行一种或多种载玻片处理操作。该系统可以提供高样本吞吐量同时也最大化减少或者限制载玻片交叉污染的可能性。自动化系统包括促进处理时间和/或处理温度的一致性和可控性的特征。

2、至少一些实施例是一种对多个显微镜载玻片承载的多个样本进行干燥的方法。该方法包括：当载玻片载架保持显微镜载玻片时，将载玻片载架保持在第一位置处。各个样本可以由显微镜载玻片中的一个承载。可以利用机器人移动载玻片载架，以将该载玻片载架移动到由加热设备限定的循环回路中。当载玻片载架位于循环回路中时，可以对样本和/或显微镜载玻片进行加热。在某些实施例中，可以对样本和/或显微镜载玻片进行对流、传导和/或辐射加热。

3、在一些实施例中，对多个显微镜载玻片承载的多个样本进行加热的加热设备包括：外壳、鼓风机和门组件。外壳至少部分地限定循环回路。鼓风机可以定位为沿着循环回路产生流体流。门组件可在第一位置和第二位置之间移动。在一些实施例中，设备包括热源，该热源构造为对流体流进行加热，从而使得当门组件沿着循环回路保持载玻片载架时，通过流体流对样本进行对流加热。

4、在一些实施例中，设备可以构造为提供传导和/或辐射加热。可以通过具有电阻加热器的板来提供传导加热。一个或多个灯可以提供辐射加热。该设备可以可控制地提高或者降低样本的温度。在一些实施例中，当在第一位置中时，可以将门组件构造为接收承载显微镜载玻片的载玻片载架。当在第二位置中时，可以将门组件构造为沿着循环回路将载玻片载架保持在垂直定向的位置处。也可以将门组件移动到其它位置。

5、在一些实施例中，提供了一种对盖玻片进行热处理的方法。通过盖玻片可以覆盖一个或多个样本，并且该一个或多个样本可以由多个显微镜载玻片中的一个承载。该方法包括：当载玻片载架保持显微镜载玻片时，将载玻片载架定位在第一位置处。可以利用机器人将载玻片载架定位在由加热设备限定的循环回路内的第二位置处。在一些实施例中，使用传导加热对定位在循环回路内的盖玻片和/或显微镜载玻片进行加热。也可以使用传导和/或辐射加热。例如，可使用传导加热/冷却一个或多个时段，并且可使用辐射加热一个或多个时段。

6、至少一些实施例可以是一种对在自动化组织学系统内的载玻片承载的样本进行处理的方法。该方法包括：自动分配第一液体，以便在载玻片上形成第一水坑。该第一水坑具有至少部分地由表面张力保持的形状，并且第一液体为染色试剂和复染色试剂中的一种。当样本与第一水坑接触时，用第一液体对样本进行染色。从样本移除第一水坑的至少一部分，以便第一次至少部分地露出样本。在第一次至少部分地露出样本之后，使样本与中间流体接触。在使样本与中间流体接触之后，第二次至少部分地露出样本。自动分配第二液体以便在载玻片上形成第二水坑。第二水坑具有至少部分地由表面张力保持的形状，并且第二液体为染色试剂和复染色试剂中的另一种。当样本与第二水坑接触时，例如，在第二次至少部分地露出样本之后，用第二液体对样本进行染色。

7、在一些实施例中，一种对在自动化组织学系统内的载玻片承载的样本进行处理的方法包括：分配液体以便在第一载玻片上形成第一水坑。该液体为染色试剂和复染色试剂中的一种。可以分配液体以便在第二载玻片上形成第二水坑。当第一样本和第二样本分别与第一水坑和第二水坑接触时，可以对第一样本和第二样本进行染色(例如，非免疫组织化学染色)。从第一样本移除第一水坑的至少一部分，以便至少部分地露出第一样本，而不使第一水坑与固体结构相接触和/或不用液体使第一水坑移位。从第二样本移除第二水坑的至少一部分，以便至少部分地露出第二样本，而不使第二水坑与固体结构相接触或者不用液体使第二水坑移位。在一些实施例中，第一水坑和第二水坑是独立式的水坑。

8、至少一些实施例是一种方法，该方法包括：以防溅流体出口速度从流体分配机构输送液体。液体以防溅流体出口速度流动，并且将其朝着显微镜载玻片(例如，载玻片的上表面)引导，从而使得显微镜载玻片承载所收集的液体体积。液体通过，例如，表面张力至少部分地支撑在载玻片上。在一些实施例中，防溅流体出口速度小于飞溅流体出口速度，在该飞溅流体出口速度下，所引导的液体倾向于会使收集体积的至少一部分从上表面飞溅。在一些实施例中，防溅流体出口速度大于蹦床流体出口速度，在该蹦床流体出口速度下，所引导的液体的至少一部分倾向于会弹出收集体积的液体的表面。

9、在一些实施例中，一种对一个或多个显微镜载玻片进行处理的方法包括：以小于飞溅流体流动速率的防溅流体流动速率输送液体，在该飞溅流体出口速率下，所引导的液体倾向于会使收集体积的至少一部分不会停留在载玻片上。例如，防溅流体流动速率可以足够低以防止收集的液体的明显飞溅。在一些实施例中，防溅流动速率大于蹦床流动速率，在该蹦床流动速率下，所引导的液体的至少一部分倾向于会弹出收集体积的液体的表面。可以基于液体的特性来选择防溅流动速率。

10、在另外的实施例中，一种对在显微镜载玻片的上表面上的样本进行处理的方法包括：将显微镜载玻片移动到处理位置。可以将液体障碍物材料分配到在处理位置处的显微镜载玻片上以形成障碍物，该障碍物由沿着显微镜载玻片的标签的至少一部分的障碍物材料组成。可以将液体(例如，试剂)输送到显微镜载玻片上，从而使得当障碍物覆盖标签的至少部分时，液体与样本接触。在一些实施例中，可以通过使用自动化机构，诸如运输机构，利用机器人将显微镜载玻片移动到处理位置。

11、在另外的实施例中，一种对在显微镜载玻片上的样本进行处理的方法包括：从与显微镜载玻片的上表面的宽度对准的流体分配机构的出口分配试剂。上表面的宽度可以大体上与显微镜载玻片的纵轴垂直。可以在大体上平行于载玻片的纵轴的方向上移动出口以在上表面的安装区域内分配试剂，以便形成与位于安装区域处的样本接触的一层试剂。

12、至少一些实施例是一种对在显微镜载玻片上的样本进行处理的系统，该系统包括：运输机装置、自动化载玻片处理模块和分配器组件。该自动化载玻片处理模块可以定位为从所述运输机装置接收载玻片载架，并且该自动化载玻片处理模块可以包括分配器组件，当载玻片载架位于保持腔室内时，该分配器组件可沿着载玻片载架保持的显微镜载玻片移动。该分配器组件包括多个出口，该多个出口构造为与显微镜载玻片的上表面的宽度对准，从而使得出口将试剂应用遍及上表面的宽度的大部分或者全部。

13、在一些实施例中，系统包括运输机装置和染色器模块，该染色器模块构造为从运输机装置接收载玻片载架。在某些实施例中，染色器模块包括一个或多个流体管路和头部组件，该头部组件可沿着载玻片载架承载的载玻片移动以分配试剂。头部组件可以联接至流体管路并且构造为从流体管路的一个或者全部分配试剂。在一些实施例中，头部组件的歧管包括：分配腔室、多个开到该分配腔室中的入口、和多个来自该分配腔室的出口。可以通过歧管输送流体并且从头部组件分配流体。

14、在另外的实施例中，一种显微镜载玻片处理系统包括：运输机装置和染色器模块，该染色器模块构造为从运输机装置接收载玻片载架。该染色器模块包括：多个歧管和多个与歧管流体连通的喷嘴。在一些实施例中，染色器模块包括：多个第一流体管路、多个第二流体管路和分配头，该分配头可相对于载玻片载架移动，若存在，分配头定位在染色器模块中。该分配头可以包括：多个第一喷嘴；第一歧管，该第一歧管构造为将流体从各个第一流体管路分配到第一喷嘴；多个第二喷嘴；以及第二歧管，该第二歧管构造为将流体从各个第二流体管路分配到第二喷嘴。分配头可以包括附加的歧管和/或喷嘴，以从任何数量的流体管路分配液体。

15、至少一些实施例是一种对定位在载玻片处理设备内的显微镜载玻片上的样本进行染色的自动化载玻片处理设备。该载玻片处理设备包括：液体移除装置、气刀和抽吸元件。该液体移除装置可相对于载玻片移动。在一些实施例中，该气刀生成气帘和促进液体移除的低压区域。在一些实施例中，气刀构造为生成气帘，当液体移除装置相对于载玻片移动时，该气帘倾向于将在载玻片的上表面上的液体收集在至少部分地由气帘限定的收集区处。抽吸元件定位为：当液体移除装置相对于载玻片移动时，移除从上表面收集在收集区处的液体。

16、在一些实施例中，一种对定位在载玻片处理设备内的显微镜载玻片上的样本进行染色的载玻片处理设备包括：流体移除装置，该流体移除装置可相对于载玻片移动。流体移除装置包括气刀。该气刀构造为输出一个或多个气流，以促使在载玻片的上表面上的液体的体积朝着上表面上的中心收集区。该中心收集区至少部分地由一个或多个气流限定。在某些实施例中，收集区为中心收集区。在其它实施例中，收集区处于沿着载玻片的其它位置。

17、在另一实施例中，载玻片处理设备包括：抽吸元件和气刀，该气刀可相对于显微镜载玻片移动，以将载玻片上的液体体积的至少一部分抓住。该抽吸元件和气刀构造为相互配合，以将液体体积的大部分或者全部抽到抽吸元件中。在一些实施例中，载玻片处理设备包括多个抽吸元件，以抽取在不同位置处的液体。

18、在又一实施例中，一种对在显微镜载玻片上的样本进行处理的方法包括：将液体应用到载玻片上以用液体覆盖样本。当对所应用的液体进行限制时，朝着载玻片的上表面输送一股液体以沿着该上表面移动所应用的液体，从而使得所限制的液体与载玻片的纵向边缘渐增地间隔开。从载玻片的上表面移除所限制的液体。

19、在一些实施例中，一种对在显微镜载玻片上的样本进行处理的方法包括：将液体应用到载玻片上并且将非平面的或多平面的气帘朝着载玻片的上表面引导。可以沿着上表面的中心区域并且朝着载玻片的一端移动气帘的顶点部，以促使所应用的液体朝着载玻片的中心区域。在其它实施例中，可以沿着上表面的其它区域移动气帘的顶点部。

20、在特定实施例中，一种对在显微镜载玻片上的样本进行处理的方法包括：将载玻片输送到染色器模块中。将液体应用到载玻片上以使样本与液体接触。沿着载玻片的上表面吹动液体并且从载玻片的上表面移除液体。然后可以从染色器模块移除载玻片。在一些实施例中，利用机器人将载玻片输送到染色器模块中和/或从染色器模块移除载玻片。

21、至少一些实施例是一种方法，该方法包括：相对于定位在染色器模块内的处理区处的第一显微镜载玻片移动染色器模块的头部组件，以便将一种或多种试剂应用到第一显微镜载玻片上。在将一种或多种试剂应用到第一显微镜载玻片上之后，将第一显微镜载玻片移动远离处理区并且将第二显微镜载玻片移动远离处理区。当第二显微镜载玻片定位在处理区处时，相对于第二显微镜载玻片移动头部组件，以便将一种或多种试剂应用到第二显微镜载玻片上。

22、在一些实施例中，一种对通过使用染色器模块承载样本的多个显微镜载玻片进行处理的方法包括：将承载显微镜载玻片的载玻片载架托盘输送到染色器模块中。染色器模块包括具有头部组件的可移动分配器设备。当载玻片载架托盘将第一组垂直输送路径与第一组头部组件阻塞并且将第二组垂直输送路径与第二组头部组件阻塞时，通过从分配器组件输送一种或多种液体对显微镜载玻片中的至少一个进行处理。将载玻片载架托盘移动到第一清洗位置以疏通第一组垂直输送路径，从而使得收集盘收集由第一组的头部组件输出的液体。将载玻片载架托盘移动到第二清洗位置以疏通第二组垂直输送路径，从而使得收集盘收集由第二组的头部组件输出的液体。第一组可以与第二组不同。

23、在附加的实施例中，一种对多个显微镜载玻片进行处理的设备包括至少一个染色器模块。该染色器模块可以包括托盘保持器和头部组件。该托盘保持器可以构造为接收并且保持承载在染色器模块的腔室中的第一显微镜载玻片和第二显微镜载玻片的托盘。该头部组件可相对于染色器模块的处理区移动，以便将从头部组件输出的一种或多种液体沿着定位在处理区处的第一显微镜载玻片输送。在一些实施例中，托盘保持器是可移动的，以在将的一种或多种液体输送到第一显微镜载玻片上之后，将第一显微镜载玻片输送远离处理区并且将第二显微镜载玻片输送到处理区。

24、在又一些附加的实施例中，一种对多个显微镜载玻片进行处理的设备包括染色器模块，该染色器模块包括：流体管路、托盘保持器和头部组件。该托盘保持器构造为接收并且保持承载在染色器模块中的第一显微镜载玻片和第二显微镜载玻片的托盘。该头部组件包括分配头和一个或多个阀，该一个或多个阀安装在分配头上。阀控制来自多个流体管路的哪种流体流经和流出头部。该分配头可以承载述阀并且可相对于托盘保持器移动以便将从分配头输出的一种或多种流体沿着第一显微镜载玻片输送。

25、至少一些实施例涉及一种对在自动化组织学染色系统内的载玻片承载的样本进行处理的方法。该方法包括：将载玻片载架朝着系统内的染色器的温控内部环境移动并且移动到系统内的染色器的温控内部环境中。载玻片载架承载第一载玻片和第二载玻片，并且第一载玻片和第二载玻片可以分别承载第一样本和第二样本。当第一载玻片和第二载玻片在内部环境内并且当内部环境的平均温度高于环境温度时，用染色试剂和复染色试剂中的至少一种对第一样本和第二样本进行染色。在对一种或者两种样本进行染色之后，可以将载玻片载架移出内部环境。

26、在一些实施例中，自动化组织学染色系统包括主壳体和染色器。该染色器包括：限定染色器的内部环境的染色器壳体、一个或多个构造为从内部对染色器进行加热的加热器、和一个运输机。该运输机可以构造为利用机器人将主壳体内的载玻片载架朝着染色器移动。在一个实施例中，运输机在主壳体中的多模块之间移动载玻片载架。

27、至少一些实施例涉及一种对在自动化组织学染色系统内的样本进行处理的方法。该方法包括：利用机器人将载玻片载架移动到系统的染色器中。载玻片载架承载分别承载样本的载玻片，并且该样本至少部分嵌入石蜡中。根据对样本进行去石蜡、染色和复染色的预定配方将液体自动分配到载玻片上。在自动分配液体之后，可以利用机器人将载玻片载架移出染色器。在一些实施例中，在将载玻片载架移动到染色器中之后并且将载玻片载架移出染色器之前，分配到载玻片上的总的所有液体具有的多元醇的体积浓度比一元醇的体积浓度更高。

28、在一个实施例中，一种对在自动化组织学染色系统内的样本进行处理的方法包括：使样本与染色试剂接触。可以通过洗涤液接触样本，以从样本至少部分地移除染色试剂。在使样本与洗涤液接触之后，可以使样本与复染色试剂接触。在使样本与复染色试接触剂之后，可以使样本与洗涤液接触以区别样本的复染色。在一些实施例中，一种或多种染色试剂、洗涤液和/或复染色试剂具有的多元醇的体积浓度比一元醇的体积浓度更高。在一些实施例中，各种染色试剂、洗涤液和复染色试剂具有的多元醇的体积浓度比一元醇的体积浓度更高。