专利名称：一种过滤器在线完整性测试方法
技术领域：
本发明涉及一种制药行业中无菌过滤工艺所使用的过滤器的在线完整性测试方法。
背景技术：
在制药行业中，无菌药品按生产工艺可分为两类第一类是采用最终灭菌工艺的最终灭菌型，第二类是部分或全部工序采用无菌生产工艺的非最终灭菌型。无菌制剂的灭菌是整个产品在生产过程中的关键，对于热敏性程度比较高的药品，由于不能进行热力灭菌而大多采用无菌过滤的方法进行微生物的滤除。在无菌过滤的过程中，过滤器是工艺中最关键的组件之一，它和终端灭菌工艺中的灭菌釜同样重要，为最终产品提供无菌保障。在制药行业中，过滤器完整性测试是过滤工艺的必需要求。美国食品药物管理署 (FDA)在无菌产品制造指南(2004)中明确规定对于由一个或多个滤器组成的过滤系统， 对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验和完整性测试。法规除了对完整性测试做了明确规定，对完整性测试的方法也做了相应的要求。欧盟对于无菌药品GMP 指南的附件一(2008)中规定即在使用前应该检查除菌过滤器的完整性，并且在使用后应当立即用适当的方法，如气泡点、气散流或压力保持试验等方法进行测试确认。FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求完整性测试通常在过滤器安装、灭菌后，使用前进行。PDA 技术报告沈版中介绍现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试。我国药品生产质量管理规范(2010)附录1 “无菌药品”中规定“除菌过滤器使用后，必需采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。”法规和生产质量管理规范都需要数据来确保可靠和预知过滤器性能。而今国内大多药厂采用对除菌过滤器进行离线检测的方法，这样势必造成了过滤器只能在过滤后进行完整性检测，以及CIP (Clean In Place的缩写，中文为原位清洗)后、 SIP (Sterilization In Place的缩写，中文为原位灭菌)前进行完整性检测以直接或间接确认过滤器在使用前后滤芯的完整性和安全性。如果在SIP后进行检测，这样无疑又对滤芯造成二次污染。而确认过滤器在使用前(即过滤药液前)其滤芯的完整性，最具有保障性的检测手段恰恰应该是过滤器的滤芯在SIP后进行。因为蒸汽高温灭菌对滤芯的损伤很大。通常情况下所采用的滤芯，如PES (聚醚砜)材质的耐受压力为在40°C下，耐受压力为5.5kgf， 而在80°C下，耐受压力仅为3. Okgf。那么，在121°C的高温下，其能承受的压力会更低。而且高温情况下，滤膜的孔径也会相应的膨胀致大。因此在SIP后进行过滤器的完整性检测， 不仅能说明滤芯在临界寿命区间段到底有没有损坏，也可以检测滤孔(即使是新的滤芯)究竟有没有恢复到常态、稳态(0. 22μπι的孔径)。因此对SIP后的除菌过滤器在使用前后都要对其进行完整性检测是必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种对除菌过滤器在SIP后及使用后进行在线完整性检测的方法。为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供了一种过滤器在线完整性测试方法，其特征在于
对除菌过滤器在SIP后进行在线完整性检测，其步骤为
步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器的除菌过滤系统压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器的水量；
步骤2、在对除菌过滤系统进行原位灭菌后，通过空气管路注入无菌压缩空气以便对除菌过滤系统中的每个除菌过滤器的滤芯进行冷却，待冷却至23-27°C后，进入步骤3 ；
步骤3、通过除菌过滤系统的注射用水管路(以下简称WFI管路)和药液管路向每个除菌过滤器的滤芯通入20-25°C的注射用水进行润湿；
步骤4、由液位感应计来测定滤壳里的水量是否完全浸没滤芯，如浸没则打开过滤器下游的排水管路，待注射用水流通额定时间，进入步骤5 ；
步骤5、采用常规的起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验通过完整性试验机进行完整性检测；
步骤6、若检测合格，则说明滤芯完好，可以进行药液过滤；若不合格，则返回执行一次步骤3至步骤5，若依旧不合格，则说明滤芯已经报废，需要更换；若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则返回执行一次步骤3至步骤5，重新判断是否合格，第3 次检测数值还是接近或处于临界状态，则该滤芯需要更换。对除菌过滤器在使用后进行在线完整性检测，其步骤为
步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器的除菌过滤系统压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器的水量；
步骤2、对于水基型溶液在药液过滤后，直接向除菌过滤器通入无菌空气通过起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验进行完整性检测，进入步骤3 ；对于有机溶媒型在药液过滤后拆下滤芯进行清洗干净，再装入滤壳里，接下来步骤和水基型溶液一致；
步骤3、若检测合格，则说明滤芯完好，药品的除菌过滤可以得到有效的数据保障；若不合格，则返回执行一次步骤2。若依旧不合格，则说明滤芯已经损坏，需要更换且生产的该批药品须进行抽样检测或整体报废处理；若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则该批药品合格但该滤芯不建议下次再度使用，需更换。优选地，将热交换器的出口端接入所述除菌过滤系统的药液送入管路，将热交换器的进口端作为85°C的注射用水的进口端，通过该热交换器将85°C的注射用水冷却到 20-25°C，将该冷却后的注射用水通过除菌过滤系统的药液送入管路通入步骤3所述的每个除菌过滤器的滤芯。优选地，所述热交换器采用冷冻水进行热交换。本发明的优点是过滤器无需移动，在在线状态下即可对其在SIP后和药液过滤后(即灭菌后的过滤器使用前和使用后)立即进行完整性检测，确保了过滤器测试的准确
4性，保障了药品的无菌生产和实时监测，也提高了生产效率。
图1为本发明所依托的系统的示意图。
具体实施例方式为使本发明更明显易懂，兹以一优选实施例，并配合附图作除菌过滤器SIP后完整性检测作详细说明如下。本实施例所提供的一种过滤器在线完整性测试方法依托于如图1所示的除菌过滤系统，该系统包括级联的两个除菌过滤器1、一个热交换器2、一个空气过滤器3和一个完整性试验机，药液通过药液送入管路连接各级除菌过滤器，整个完整性检测回路由WFI管路和压缩空气管路连接。结合图1，本实施例中的一种过滤器SIP后在线完整性测试方法，其步骤为 步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括两个除菌过滤器1的除菌过滤系统的压缩空
气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器1的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器1的水量；
步骤2、在对除菌过滤系统进行原位灭菌后，压缩空气由压缩空气管路通过空气过滤器 3得到无菌压缩空气注入除菌过滤系统中的每个除菌过滤器1以便对滤芯进行冷却，待冷却至23-27 °C后，进入步骤3 ；
步骤3、通过除菌过滤系统的WFI管路和药液送入管路向每个除菌过滤器1的滤芯通入20-25°C的注射用水进行润湿，其中20-25°C的注射用水是由85°C的注射用水通过热交换器2产生，将热交换器2的出口端接入所述除菌过滤系统的药液送入管路，将热交换器 2的进口端作为85°C的注射用水的进口端，通过该热交换器2将85°C的注射用水冷却到 20-250C，该热交换器2采用冷冻水进行热交换；
步骤4、由液位感应计来测定滤壳里的水量是否完全浸没滤芯，如浸没则打开过滤器下游的排水管路，待注射用水流通额定时间，进入步骤5 ；
步骤5、采用常规的起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验通过完整性试验机进行完整性检测；
步骤6、若检测合格，则说明滤芯正常，可以进行药液过滤；若不合格，则返回执行一次步骤3至步骤5，若依旧不合格，则说明滤芯已经报废，需要更换，若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则返回执行一次步骤3至步骤5，重新判断是否合格(第3 次检测数值还是接近或处于临界状态，则该滤芯需要更换)。对除菌过滤器在使用后进行在线完整性检测，其步骤为
步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器的除菌过滤系统压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器的水量；
步骤2、对于水基型溶液(粘度接近纯化水粘度)在药液过滤后(即除菌过滤器使用后)， 直接向除菌过滤器通入无菌空气通过起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验进行完整性检测，进入步骤3 ；对于有机溶媒型(高粘度)在药液过滤后拆下滤芯进行清洗干净(给予足
5够的清洗时间，以保证滤芯完全润湿)再装入滤壳里，接下来步骤和水基型溶液一致；
步骤3、若检测合格，则说明滤芯完好，药品的除菌过滤可以得到有效的数据保障；若不合格，则返回执行一次步骤2。若依旧不合格，则说明滤芯已经损坏，需要更换且生产的该批药品须进行抽样检测或整体报废处理；若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则该批药品合格但该滤芯不建议下次再度使用，需更换。
权利要求
1.一种过滤器在线完整性测试方法，其特征在于对除菌过滤器在SIP后进行在线完整性检测，其步骤为步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器(1)的除菌过滤系统的压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器(1)的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器(1)的水量；步骤2、在对除菌过滤系统进行原位灭菌，通过压缩空气管路经由空气过滤器(3)注入无菌压缩空气以便对除菌过滤系统中的每个除菌过滤器(1)的滤芯进行冷却，待冷却至 23-27 °C后，进入步骤3 ；步骤3、通过除菌过滤系统的注射用水管路和药液送入管路向每个除菌过滤器(1)的滤芯通入20-25°C的注射用水进行润湿；步骤4、由液位感应计来测定水量是否完全浸没滤芯，如浸没则打开过滤器下游的排水管路，待注射用水流通额定时间，进入步骤5 ；步骤5、采用常规的起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验通过完整性试验机进行完整性检测；步骤6、若检测合格，则说明滤芯完好，可以进行药液过滤；若不合格，则返回执行一次步骤3至步骤5，若依旧不合格，则说明滤芯已经报废，需要更换，若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则返回执行一次步骤3至步骤5，重新判断是否合格，第3 次检测数值还是接近或处于临界状态，则该滤芯需要更换；对除菌过滤器在使用后进行在线完整性检测，其步骤为步骤1、将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器的除菌过滤系统压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器的水量；步骤2、对于水基型溶液在药液过滤后，直接向除菌过滤器通入无菌空气通过起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验进行完整性检测，进入步骤3 ；对于有机溶媒型在药液过滤后拆下滤芯进行清洗干净，再装入滤壳里，向除菌过滤器通入无菌空气通过起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验进行完整性检测，进入步骤3 ；步骤3、若检测合格，则说明滤芯完好，药品的除菌过滤可以得到有效的数据保障；若不合格，则返回执行一次步骤2，若依旧不合格，则说明滤芯已经损坏，需要更换且生产的该批药品须进行抽样检测或整体报废处理；若合格，但检测数值和标准判断值很接近或处于临界状态，则该批药品合格但该滤芯不建议下次再度使用，需更换。
2.如权利要求1所述的一种过滤器在线完整性测试方法，其特征在于将热交换器(2) 的出口端接入所述除菌过滤系统的药液送入管路，将热交换器(2)的进口端作为85°C的注射用水的进口端，通过该热交换器(2)将85°C的注射用水冷却到20-25°C，将该冷却后的注射用水通过除菌过滤系统的药液送入管路通入步骤3所述的每个除菌过滤器(1)的滤芯。
3.如权利要求2所述的一种权利要求1所述的一种过滤器在线完整性测试方法，其特征在于所述热交换器(2)采用冷却水进行热交换。
全文摘要
本发明提供了一种过滤器在线完整性测试方法，其特征在于，步骤为首先将完整性试验机旁路串联在包括至少一个除菌过滤器的除菌过滤系统的压缩空气管路上，形成密闭的检测气路，在每个除菌过滤器的顶部设置液位感应计来计量除菌过滤器的水量，在对除菌过滤系统进行原位灭菌或使用后，注入无菌压缩空气以便对除菌过滤器的滤芯进行冷却，随后通入20-25℃的注射用水进行润湿，之后就可以进行常规的起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验进行滤芯的完整性检测。本发明的优点是确保了过滤器完整性测试的准确性，保障了药品的无菌生产和实时监测，也提高了生产效率。
文档编号G01D21/00GK102435224SQ20111035024
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月8日 优先权日2011年11月8日
发明者郑效东 申请人:上海东富龙科技股份有限公司