预测患高血压风险的方法
【专利说明】预测患高血压风险的方法
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月16日提交的美国临时专利申请序列号No. 61/683,956的 优先权，据此其通过提述完整并入。 发明领域
[0003] 本申请涉及分子生物学和心血管医药领域，包括利用生物标记，例如血清ST2水 平，预测患高血压风险的方法，治疗受试者以降低其患高血压风险的方法，以及选择和/或 分级用于降低患高血压风险的治疗方法的临床试验受试者的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 高血压（hypertension)，常通俗地称作"血压高（high blood pressure) " 是 一种以呈现收缩压彡140mmHg、舒张压彡90mmHg(称为140/90)特征的疾病。通常被 认为血压在120/80和140/90之间是前高血压（prehypertension)，而血压120/80以 下是正常的。除怀孕之外，治疗高血压是美国成年人去看医生和使用处方药最常见的 原因（Egan等，JAMA 303(20):2043, 2010)。高血压是心血管的主要风险因子，据估 计69%的偶然性心肌梗死患者和74%的偶然性心力衰竭患者之前患有高血压（Roger 等，Circulation 125: e2-e220, 2012)。对高血压的治疗和控制使得这些心血管疾病风险降 低（Meredith, Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 7(2):64-73, 2006)〇 因此，鉴定有患高血压风险的受试者，并对其进行治疗降低所述风险可以降低他们患心血 管疾病的风险。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明至少部分地基于下述发现，即，没有高血压但是可溶性ST2水平升高的患 者具有增加的患高血压风险。本申请提供为受试者选择治疗方法的方法，其包括确定来自 受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性 ST2的参照水平相比较；和为与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中可溶性ST2 水平升高的受试者选择抗高血压治疗方法（本申请中也称作抗-高血压疗法）。本申请还 提供治疗受试者的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；将所述 生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；以及为与所述可溶性ST2 的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者施用抗-高血压试剂。本 申请还提供选择参与降低患高血压风险治疗方法临床研宄受试者的方法，和评估受试者患 高血压风险的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平。本申请还提 供试剂盒，其包含用于实施上述任意方法的、与可溶性ST2特异性结合的抗体。
[0008] 本申请还涉及确定降低受试者患高血压风险的治疗方法的效力的方法，包括确定 在第一时间点由受试者获得的生物样品中可溶性ST2的第一水平，（2)确定在第二时间点 由受试者获得的生物样品中可溶性ST2的第二水平，其中，在第一时间点和第二时间点之 间，对受试者施用两个或以上（例如五个以上，十个以上，或二十个以上）的治疗剂量（例 如抗-高血压治疗，如一种或以上的抗-高血压药剂），（3)比较可溶性ST2的第二水平和 第一水平，和（4)鉴定对与可溶性ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平降低的受 试者施用的治疗方法，对于降低受试者患高血压风险有效，或者，鉴定对与可溶性ST2的第 一水平相比其可溶性ST2的第二水平没有明显改变或是升高的受试者施用的治疗方法，对 于降低受试者患高血压风险无效。
[0009] 在本申请描述的任意方法中，所述的受试者是没有高血压的健康受试者。在本申 请所描述的任意方法的另外的具体实施方案中，所述的受试者是没有高血压的健康受试者 且没有被诊断出或呈现心脏病、心血管疾病或肾脏疾病中任一种疾病的两种或以上的症 状。
[0010] 在本申请所描述的任意方法中，可溶性ST2或一种或以上另外的标记的参照值是 对照受试者（例如健康受试者）中的可溶性ST2或一种或以上另外的标记的水平，所述对 照受试者没有高血压，且没有或有低的患高血压风险。
[0011] 本申请还涉及用于降低高血压的药剂（例如本申请中所描述的任意用于降低高 血压的示例性药剂）在利用本申请描述的任意方法治疗被鉴定为具有升高的患高血压风 险的受试者中用途。
[0012] 术语高血压指以异常的、升高的血压（即，收缩压彡140mmHg，舒张压彡90mmHg)为 特征的医学状态。
[0013] 术语"可溶性ST2"指可溶性蛋白序列，其包含与NCBI Accession No·NP_003847·2(SEQIDN0:l)至少90%同一（例如至少95%，96%，97%，98%，99%，或 100%同一）的序列，或包含与SEQ ID N0:1的第19-328位氨基酸至少90%同一（例如至少 95% ,96% ,97% ,98% ,99%或100 %同一）的氨基酸序列，或指核酸序列，其包含与NCBI Accession No. ΝΜ_003856· 2 的序列至少 90 % 同一（例如至少 95 % ,96 % ,97 % ,98 % ,99 % 或100 %同一）的序列，或包含与NCBI Accession No. ΝΜ_003856. 2的第285到1214位核 苷酸至少90%同一（例如至少95% ,96% ,97% ,98% ,99%或100%同一）的序列。
[0014] 术语"升高的"或"升高"指确定的或测定的水平（例如人可溶性ST2蛋白水平） 与参照水平（例如没有升高的患高血压风险的受试者（或受试者群体）中的人可溶性ST2 水平，或人可溶性ST2的阈值水平）相比不同，例如统计学上显著的或可检测到的增加。在 一些具体实施方案中，所述的参照是阈值水平，上述的任何水平均被视为"升高的"。本申请 中还描述了本领域已知的人可溶性ST2另外的参照水平。
[0015] 本申请中所用的，"生物样品"包括血液、血清、血浆、尿和身体组织中的一种或以 上。一般而言，生物样品是包含血清，血液或血浆的样品。
[0016] 术语"医疗保健机构"是指受试者可以接受来自医疗专业人员（例如护士，医师或 医师助理）的保健或治疗的场所。医疗机构的非限制性示例包括医院、诊所、外科中心以及 辅助治疗机构（例如疗养院）。
[0017] 术语"参照水平"指阈值水平或对照受试者或对照患者群体的水平。参照水平依 赖于所实施的试验，可以由本领域的普通技术人员确定。参照水平可以是基线水平，或是在 更早的时间点由相同的患者测定的水平。在一些具体实施方案中，参照水平是没有患高血 压风险的对照受试者或对照受试者群体的可溶性ST2水平。在一些具体实施方案中，参照 水平是健康受试者中的可溶性ST2水平。另外的可溶性ST2的参照水平示例及其确定方法 是本领域已知的，并且在本申请中有描述。
[0018] 在一些具体实施方案中，将受试者中的两种可溶性ST2水平的比例与参照比例 (如在对照受试者，例如本申请中所描述的任意对照受试者，或是在更早的时间点的相同受 试者中测定的可溶性ST2水平的比例）相比较。另外的可溶性ST2参照比例是本领域已知 的，并且在本申请中有描述。
[0019] 本申请中的，"受试者"是哺乳动物，例如人。在所有的具体实施方案中，均可使用 人核酸，人多肽，和人受试者。
[0020] 术语"健康受试者"指未患病（例如心脏病）的受试者。例如健康受试者未曾被 诊断出患有某种疾病，且不呈现两种或以上（例如两种、三种、四种或五种）疾病状态的症 状。
[0021] 在一些具体实施方案中，健康受试者没有高血压。
[0022] 术语"疾病状态（disease state)"指受试者中的一种或以上（例如至少两种、三 种、四种或五种）症状的明显迹象，其指示生存力的异常降低和/或受试者身体中一种或以 上（例如至少两种、三种、四种或五种）组织的生物活性异常降低/故障。受试者中的疾病 状态的非限制性示例包括心脏疾病（例如心率失常、心脏衰竭、心肌梗死、冠状动脉病、心 血管疾病、急性冠状动脉综合症和心绞痛）、炎症、中风、肾衰竭、肥胖、高胆固醇和异常脂肪 血症。
[0023] 词组"与疾病状态相关的生理症状（physical symptoms associated with a disease state) "指具有某种疾病状态的受试者表现出来的一种或以上（例如至少两种、三 种或四种）症状。与若干种疾病状态相关的生理症状是本领域的医疗卫生专业人员（例如 医师）已知的。与心脏疾病（例如心率失常、心脏衰竭、冠状动脉病、心血管疾病、急性冠状 动脉综合症和心绞痛）相关的生理症状的非限制性示例包括：气促、心悸、心率增加、虚弱、 眩晕、恶心、出汗、胸部不适或压迫、胸痛、臂痛、饱胀（fullness)、消化不良、出汗、气喘、睡 眠呼吸暂停和焦虑。
[0024] 除非另有定义，本申请中所用的全部技术和科学术语具有与本申请所属技术领域 的普通技术人员所理解的相同的含义。本申请中描述了用于本发明的材料和方法；也可以 使用本领域已知的其他适当的材料和方法。所述的材料，方法和示例仅是示例性的，不起限 定作用。本申请中所涉及的全部的出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目以及参考文献 均作为参考全文并入本申请。在出现矛盾的情况下，以本说明书，包括定义，为准。
[0025] 以下结合附图对本发明的一个或以上的具体实施方案进行详细描述。其他的特 征、目的以及本发明的有益效果在所述描述，附图及权利要求中显而易见。
[0026] 发明详述
[0027] 本发明至少部分地基于下述发现，即，可溶性ST2水平升高或者可溶性ST2经时 升尚的患者具有增加的患尚血压风险。本申请涉及鉴定有患尚血压风险的受试者的方法。 本申请也提供为受试者选择治疗方法的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性 ST2的水平，将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的参照水平相比较，和为与 所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中可溶性ST2水平升高的受试者选择抗高血 压治疗方法（本申请中也称作抗-高血压疗法）。本申请还提供治疗受试者的方法，其包 括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，将所述生物样品中可溶性ST2的水平 与可溶性ST2的参照水平相比较，以及为与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中 的可溶性ST2水平升高的受试者施用抗-高血压试剂。本申请还提供选择受试者参与降低 患高血压风险治疗方法临床研宄的方法，和评估受试者患高血压风险的方法，其包括确定 来自所述受试者的生物样品中可溶性ST2的水平。本申请还提供试剂盒，其包含与可溶性 ST2特异性结合的抗体和用于实施本申请所述任意方法的说明书。