非均相液体沉降自动监测方法及设备的制造方法

非均相液体沉降自动监测方法及设备的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种非均相液体沉降自动监测方法及设备。具体地，本发明公开了一种非均相液体的沉降自动监测设备，所述设备包括：样品承载装置、图像采集装置、控制装置、和任选的数据处理装置；以及使用该装置进行非均相液体沉降自动监测的方法。该装置具有结构简单、易于操作，与传统人工测量方式相比具有省时、连续、可靠、准确等优点，在药剂学、化学化工、材料学、食品加工等多个科研、生产应用领域均具有重大的潜在应用价值。
【专利说明】
非均相液体沉降自动监测方法及设备
技术领域
[0001] 本发明设及医药化工领域，具体地设及一种非均相液体沉降监测方法及设备。
【背景技术】
[0002] 沉降是指在流体中的微粒在重力作用下，向下沉积的运动，一般指在液体中的固 体微粒的沉降。沉降的速度和微粒的粒径、微粒的密度、流体的密度和黏度、溫度、流体的 运动状态等因素有关，在不同领域中，针对不同应用，可通过添加表面活性剂、助悬剂、稳定 剂、絮凝剂、凝聚剂、反絮凝剂，来调节非均相体系的沉降特征。沉降动力学过程的测定，在 药剂、化工、食品等领域中有着重要意义。
[0003] 在药剂学领域中，溶胶剂、乳剂、混悬剂等非均相制剂作为常规剂型在临床上应用 广泛，W不相容液体、固体药物微粒为分散物质，W气态、液态连续相为分散介质而构成的 非均相体系。非均相制剂体系的沉降是影响其物理稳定性和临床疗效的主要因素，也是衡 量制剂产品质量的重要标准，因此国家药典规定混悬剂在质量检查中需检查沉降体积比， 是衡量产品是否合格的重要标准之一，沉降过多、过快，将失去将药品制成混悬剂的意义， 所W沉降体积比一定要达标，才能保证其产品质量。同时制剂加工过程中广泛存在着对非 均相体系的处理操作，如：分散、过滤、离屯、、净制等，研究其沉降动力学特征，在非均相制剂 处方设计、医药加工过程中有着重要意义。
[0004] 针对混悬制剂，根据2010版中国药典，其测定方法：用具塞量筒盛供试品5〇111以密 塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H。，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按 下式计算： 阳0化]
[0006] W沉降容积比为纵坐标，沉降时间为横坐标作图，可得沉降曲线，根据沉降曲线的 形状可W判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。
[0007] 在化工材料领域中，随着高分子材料的广泛使用，特别是在建筑、交通及电子电器 等方面的大量使用，火灾的危险性和危害性大大增加了。采用添加氨氧化儀阻燃剂的聚合 材料，可改善传统含面阻燃剂材料由于热分解和燃烧产生大量烟雾和有毒、腐蚀性面化氨 气体的缺点，为克服氨氧化儀分散性、相容性差的缺点，改善使用性能，必须对其进行表面 改性处理消除表面极性，改变氨氧化儀的表面性质，W解决相容性和分散性差的问题。用表 面改性剂对氨氧化儀进行湿法表面处理，通过沉降速度测试改性前后的氨氧化儀粉体并对 其进行表征，从而确定改性剂种类、改性剂用量、改性溫度和改性时间等表面改性的工艺条 件。
[0008] 在食品加工领域中，食品加工领域的成品及中间体大部分W非均相混悬体系的形 式存在，如酸性乳饮料按其加工工艺过程可W分为发酵型和配置型两大类。运种营养性的 蛋白质饮料很难不能保持均匀的稳定性状态，易分层和沉淀，如何保证饮料中蛋白质的稳 定性是许多食品厂家急需解决的问题之一。因此要使乳酸饮料在保质期内不产生分层或沉 淀，提高稳定性，即要尽可能地降低颗粒的沉降速度，使其无限趋近于零。
[0009] 现有沉降动力学过程测定方法基本停留在人工半定量观察、趋势对比，缺乏定量 的动力学分析，实际应用中不同体系沉降周期时间跨度大，读数取样间隔各不相同，当待测 样本过多时，人力、时间等资源成本高，且人工读数误差较大直接影响结果的准确性。无法 满足制剂研发过程中少量/微量样品、多批次平行对照、精确定量、长时间周期的测定需 求。

【发明内容】

[0010] 本发明的目的在于提供一种非均相液体沉降自动监测方法及装置。
[0011] 本发明的第一方面，提供了一种非均相液体的沉降自动监测设备，所述设备包 括：
[0012] 样品承载装置，所述样品承载装置用于安放盛装待测样品的容器，其中所述待测 样品为可发生沉降的非均相液体；
[0013] 图像采集装置，所述图像采集装置被设置为用于采集所述样品的图像信息；
[0014] 控制装置，所述控制装置被设置为用于控制所述图像采集装置的工作；和
[0015] 任选的数据处理装置，所述数据处理装置被设置为用于识别所述图像信息中的液 面分界线，和/或进一步识别出液面界线随时间的变化。
[0016] 在另一优选例中，所述图像采集装置被设置为在不同时间点采集样品的图像获得 包含多侦图像的样品图像信息。
[0017] 在另一优选例中，所述样品的图像信息选自下组：样品的反射光强度或巧光强度。
[0018] 在另一优选例中，所述样品承载装置可W安放一个或多个（如2、3、4、5、6、7、8、9、 10个）盛装待测样品的容器。
[0019] 在另一优选例中，所述数据处理装置包括数据处理模块和结果导出模块，所述数 据处理模块用于处理采集到的图像信息，并储存亮度值、位置信息和时间信息；所述结果导 出模块用于导出沉降动力学方程并绘制沉降曲线。
[0020] 在另一优选例中，所述非均相液体的沉降自动监测设备还包括箱体和发光装置， 所述样品承载装置、所述图像采集装置和所述发光装置置于所述箱体内，所述发光装置为 所述图像采集装置提供光源；优选地，所述发光装置的发光强度为可调节的。
[0021] 在另一优选例中，所述光源选自下组中的一种或多种：L邸显微光源、L邸线阵光 源、L邸面光源、无影灯、冷光源灯泡（氣灯）、激光二极管和气体激光器。
[0022] 在另一优选例中，所述设备还包括溫度调节装置，所述溫度调节装置被设置为用 于调节样品的溫度。
[0023] 在另一优选例中，所述控制装置还用于控制所述溫度调节装置和/或发光装置。
[0024] 在另一优选例中，所述"控制"包括设定和/或改变所述图像采集装置的图像采集 频率、图像采集数量；和/或
[00巧]设定和/或改变所述溫度调节装置的目标溫度；和/或
[0026] 设定和/或改变所述发光装置的光强度和/或光照时间。
[0027] 在另一优选例中，所述样品承载装置包括液体容器和固定所述液体容器的支架。
[0028] 在另一优选例中，所述支架上设有与所述液体容器对应的孔，所述液体容器通过 所述孔安放在所述支架上，所述支架上设有纵向的窗口，当装有待测样品的所述液体容器 安放在所述支架上时，所述图像采集装置透过所述窗口采集所述样品的图像信息。在另一 优选例中，所述的容器为透明或半透明的。所述孔具有容置所述液体容器的空间，当装有待 测样品的所述液体容器安放在所述支架上时，至少所述液体容器的装有待测样品的部分位 于所述孔内，在所述孔上开设的窗口允许从外部观察到待测样品的状态。
[0029] 在另一优选例中，所述液体容器的材料选自：亚克力、石英玻璃、普通玻璃、酪醒树 脂和硅胶，优选石英玻璃。
[0030] 在另一优选例中，所述液体容器为平底试管。
[0031] 在另一优选例中，所述图像采集装置包括图像采集器和导轨，所述图像采集器可 移动的设置于所述导轨上。
[0032] 在另一优选例中，所述图像采集器选自下组中的一种或多种：线阵CCD、面阵CCD、 工业CCD/CM0S、高分辨率CCD/CM0S和巧光探测器。
[0033] 在另一优选例中，所述溫度调节装置包括溫度传感器、加热器和散热器。
[0034] 在另一优选例中，所述溫度调节装置采用水浴、金属浴或气浴控制所述样品溫度。 在另一优选例中，所述支架为金属支架（优选为铜、铜合金、侣或侣合金支架），所述溫度调 节装置通过所述金属支架控制所述待测样本的溫度。
[0035] 在另一优选例中，所述加热器位于所述支架的下方。
[0036] 在另一优选例中，在所述箱体上设有通风口。
[0037] 在另一优选例中，所述箱体为暗箱。
[0038] 在另一优选例中，所述装置还包括背景板。
[0039] 本发明的第二方面，提供了一种监测非均相液体沉降的方法，所述方法包括步 骤：
[0040] (a)提供非均相液体样品并采集所述样品的图像信息
[0041] 使用图像采集装置在不同时间点采集样品的图像获得包含多侦图像的样品图像 f目息； 阳0创 化）处理图像信息
[0043] 化1)对步骤（a)采集的各侦图像灰度化后提取每侦图像目标区域的均匀度特征 信息（优选地，所述均匀度特征信息为亮度值），绘制特征曲线；
[0044] 化2)将各侦图像的特征曲线按照图像采集时间合并后形成包含时间信息的S维 沉降动力学曲面模型。通过分析该该=维沉降动力学曲面模型，即可W得到非均相液体样 品的沉降动力学信息，包括沉降动力学曲线和沉降动力学方程。
[0045] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0046] 化3)对步骤化2)中获得的S维沉降动力学曲面模型进行处理
[0047] 保留=维沉降动力学曲面模型上沉降界面处区域，去除其它区域，经拟合建模获 得所述样品的沉降动力学曲线及沉降动力学方程。
[0048] 在另一优选例中，所述步骤化3)中，所述沉降界面处区域的确定方法为：所述 特征曲线出现突变的位置为液面分界处区域；优选地，在曲线突变处，所述曲线的斜率在 20°~90°范围内变化处为液面分界处曲线。
[0049] 在另一优选例中，所述步骤（a)中，在特定时间间隔下对所述样品进行图像采集 获得包含多侦样品图像的样品图像信息。所述特定时间间隔可W为0.1 s -比，即，可W每 隔0.1 s进行一次图像采集，也可W每隔Ih进行一次图像采集，具体的间隔时间视样品而 定。
[0050] 在另一优选例中，所述步骤化1)中，所述特征曲线为反映液面至液体底部亮度强 度变化的曲线。
[0051] 在另一优选例中，所述沉降动力学曲线为反应沉降体积比随时间变化的曲线。
[0052] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0053] (C)根据步骤化）获得的沉降动力学曲线及方程对非均相液体样品的稳定性进行 定量评价并输出测定报告。
[0054] 在另一优选例中，所述步骤化1)中，将步骤（a)中获得的每一侦图像灰度化后进 行图像预处理，提取特征区域，储存亮度值和时间点信息，并绘制所述特征曲线。 阳化5] 在另一优选例中，所述步骤化1)中，所述图像预处理包括：
[0056] (i)图像增强：使用空间域方法和/或频域方法提高图像视觉质量；
[0057] (ii)滤波：使用滤波器和/或维纳滤波的方法从噪声中提取出目标信号（亮度 值）； W58] (iiU边缘识别：使用Robeds算子、Kirsch算子检测阶跃型边缘，使用 Laplacian算子检测脊型或边缘效应型象素点，使用阔值敏感型Sobel和Prewitt算子检 测模糊边缘，实现非阀值检测；
[0059] (iv)图像分割：使用的图像分割方法包括基于区域的图像分割方法（阔值法、区 域生长法、分裂合并法）、基于边缘的图像分割方法（Robert算子、Sobel算子、Pre-Witt算 子、Canny算子、拉普拉斯算子、微分算子法、边界跟踪法）W及混合型图像分割方法（遗传 算法、小波变换、Snake模型），把图像分成若干个特定的、具有独特性质的区域并提出感兴 趣目标（如，沉降区域），基于此计算沉降区域的面积。
[0060] 在另一优选例中，所述步骤化）中，对采集到的图像进行预处理，降低噪声的干 扰，提高图像的成像质量；对图像进行灰度化，通过目标识别、图像分割找出灰度图像的边 缘特征，确定液面分界线，进而得出每侦图像中的液面变化；从不同时间点采集的图像中提 取沉降界面特征点集，经拟合得到沉降曲线。
[0061] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0062] 图IA显示了一个优选地本发明装置的结构示意图；
[0063] 图IB显示了一个优选地本发明装置的立体结构示意图；
[0064] 图IC显示了一个优选地本发明装置的剖视结构示意图； 阳0化]图ID显示了一个优选地本发明装置的样品承载装置结构示意图；
[0066] 图IE显示了一个优选地本发明装置的样品承载装置和溫度调节装置结构示意 图；
[0067] 图IF显示了一个优选地本发明装置的样品承载装置和溫度调节装置结构示意 图；
[0068] 图IG显示了一个优选地本发明装置的支架结构示意图；
[0069] 图IH显示了一个优选地本发明装置的俯视结构示意图；
[0070] 图2显示了实施例2的单张图像及其特征曲线；
[0071] 图3显示了实施例2的沉降过程中S个典型图像及其特征曲线；
[0072] 图4显示了实施例2的沉降特征信息时间序列S维曲面模型；
[0073] 图5显示了实施例2的沉降特征信息提取后的沉降界面检测图；
[0074] 图6显示了实施例2的沉降界面确定方法；
[0075] 图7显示了实施例2的沉降动力学方程拟合曲线；
[0076] 图8A显示了图7中的沉降动力学方程；
[0077] 图8B显示了实施例2的不同取值区间所得结果差异性分析，包括沉降动力学方程 拟合曲线和沉降动力学方程；
[007引图9显示了实施例3的沉降过程中S个典型图像及其特征曲线；
[0079] 图10显示了实施例3的沉降特征信息时间序列S维曲面；
[0080] 图11显示了实施例3的沉降特征信息提取后的沉降界面检测；
[0081] 图12显示了实施例3的沉降界面确定方法；
[0082] 图13显示了实施例3的沉降动力学方程拟合曲线；
[0083] 图14显示了实施例3的沉降动力学方程；
[0084] 图15显示了实施例4的沉降过程中S个典型图像及其特征曲线；
[0085] 图16显示了实施例4的沉降特征信息时间序列S维曲面；
[0086] 图17显示了实施例4的沉降特征信息提取后的沉降界面检测；
[0087] 图18显示了实施例4的沉降界面确定方法。
【具体实施方式】
[0088] 本发明人通过广泛而深入的研究，获得一种非均相液体沉降自动监测方法及装 置，使用本发明的方法能够实现对非均相液体沉降的自动监测，可对混悬体系的稳定性进 行定量评价，具有智能化、自动化、精度高、灵敏度高等优点。
[0089] 在本发明的一个优选的实施方式中，所述监测非均相液体沉降的方法包括W下步 骤：
[0090] (a)装入沉降管中的待测非均相体系充分摇匀后，放入监测装置中，光源亮度、焦 距、放大倍数等参数调节为最佳效果；
[0091] 化）程序控制时间间隔、图像采集数量；
[0092] (C)在设定时间点采集目标区域的均匀度特征信息；
[0093] (d)建立沉降动力学曲面模型；
[0094] (e)阔值压制、分割剔除干扰区域，提取沉降界面特征值获取沉降动力学点集数 据；
[0095] 讯数值拟合输出沉降动力学方程及沉降动力学曲线。
[0096] 在本发明的一个优选的实施方式中，所述非均相液体的沉降自动监测设备包括： 成像系统、环境控制系统和动力学定量分析系统。
[0097] (1)所述的成像系统包含光源模块和图像采集模块。
[0098] 光源模块为沉降动力学图像信息采集过程提供稳定、均匀、可调的光照条件，从而 获取高质量图像资料，所述的光源系统应满足W下要求：平面、冷光源、稳定、抗干扰、亮度 可调、均匀散射光型；亮度高、寿命长，发热少、溫度低、灯光柔和自然无频闪，节能省电，安 装方便。所述的光源系统选自L邸显微光源、L邸线阵光源、L邸面光源、无影灯、冷光源灯 泡（氣灯）、激光二极管、气体激光器的一种或几种，且不仅限于运些，对于精度要求不高时 优选L邸显微光源；对于激光诱导巧光试验中，优选激光二极管。
[0099] 所述的图像采集模块用于采集沉降特征信息，包含图像采集探测器和图像采集控 制系统。
[0100] 所述的图像采集探测器应满足W下要求：大面板CMOS或CCD面板、高分辨率10~ 15M、可编程性、焦距、亮度、对比度、白平衡、放大倍数可程序调控、低崎变、可长时间稳定采 集；自扫描、高灵敏度、重量轻、体积小、像素位置准确、耗电少、寿命长、可靠性好、信号处理 方便、接口丰富易于编程。所述的探测器选自线阵CCD、面阵CCD、工业CCD/CM0S、高分辨率 CCD/CM0S摄像头、巧光探针（配合巧光剂使用）的一种或几种。 阳101] 工业级图像采集探测器稳定性好，CMOS感光元件的每个感光单元都是独立的，即 使损坏也不会影响到其他单元，因此价格较低；其次，由于每个单元独立进行信号放大和模 /数转换，因此不但功耗很低，而且整个模块的体积也更小。但是，由于感光单元中更大的部 分被放大器和模/数转换单元占据，传统CMOS元件的开口率很低，由此导致光利用效率差； 此外，由于每个单元独立输出，初始信号的放大率很难做到严格统一，因此图像的噪声问题 比较严重。 阳102] 线阵CCD的优点是一维像元数可W做得很多，而总像元数角较面阵CCD相机少，而 且像元尺寸比较灵活，帖幅数高，特别适用于一维动态目标的测量。而且线阵CCD分辨力 高，价格低廉，可满足大多数测量视场的要求，但要用线阵CCD获取二维图像，必须配W扫 描运动，而且为了能确定图像每一像素点在被测件上的对应位置，还必须配W光栅等器件 W记录线阵CCD每一扫描行的坐标。一般看来，运两方面的要求导致用线阵CCD获取图像有 W下不足：图像获取时间长，测量效率低；由于扫描运动及相应的位置反馈环节的存在，增 加了系统复杂性和成本；图像精度可能受扫描运动精度的影响而降低，最终影响测量精度。
[0103] 激光诱导巧光技术通过研究激光所激发的巧光特性来定性或定量地确定测试物 质的性质。由于众多的有机W及无机化合物自身内源的巧光效率低，为了区分各种不同样 品或者同一种样品的不同部分，须辅W各类巧光探针或巧光试剂与待测样品进行特异性结 合。选择时主要考虑W下因素：激发波长与巧光发射波长；光稳定性和光漂白性；巧光的定 性和定量；毒性；适用的抑环境。
[0104] 当对测量精度要求不高、监测时间较长时，优选工业CMOS图像探测器；当测量精 度要求高、监测时间较短时，优选工业CCD图像探测器。当测量精度要求较高、待测样品中 颗粒无色透明时，优选巧光探针（配合巧光剂使用）。
[01化]所述的图像采集控制系统，用于调控图像采集探测器，调节优化成像参数、建立高 速、高分辨、低崎变的图像采集方法，建立可控的沉降过程检测环境，保证测定结果的一致 性、可重复性。 阳106] (2)所述的环境控制系统包含控溫模块、标准化沉降模块、暗箱异化背景模块。
[0107] 所述的控溫模块用于保持沉降测定环境溫度为设定值，可程序控制升降溫。需满 足W下条件：溫度-15~100°C连续可调、控溫灵敏度及误差符合标准。根据工作原理选择 水浴、金属浴、气浴中的一种，水浴溫度平衡快，但控溫范围较窄，水循环流动时，会对成像 效果产生影响，会增大装置尺寸；金属浴采用微电脑和半导体制冷/热技术实现控溫，利用 金属模块加热，升降溫速度更快，控溫精准，并且装置也变得更精致小巧，金属模块不用加 水，干净易清理；气浴使用方便，但是溫度平衡慢，溫控精度较低。故优选金属浴。
[0108] 所述的标准化沉降模块用于保证一直可控的沉降环境，核屯、部件是沉降测定管， 沉降测定管（优选为标准尺寸）应满足W下条件：高透光率、低反光率、导热/冷性能好。 材料选自亚克力、石英玻璃、普通玻璃、酪醒树脂，硅胶中的一种，优选石英玻璃。
[0109] 所述的暗箱异化背景模块，用于保持沉降监测过程中环境一致，核屯、部件是指差 异化背景和暗箱。为减少后期图像分析工作量，背景需满足W下要求：基色可调、亚光细腻 背板、色差增强。暗箱用于保持沉降监测过程中环境一致，避免外界光强变化，影响图像采 集效果；保持箱体内部溫度不变，需满足W下要求：密封、不透光、屏蔽外界干扰、保溫。材 料选自：不诱钢、亚克力、铁、挤塑型聚苯乙締泡沫塑料、模压型聚苯乙締泡沫塑料中的一种 或几种。
[0110] (3)所述的图像动力学定量分析系统，包括：可视化与结果输出模块、图像优化增 强模块、特征提取模块、图像分析模块、定量分析模块。 阳111] 利用可视化与输出结果模块，设定图像采集数量、间隔时间、溫度、调整探测器焦 距、调整光强；利用图像优化增强模块，降低噪声的干扰，提高图像的成像质量；利用特征 提取模块，找出灰度图像的边缘特征，确定液面分界线，进而得出每幅图像中的液面变化； 利用图像分析模块，从时间序列沉降结果中提取沉降界面特征点集，建立沉降动力学=维 曲面模型；利用定量分析模块，可得到沉降动力学方程及沉降曲线。图像动力学定量分析系 统的工作流程如下： 「0…1
[0113] 在本发明的优选的实施方式中，所述的特征提取模块执行的操作包括：
[0114] 1)图像增强：主要目标是图像通过图像处理，使其图像视觉质量得到提高，便于 识别，改善图像的视觉效果，使其比原始图像更适合某一特定场合的应用，便于用于计算机 处理。根据处理域的不同，图像增强主要分为两种方法：空间域方法和频域方法。
[0115] 2)滤波：目的在于从噪声中提取出目标信号。当信号和噪声的频谱相互不重叠 时，带通滤波器加 W分离，否则需采用维纳滤波的方法来得到信号的线性最小均方误差估 计。测试小波变换、小波软阔值、基于数学形态学、神经网络理论、模糊理论、各项异性扩散 方程、高阶统计量和利用图像先验知识设计的滤波器等降噪方法。
[0116] 3)边缘识别：边缘的提取技术是沉降图像处理中的一项关键技术，Roberts算子、 Kirsch算子用于检测阶跃型的边缘，Laplacian算子用于检测脊型或边缘效应型的象素 点，阔值敏感型Sobel和Prewitt算子具有较强的抗噪声能力，模糊边缘检测实现非阀值检 测。
[0117] 4)图像分割：常用的分割方法主要分为基于区域的分割方法（阔值法、区域生长 法、分裂合并法）、基于边缘的分割方法（R〇be;rt算子、Sobel算子、Pre-Witt算子、Canny算 子、拉普拉斯算子、微分算子法、边界跟踪法）化及混合型（遗传算法、小波变换、Snake模 型）。 阳11引本发明的主要优点在于：
[0119] (1)本发明的非均相液体沉降自动监测设备，能够自动化的监测非均相液体沉降， 可对样品进行连续监测，灵敏度高、可对不同沉降行为（上升、下沉、分层等）进行监测评 价，可同时监测多个样品，结构简单、便于维护；
[0120] (2)本发明的非均相液体沉降自动监测方法，重现性好，数字图像方式保存的测 定结果真实记录沉降过程，方便后续分析，可追溯，不会因图像的存储、传输或复制等一系 列变换操作而改变，可W随时对历史检测结果进行再处理和深入分析；处理精度高、灵活性 高，W数字图像形式保存的沉降过程信息，配合图像优化、分析技术可W高效率完成特征信 息提取、建模分析，与传统人工测量方式相比具有省时、连续、可靠、准确等优点。 阳121] 下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条 件进行，或按照制造厂商所建议的条件。
[0122] 实施例1非均相液体沉降自动监测设备
[012引如图IA所示，本实施例中的非均相液体的沉降自动监测设备，包括：
[0124] 样品承载装置1，所述样品承载装置1用于安放盛装待测样品的容器，其中所述待 测样品为可发生沉降的非均相液体；图像采集装置2,所述图像采集装置2被设置为用于采 集所述样品的图像信息；控制装置3,所述控制装置3被设置为用于控制所述图像采集装置 2的工作；和数据处理装置4,所述数据处理装置4被设置为用于识别所述图像信息中的液 面分界线，并进一步识别出液面界线随时间的变化。本实施例中所述的数据处理装置为计 算机。
[01巧]图像采集装置2被设置为在不同时间点采集样品的图像，获得包含多侦图像的样 品图像信息。所述样品的图像信息可W为样品的反射光强度或巧光强度。 阳126] 样品承载装置1可W安放一个或多个（如2、3、4、5、6、7、8、9、10个）盛装待测样 品的容器11，图IB中显示的样品承载装置I可W同时安放6个盛装待测样品的容器11，并 在同一批次进行检测。
[0127] 数据处理装置4包括数据处理模块41和结果导出模块42,所述数据处理模块41 用于处理采集到的图像信息，并储存亮度值、位置信息和时间信息；所述结果导出模块42 用于导出沉降动力学方程并绘制沉降曲线。
[0128] 如图IB所示，本实施例中的非均相液体的沉降自动监测设备还包括箱体6和发光 装置5,所述样品承载装置1、所述图像采集装置2和所述发光装置5置于所述箱体6内，所 述发光装置5为所述图像采集装置2提供光源；所述发光装置5的发光强度为可调节的，可 W通过控制装置3调节发光装置5的发光强度。在发光装置5的两侧可W设置反光板51。
[0129] 发光装置5的光源可W为：LED显微光源、LED线阵光源、LED面光源、无影灯、冷光 源灯泡（氣灯）、激光二极管和气体激光器等。
[0130] 本实施例中的设备还包括溫度调节装置7,所述溫度调节装置7被设置为用于调 节待测样品的溫度。所述溫度调节装置7可W采用水浴、金属浴或气浴控制所述样品溫度。 阳131] 所述控制装置3还能够控制溫度调节装置7和发光装置5,可W设定和/或改变 所述图像采集装置2的图像采集频率、图像采集数量；设定和/或改变所述溫度调节装置7 的目标溫度；设定和/或改变所述发光装置5的光强度和/或光照时间。控制装置3可W 包括显示面板，在显示面板上显示设定的具体值。
[0132] 所述样品承载装置1包括液体容器11和固定所述液体容器11的支架12。
[0133] 支架12可W为普通的试管支架，也可W设置成图1D、G所示的形式，在支架12上 设有与所述液体容器11对应的孔121，所述液体容器11通过所述孔121安放在所述支架 12上，所述支架上设有纵向的窗口 122,当装有待测样品的所述液体容器11安放在所述支 架12上时，所述图像采集装置2透过所述窗口 122采集所述样品的图像信息。本实施例中 所述的液体容器11为透明或半透明的平底试管。
[0134] 液体容器11的材料可W为亚克力、石英玻璃、普通玻璃、酪醒树脂和硅胶，优选为 石英玻璃。
[0135] 所述图像采集装置2包括图像采集器21和导轨22,所述图像采集器21可移动的 设置于所述导轨22上。本实施例中，设置了两条导轨，图像采集器21的位置可W前后或左 右移动，W获取最佳的图像采集位置。
[0136] 图像采集器21可W选自：线阵CCD、面阵CCD、工业CCD/CM0S、高分辨率CCD/CM0S 和巧光探测器。
[0137] 本实施例中，所述支架12为金属支架（优选为铜、铜合金、侣或侣合金支架），所 述溫度调节装置3通过所述金属支架12控制所述待测样本的溫度。如图IE所示，溫度调 节装置7包括溫度传感器（图中未示出）、散热器71和加热器72。加热器72置于支架12 的下方。本实施例中，箱体6为暗箱，可W在箱体6上可W设置通风口，散热器71与箱体6 上的通风口相对。
[0138] 在其它实施方式中，如果采用普通的支架（如试管架），可W在支架后面设置背景 板。 阳139] 实施例2沉降行为监测
[0140] 监测标准试管（平底试管）中样品（微晶纤维素和胶态微晶纤维素按一定比例混 合）的沉降（向下）行为。利用本实验装置及方法进行监测，可得到精确的沉降曲线及沉 降动力学方程。 阳141] 步骤1 :使用实施例1中的非均相液体沉降自动监测装置，将待测液体装入平底试 管内，调整光源亮度为最佳成像效果；设定好图像采集时间间隔、采集数量，进行监测。
[0142] 步骤2 :结合图2,采集结束后，读入全部图片，进行自动图像处理（灰度化），提 取每张图片中目标区域（即平底试管）的均匀度特征信息（包括试管与背景、澄清区域界 面、沉降界面W及白色混悬部分与试管之间的光亮度亮度值），绘制Line profile (特征曲 线），背景区域与平底试管、混悬物之间亮度值均存在突变。
[0143] 分析line profile可知，液面位置与平底试管上端亮度值存在突变即波谷a处。 沉降过程中由于混悬物的堆积，密度增大，导致亮度值增大。样本中目测所谓的澄清区域亦 存在固体颗粒，故导致曲线亮度值连续缓慢增大，直到到达沉降面时，增加速率出现突变即 b处。
[0144] 在距离约300 - 540像素之间的C区域为混悬区域（即，混悬物的高度），由于光 照条件、CCD等条件的不稳定，导致C区域的亮度值出现波动。
[0145] 由于CCD成像时会使图像发生崎变，所W区域c、d之间存在亮度值快速下降区域， d即为混悬区域底部位置，e为试管底部，f为黑色背景区域。
[0146] 步骤3 :将所有特征曲线（图3中曲线）按照图像采集时间合并后形成包含时间 信息的S维沉降动力学曲面模型，如图4所示，图4显示了沉降特征信息时间序列S维曲 面。图4即图片目标区域均匀度特征信息随时间的叠加结果。随着沉降过程的进行，Line profile (沉降分界面）逐渐往右偏移。通过分析该该S维沉降动力学曲面模型，即可W得 到非均相液体样品的沉降动力学信息。
[0147] 步骤4 :图5为从图4的S维沉降动力学曲面模型上获得的关于位置和时间二维 沉降信息，反映了出了沉降界面的位置随时间的变化（黄色曲线）。结合图5,试管中样品 沉降完成后，混悬区域在最高点和最低点处（目标区域是图3中的白色混悬部分）将出现 两个稳定分界面（该两个分界面的亮度值近似，图5中显示的两个黄色区域）：左边黄色区 域即为沉降界面，右边黄色区域为底部干扰区域（两个黄色区域具有相同的亮度值）。在后 续处理中，可W通过截取位置的方式将底部干扰区域去除狂1 = 520)。
[0148] 步骤5 :图6为从图4的S维沉降动力学曲面模型上获得的关于位置和亮度值的 二维沉降信息，能够反映出沉降界面处的亮度值，即，沉降界面处的亮度值约在g区域内。 结合图6,选择合适亮度范围（g区域中亮度值取值范围为85-165,为使拟合曲线更准确，选 取亮度值为118-119范围），在图5中去除亮度值不在所选范围内的区域，获取沉降界面关 键特征点集数据（图7中的绿色不连续曲线），经拟合即可得到沉降动力学拟合曲线（图 7)及方程（图8)。
[0149] 本实施例中，对不同的亮度值取值范围进行了验证，如图8B所示，图中分别对不 同的取值区间（在图6的g区间内），亮度值分别取90-100、100-110、110-120、120-130、 130-140、140-150、90-150 得到的沉降动力学方程分别对应于 fresultl (X)、fresult2 (X)、 fresults (X)、fresult4 (X)、fresult (X)、fresults (X)、fresul 1:7 (X)。从图中可 W得出， 在图6的g区间范围内，取不同的亮度值范围，所得到的沉降动力学方程拟合曲线（沉降曲 线）差别很小，说明本发明的方法具有良好的稳定性和重现性。
[0150] 实施例3监测西林瓶中皮克林乳的沉降（向上）行为
[0151] 监测西林瓶中皮克林乳的沉降（向上）行为。该样品沉降快（在200s附近沉降 完成），样品量少（放入西林瓶中有效尺寸为150像素），液面沉降变化小，人工读数无法得 到准确的沉降曲线。故利用本实验装置及方法进行监测，经过差值转换后，可得到常规的沉 降曲线（逐渐递减）及其沉降动力学方程。
[0152] 步骤1 :使用实施例1中的非均相液体沉降自动监测装置，将待测液体装入平底试 管内，调整光源亮度为最佳成像效果；设定好时间间隔、采集数量，进行监测。 阳15引步骤2 :结合图9、10、11、12，绘制沉降特征信息时间序列^维曲面。图10即图片 目标区域均匀度特征信息的叠加结果。
[0154] 步骤3 :结合图11，试管中样品沉降完成后，目标区域在最高点和最低点处将出现 两个稳定分界面，两个黄色区域：右边区域即为沉降界面，左边区域为上端干扰区域。选取 合适参数将其去除。
[01巧]步骤4:结合图12、13、14,选择合适亮度范围，可去除干扰区域，即可得到沉降动 力学方程及拟合曲线。
[0156] 实施例4监测西林瓶中不同处方皮克林乳的沉降行为
[0157] 监测西林瓶中不同处方皮克林乳的沉降行为（分层），该样品没有明显的向上或 者向下的沉降界面变化过程，属于分层现象。利用本实验装置及方法，可得到样品实现分层 时的准确时间。
[0158] 步骤1 :使用实施例1中的非均相液体沉降自动监测装置，将待测液体装入平底试 管内，调整光源亮度为最佳成像效果；设定好时间间隔、采集数量，进行监测。 阳159] 步骤2 :结合图15、16、17、18,绘制沉降特征信息时间序列S维曲面。图16即图片 目标区域均匀度特征信息的叠加结果。如图17所示，样品没有明显的上升或者下降趋势， 属于分层现象。对得到的矩阵进行分析，求出导数最大值对应的数据点，进而可得到样品开 始发生分层的准确时间。 阳160] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述设备包括： 样品承载装置，所述样品承载装置用于安放盛装待测样品的容器，其中所述待测样品 为可发生沉降的非均相液体； 图像采集装置，所述图像采集装置被设置为用于采集所述样品的图像信息； 控制装置，所述控制装置被设置为用于控制所述图像采集装置的工作；和 任选的数据处理装置，所述数据处理装置被设置为用于识别所述图像信息中的液面分 界线，和/或进一步识别出液面界线随时间的变化。2. 如权利要求1所述的非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述图像采集 装置被设置为在不同时间点采集样品的图像获得包含多桢图像的样品图像信息。3. 如权利要求1所述的非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述的非均相 液体的沉降自动监测设备还包括箱体和发光装置，所述样品承载装置、所述图像采集装置 和所述发光装置置于所述箱体内，所述发光装置为所述图像采集装置提供光源；优选地，所 述发光装置的发光强度为可调节的。4. 如权利要求1所述的非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述的非均相 液体的沉降自动监测设备还包括温度调节装置，所述温度调节装置被设置为用于调节样品 的温度。5. 如权利要求1所述的非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述的样品承 载装置包括液体容器和固定所述液体容器的支架；优选地，所述支架上设有与所述液体容 器对应的孔，所述液体容器通过所述孔安放在所述支架上，所述支架上设有纵向的窗口，当 装有待测样品的所述液体容器安放在所述支架上时，所述图像采集装置透过所述窗口采集 所述样品的图像信息。6. 如权利要求1所述的非均相液体的沉降自动监测设备，其特征在于，所述图像采集 装置包括图像采集器和导轨，所述图像采集器可移动的设置于所述导轨上。7. -种监测非均相液体沉降的方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (a) 提供非均相液体样品并采集所述样品的图像信息 使用图像采集装置在不同时间点采集样品的图像获得包含多桢图像的样品图像信 息； (b) 处理图像信息 (bl)对步骤（a)采集的各桢图像灰度化后提取每桢图像目标区域的均匀度特征信息 (优选地，所述均匀度特征信息为亮度值），绘制特征曲线； (b2)将各桢图像的特征曲线按照图像采集时间合并后形成包含时间信息的三维沉降 动力学曲面模型。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤： (b3)对步骤（b2)中获得的三维沉降动力学曲面模型进行处理 保留三维沉降动力学曲面模型上沉降界面处区域，去除其它区域，经拟合建模获得所 述样品的沉降动力学曲线及沉降动力学方程。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（b3)中，所述沉降界面处区域的确 定方法为：所述特征曲线出现突变的位置为液面分界处区域；优选地，在曲线突变处，所述 曲线的斜率在20°~90°范围内变化处为液面分界处曲线。
【文档编号】G01N15/04GK105987866SQ201510067872
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月9日
【发明人】张继稳, 殷宪振, 鹿晓龙, 伍丽, 李海燕
【申请人】中国科学院上海药物研究所