用于评估过滤器完整性的增强气溶胶测试的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种过滤器的气溶胶完整性测试方法，所述方法能够检测液体除菌级过滤器，例如过滤筒中的直径小于20μm，和甚至直径小至2μm的单一缺陷。所述方法用适当尺寸和适当浓度的气溶胶颗粒的颗粒流挑战干燥状态下的过滤器，以使所述流中的至少一个或更多个颗粒将穿过膜内的缺陷区域（一个或更多个），但将不穿入膜的完整区域。不需要润湿过滤器。
【专利说明】用于评估过滤器完整性的増强气溶胶测试
[0001 ]本申请要求于2015年4月8日提交的美国临时申请序列号62/144,553的优先权，该 申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域 [0002] 本公开一般涉及用于过滤器，例如液体除菌级过滤器的完整性测试方法。
【背景技术】
[0003] 介质的高纯度过滤，例如在生物技术、化学、电子、制药以及食品和饮料工业领域中要 求使用精密的过滤器模块，其不仅能够高度分离，还将趋向于阻止环境、待过滤的介质和所 得滤液的污染。这种设计是为了防止不需要的，通常是危险的生物，如细菌或病毒，以及环 境污染物，如粉尘、污物等等进入到工艺流和最终产品中。为了确保滤液的无菌性，过滤器 模块必须在整个过滤过程中维持它们的完整性。因此，除菌过滤器的完整性测试是制药工 业中的关键过程过滤应用的基本要求，并用于鉴定含有过大的孔或缺陷的过滤器，所述过 大的孔或缺陷可损害过滤器的保留性能。FDA指南建议在使用之前和过滤之后对过滤器模 块进行完整性测试。通常该测试最初是在蒸汽除菌后实施，以确保过滤器不受损坏；因此， 必须小心以确保过滤器的无菌性，以及因此滤液不受损害。在处理后，再次原位实施过滤器 完整性测试，以检测过滤器是否在使用期间受损。该信息可用于在处理后立即警示操作员 潜在的问题，并快速采取校正措施。此外，FDA指南要求将完整性测试文件包括在批次产品 记录中。
[0004] 存在各种各样的完整性测试方法，包括扩散测试和保压测试。扩散测试测量气体 传递通过待测试的过滤器的速率。在起泡点以下的气体压差（differential gas pressures)下，气体分子根据菲克扩散定律迀移通过润湿膜的充水孔。过滤器的气体扩散 流量与过滤器的压差和总表面积成正比。在最小起泡点的约80%的压力下，可测量扩散通过 过滤器膜的气体，以测定过滤器的完整性。超过由制造商规定的值的扩散流读数表明各种 各样的问题，包括不正确的温度、错误的孔径、不完全润湿的膜、非完整的膜或密封，或不充 足的稳定时间。保压测试，也称为压力衰减测试或压降测试，是扩散测试的变型。在该测试 中，使用高度精确的测量仪器来监测归因于气体扩散通过过滤器的上游压力的变化。因为 没有必要测量过滤器的下游气流，所以消除了对于下游无菌性的任何风险。
[0005] 这些测试要求过滤器是润湿的，其为消耗时间和水的过程。这些测试的灵敏度也 是有限的，部分归因于在这些测试中固有的背景噪声。
[0006] 相较于传统的完整性测试例如气体/液体扩散，气溶胶完整性测试具有众多优势， 包括快速的测试时间和不需要过滤器的润湿。已将气溶胶完整性测试用在制药工业中，用 于检测HEPA和ULPA级过滤器中的缺陷。该测试还用于提供无菌气体的过滤器。然而，不存在 已知的气溶胶测试用以评估用于液体除菌的过滤器的完整性的应用。气溶胶完整性测试已 被认为不适合用于液体过滤器，因为气体中的颗粒捕获可通过众多在液体中不起作用的机 理发生。机理，例如静电吸引和扩散沉积可导致颗粒被截留在过滤元件中，以使得不能确保 颗粒穿过缺陷。虽然已经证明气溶胶完整性测试可靠地检测出相对大的缺陷(>1〇〇 ym)，但 是先前并不已知如何检测大约20 ym或更小的缺陷；即可损害液体除菌级过滤器的保留性 能的缺陷。液体除菌级过滤器在FDA"无菌指南"（"Aseptic Guideline") (FDA "由无菌工 艺生产的无菌药品指南"，制造和产品质量部门（"Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing"， Division of Manufacturing and Product Quality), Rockville, MD，1987年6月）中被定义为在30 psi的压差下能够完全保留107 cfu/cm2的缺陷短波单胞菌(B. diminuta)挑战水平的那些。
[0007] 因此将期望提供用于过滤器的气溶胶测试的方法学，其不遭受现有技术的缺陷之 苦。
【发明内容】
[0008] 现有技术中的问题通过本文公开的实施方式来解决，所述实施方式涉及过滤器的气溶 胶完整性测试。在某些实施方式中，例如，所述方法能够检测在液体除菌级过滤器，如液体 除菌级过滤筒(filter cartridge)中的直径小于20 ym，和甚至直径小至2 ym的单一缺陷。 可进行所述测试而不破坏过滤器。因为不需要润湿过滤器，所以在测试完成后也不需要将 其干燥。在某些实施方式中，所述方法包括生成适当尺寸和适当浓度的气溶胶颗粒，在以下 条件下用颗粒流挑战过滤器:该条件使得流中的至少一个或更多个颗粒将穿过膜内的缺陷 区域(一个或更多个），但将不穿入膜的完整区域，并检测穿过缺陷区域的任何颗粒。因为完 整的过滤器将不显示任何的颗粒通过，所以仅单个或若干个颗粒的检出表明缺陷。
[0009] 根据某些实施方式，所述方法允许在干燥状态下的除菌级过滤器的非破坏性完整 性测试。在某些实施方式中，所述方法实现了比常规气溶胶测试和常规气体/液体扩散和起 泡点测试更高的缺陷检测灵敏度。在某些实施方式中，所述方法允许比常规方法更快的完 整性测试。在某些实施方式中，所述过滤器为折叠式过滤器。
【附图说明】
[0010] 为了更好地理解本公开，参考附图，所述附图通过引用并入本文并且其中： 图1是各种膜的颗粒计数速率相对名义缺陷尺寸的图； 图2是颗粒计数速率相对名义缺陷尺寸的图表； 图3是PES膜的颗粒计数速率相对缺陷尺寸的图； 图4是PVDF膜的颗粒计数速率相对缺陷尺寸的图； 图5是NaCl颗粒计数相对雾化器喷嘴数量的图； 图6是空气流量相对名义缺陷尺寸的图表； 图7是空气流量相对名义缺陷尺寸的另一图表;和 图8是显示根据某些实施方式的测试装置的示意图。
【具体实施方式】
[0011] 完整性测试的灵敏度受到其将缺陷的信号和可与所述信号竞争或干扰所述信号的任 何背景噪声区分开的能力的约束。例如，针对通常用于评估除菌级液体过滤器的完整性的 常规空气扩散完整性测试，即使非常完整的过滤器也会显示出通过过滤器中的液体层的显 著的扩散流量。该扩散流量对过滤器厚度、过滤器孔隙度、孔弯曲度(pore tortuosity)，以 及操作条件变量例如温度和测试压力敏感。过滤器中的缺陷将允许对流流量超过扩散流 量，但该超出流量必须足够高以可与完整设备中的扩散流量的典型范围清楚区分。对于小 缺陷，通过缺陷的对流流量可被通过过滤器的完整部分的扩散流掩蔽。
[0012] 理想地，在完整性测试中的背景噪声尽可能地接近零。在气溶胶测试的情况中，能 够穿过完整过滤器的颗粒的数量应为零，以使已穿过过滤器的任何颗粒的检出是缺陷的明 确信号。
[0013] 已发现除菌级过滤器(通常被指定为0.22 ym额定过滤器)保留100%的尺寸范围介 于约10 nm和800 nm之间的气溶胶颗粒。在某些实施方式中，合适的颗粒包括NaCl颗粒、KC1 颗粒，以及通常用于生成气溶胶的其它材料。其它常见材料包括二（2-乙基己基）邻苯二甲 酸酯(D0P)、聚苯乙烯(PSL)和聚苯乙烯-二乙烯基苯(PS-DVB)胶乳球，以及粉末和粉尘如二 氧化娃、二氧化铀、煤、炭黑、花粉和亚利桑那公路粉尘(Arizona road dust (ARD))。
[0014] 下表1示出了对于PVDF膜而言，颗粒穿过率(particle penetration)随颗粒尺寸 的变化，其中名义孔径额定值(nominal pore size rating)介于0.1和5wii之间： 藍
气溶胶溶液:〇.l g/1 NaCl 气溶胶入口浓度:6.5x x 106 p/cc。
[0015] 可以看出，对于具有小于约1 ym的名义孔径额定值的膜，保留效率为100%。然而， 若缺陷存在，则小于缺陷尺寸的颗粒将具有穿过过滤器的潜力。
[0016] 根据某些实施方式，过滤器完整性测试的方法包括提供待测试的液体除菌级过滤 器，其中所述过滤器没有预先润湿(干燥的）；生成气溶胶颗粒流，其中在所述流中的颗粒具 有用以挑战过滤器的合适的尺寸和合适的浓度，并且穿过过滤器中的缺陷区域，而不穿过 过滤器中的完整区域;将气溶胶流施加于过滤器预定长的时间，并且检测穿过缺陷区域的 颗粒。对于除菌级过滤器而言，合适的颗粒浓度可在10 5至107颗粒/cm3的范围内，并且颗粒 尺寸可在直径为10-1000 nm的范围内。在某些实施方式中，所述方法能够检测直径小于20 ym，和直径小至2 ym的单一缺陷。在某些实施方式中，改进颗粒流的固体浓度(通常为105- 107颗粒/cm3)、产生气溶胶的压力(通常为5-60 psig)和雾化发生器的数量(例如1至6)中的 一种或更多种以确保颗粒通过缺陷。在某些实施方式中，改进将气溶胶颗粒流施加至过滤 器的时间长度，以允许小速率颗粒通过的足够分辨率。例如，若穿过膜的颗粒的速率小于1 个颗粒每分钟，则可允许若干分钟以确保精确测定颗粒通过速率。关于颗粒浓度、压力、雾 化器的数量，和施加气溶胶流的时间长度，这些参数针对各类型的过滤器确定，并且随后可 应用于那种类型的所有过滤器。
[0017] 在某些实施方式中，过滤器是折叠式过滤器，例如PVDF折叠式过滤器。折叠式过滤 器通常用以手风琴状方式折叠的过滤介质制成。过滤器可为螺旋折叠式过滤器。过滤元件 可为膜。在某些实施方式中，过滤器，例如折叠式过滤器被安置在滤筒中。
[0018] 实施例1 为了评估气溶胶测试用以鉴定缺陷过滤器的能力，在142-mm膜圆片(membrane disc) 中激光钻入尺寸介于2 ym和20 ym之间的圆柱形孔。评价两种类型的膜:0.2 ym额定除菌级 PVDF膜和0.2 ym额定除菌级PES膜。用NaCl气溶胶流(0.12 g/1 NaCl，3 x 106 p/cc气溶 胶入口浓度)挑战这些膜过滤器，所述气溶胶流使用TSI型号3076气溶胶发生器在由气溶胶 设备供应商建议的测试条件下生成。将气溶胶发生器压力设定为30 psig并且对颗粒进行 一分钟计数。使用TSI型号3772凝聚颗粒计数器对气溶胶颗粒进行计数。合适的测试装置在 图8中示出。图1示出，完整膜没有显示出颗粒通过，然而具有激光孔缺陷的膜显示出非常高 的颗粒通过(量）。该测试证明颗粒可容易地通过缺陷并且被颗粒计数器检测。完整膜没有 显示出任何颗粒通过。
[0019] 实施例2 折叠式滤筒格式的除菌级膜在与实施例1中描述的142 mm圆片相同的条件(包括气溶 胶和测试压力）下进行测试。如用142 mm圆片进行一样，折叠式10"滤筒用含有介于2 ym和 20 ym之间的单一激光孔缺陷的膜来构造。从图2可看到，在折叠式滤筒格式中，缺陷信号相 较于平圆片大大减弱。在142 mm圆片(含有约127 cm2的膜面积)格式中容易检测的缺陷尺 寸在10"折叠式滤筒(含有约5000 cm2的膜面积)格式中不可检测。在含有2 ym孔的PES膜滤 筒中，或在含有5 ym孔的PVDF膜滤筒中没有检测到颗粒穿过。这部分归因于颗粒在折叠式 膜中必须行进更曲折的路径，所述膜还含有多孔的上游和下游支撑层。曲折的路径阻碍与 膜表面接触，并因此增加了颗粒在缺陷的上游或下游以及颗粒检测器的上游被截留的机 会。此外，随着膜面积增加，通过缺陷的流变成通过整个膜的流的不断变小的部分，并因此 存在对测量的下游试样的稀释作用。
[0020] 为了克服颗粒通过10"折叠式膜过滤器中的小缺陷的低通过(量），增加挑战过滤 器的颗粒的浓度和流量。可通过增加雾化器溶液中的固体浓度、增加产生气溶胶的压力和 增加雾化发生器的数量来增加颗粒浓度。此外，测试运行至少5分钟以允许小速率颗粒通过 的足够的分辨率。这与气溶胶测试的典型实践相反，其中所述测试通常在一分钟或更短时 间内终止。发展了气溶胶测试条件的增强的组合，并总结在表2中： 表2
[0021] 整
[0022] 实施例3 还使用标准空气扩散完整性测试来测试PES和PVDF膜滤筒。将滤筒润湿，并随后使用40 psig的测试压力测量空气扩散流量。图6和图7示出，针对含有小于约10-15 ym的缺陷的滤 筒，虽然空气扩散流量相较完整对照略微升高，但是流量的增加不足以将完整设备与非完 整设备区分开。完整滤筒的典型流量范围由图表中的阴影区表明。小于20微米的缺陷不能 被检测。
【主权项】
1. 一种在干燥状态下的过滤器的完整性测试方法，所述方法包括： 提供在干燥状态下的待测试的液体除菌级过滤器； 生成气溶胶颗粒流，其中在所述流中的颗粒具有用以挑战所述过滤器的合适的尺寸和 合适的浓度，并穿过所述过滤器中的任何缺陷区域，但将不穿过所述过滤器中的完整区域； 和 检测穿过所述缺陷区域的颗粒。2. 根据权利要求1所述的方法，其中检测出穿过所述过滤器中的小至2微米的缺陷的颗 粒。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述过滤器是折叠式的。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述过滤器被安置在滤筒中。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述气溶胶颗粒流包括NaCl。
【文档编号】G01M99/00GK106053104SQ201610212653
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年4月7日 公开号201610212653.5, CN 106053104 A, CN 106053104A, CN 201610212653, CN-A-106053104, CN106053104 A, CN106053104A, CN201610212653, CN201610212653.5
【发明人】S.吉利亚, D.尼姆, G.特卡奇
【申请人】Emd密理博公司