专利名称：机体模拟系统及记录介质的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及机体模拟系统，特别涉及模拟糖尿病的病态的系统及其计算机程序产品。
背景技术：
历来一直尝试利用数理模型描述机体。作为这种模型可以举出的有，比如，Bergman的极小模型。Bergman的极小模型公开在AmericanJournal of Physiology，1979年、第236卷、第6期、p.E-667-77及Bergman等，Journal of Clinical Investigation，1981年，第68卷，第6期，p.1456-67中。
此极小模型是以血糖值、血浆胰岛素浓度及末梢组织的胰岛素作用点的胰岛素作用量即远端(remote)胰岛素作为变量。此处，在将时刻t的血糖值以G(t)表示，血浆胰岛素浓度以I(t)表示，远端(remote)胰岛素以X(t)表示时，则G(t)、I(t)、X(t)可以以其各自对时间的微分为式左的下述的微分方程表示dG(t)/dt＝-p1(G(t)-Gb)-X(t)G(t)dX(t)/dt＝-p2X(t)+p3(I(t)-Ib)dI(t)/dt＝-n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)(其中G(t)＞h)＝-n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)(其中G(t)≤h)其中，式中的各参数为p1非胰岛素依赖性葡萄糖代谢速度Gb血糖基底值p2胰岛素的作用点的胰岛素摄取能力p3对于胰岛素依赖性葡萄糖代谢的胰岛素消耗率Ib胰岛素浓度基底值
n每单位时间的胰岛素消耗量γ对葡萄糖刺激的胰岛素分泌灵敏度h胰岛素分泌开始的血糖值阈值这些值是因人而异的。
在将这种机体模型应用于各个患者，模拟患者的机体，将其应用于患者的诊断等时，必须相应于各个患者对构成机体模型的上述参数进行适当的设定。
就是说，为利用机体模型再现患者的实际的机体，上述参数的正确性很重要，必须尽可能地正确地求出应该是因各个患者而异的参数。
发明内容
本发明的目的在于提供用来求得与各个患者相对应的机体模型的参数的技术手段。
第1发明是一种机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；以及机体模型运算部，基于生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；上述内部参数集生成部具有自动生成手段以及选择手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集。
第2发明是一种机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；以及机体模型运算部，根据生成的内部参数集进行机体器官的模拟；上述内部参数集生成部具有自动生成手段和选择手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定在生成的内部参数集中包含的参数值表示的机体器官的状态和从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集。
第3发明是一种机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；以及机体模型运算部，根据生成的内部参数集进行机体器官的模拟；上述内部参数集生成部具有自动生成手段和取得手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；取得手段基于生成的内部参数集，取得表示与从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态近似的机体器官的状态的内部参数集。
第4发明是一种机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；以及机体模型运算部，根据生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；上述内部参数集生成部具有自动生成手段、选择手段和取得手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集；取得手段基于由该选择手段选择的多个内部参数集，取得表示与从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态近似的机体器官的状态的适当的内部参数集。
另外，涉及记录计算机程序的记录介质的发明是记录通过在计算机中执行而用作上述机体模拟系统的计算机程序的记录介质。
图1为表示本发明的系统的硬件构成的框线图。
图2为表示机体模型的整体构成的框线图。
图3为机体模型中胰脏模型的框线图。
图4为机体模型中肝脏模型的框线图。
图5为机体模型中胰岛素动态模型的框线图。
图6为机体模型中末梢组织模型的框线图。
图7为表示参数生成处理的流程图。
图8为OGTT时序数据，(a)为实测血糖值；(b)为实测血中胰岛素浓度。
图9为表示遗传算法的流程图。
图10为作为参照的实测血糖值。
图11为应用生成的参数集(个体)PS#01的机体模型的输出。
图12为表示生成的个体PS#01针对参照的误差的曲线图。
图13为遗传算法中交叉的说明图。
图14为表示生成的100个参数集的示图。
图15为表示对图14的参数集进行标准化处理的结果的示图。
图16为表示参数集的集群分析结果的树状图。
图17为表示机体功能profile的示图。
图18是为了选择机体功能profile而算出成为基准的分数(score)的算法的流程图的前半部分。
图19是为了选择机体功能profile而算出成为基准的分数(score)的算法的流程图的后半部分。
附图标记说明1 胰脏模块2 肝脏模块3 胰岛素动态模块4 末梢组织模块具体实施方式
下面根据附图对本发明的实施方式进行说明。
图1为表示本发明的一种实施方式的机体模拟系统(下面也单称其为“系统”)的硬件构成的框线图。本实施方式的系统100是由主体110、显示器120和输入装置130为主构成的计算机100a所构成的。主体110主要由CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读出装置110e、输入输出接口110f及图像输出接口110h构成，并且CPU110a、ROM110b、RAM110c、硬盘110d、读出装置110e、输入输出接口110f及图像输出接口110h由总线110i可进行数据通信地连接。
CPU110a可以执行存储于ROM110b中的计算机程序及装载到RAM110c中的计算机程序。于是，通过由该CPU110a执行如后所述的应用程序140a，可实现如后所述的各功能模块，计算机100a就可以作为模拟系统100发挥功能。
ROM110b，由掩模ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成，记录在CPU110a中执行的计算机程序及为此而使用的数据等。
RAM110c由SRAM或DRAM等构成。RAM110c用于读出记录在ROM110b及硬盘110d中的计算机程序。另外，在执行这些计算机程序时，用作CPU110a的操作区。
硬盘110d中安装有操作系统及应用程序等、以及用来使CPU110a执行的各种计算机程序及执行该计算机程序所使用的数据。后述的应用程序140a也安装在此硬盘110d中。
读出装置110e由软盘驱动器、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读出记录在移动型记录介质140中的计算机程序或数据。另外，在移动型记录介质140中存放用来使计算机作为本实施方式中的模拟系统工作的应用程序140a，计算机100a可以从该移动型记录介质140读出应用程序140a并安装到硬盘110d中。
另外，上述的应用程序140a，不仅可以由移动型记录介质140提供，而且也可以由可以利用电气通信线路(不论有线、无线)与计算机100a可通信地连接的外部机器通过上述电气通信线路提供。比如，上述应用程序140a也可以存放在Internet上的服务器的硬盘中，在计算机100a访问该服务器时下载该计算机程序并将其安装在硬盘110d。
另外，在硬盘110d中可安装，比如，可提供美国微软公司制造销售的Windows(注册商标)等的图形用户界面环境的操作系统。在以下的说明中假设本实施方式的应用程序140a是在该操作系统上工作。
输入输出接口110f，比如，由USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口以及D/A转换器、A/D转换器构成的接口等构成。在输入输出接口110f上连接有由键盘及鼠标组成的输入装置130，用户通过使用该输入装置130可以将数据输入到计算机100a。
图像输出接口110h与由LCD或CRT等构成的显示器120相连接，可以将与CPU110a提供的图像数据相应的影像信号输出到显示器120。显示器120，按照输入的影像信号显示图像(画面)。
图2表示本发明系统所用的机体模型(机体数理模型)一例的整体构成框线图。如图2所示，本系统所用的机体模型的运算部是由用于模拟机体器官的胰脏模块(胰脏模块运算部)1、肝脏模块(肝脏模块运算部)2、胰岛素动态模块(胰岛素动态模块运算部)3及末梢组织模块(末梢组织模块运算部)4构成，各模块分别具有从机体模型外部或从其他模块提供的输入和对其他模块的输出。
就是说，胰脏模块1进行模仿胰脏的功能的运算，将血糖值6作为输入，将胰岛素分泌速度7作为对其它模块的输出。
肝脏模块2进行模仿肝脏的功能的运算，将来自消化道的葡萄糖吸收5、血糖值6及胰岛素分泌速度7作为输入，将净葡萄糖释放8及通过肝脏后的胰岛素9作为输出。
胰岛素动态模块3进行模仿胰岛素动态的运算，将通过肝脏后的胰岛素9作为输入，将末梢组织中的胰岛素浓度10作为输出。
末梢组织模块4进行模仿末梢组织的运算，将净葡萄糖释放8及末梢组织中的胰岛素浓度10作为输入，将血糖值6作为输出。
上述葡萄糖吸收5是从外部提供的数据，此功能，比如，可由用户使用输入装置130输入检查数据等而实现。另外，各个功能模块1～4，通过由CPU110a执行应用程序140a而实现。
另外，作为各模块的输出，除了用来提供给其他模块的输出以外，也存在如胰岛素动态模块3的血中胰岛素浓度I1(参见图4)那样的，在模块3中算出，但不是直接提供给其他模块值，这样的值在把机体模型作为整体来看的场合，是从机体模型得到的值，也包括在机体模型的输出中。
胰脏模块1的输入输出关系可以使用以下的微分方程1表述。另外，也可以使用与微分方程1等价的示于图3的框线图表现。
微分方程1dY/dt＝-α{Y(t)-β(BG(t)-h)}(其中、BG(t)＞h)＝-αY(t)(其中、BG(t)≤h)dX/dt＝-M·X(t)+Y(t)SR(t)＝M·X(t)变量BG(t)血糖值X(t)可从胰脏分泌的胰岛素总量Y(t)针对葡萄糖刺激新供给的胰岛素供给速度SR(t)自胰脏的胰岛素分泌速度参数h可以刺激胰岛素供给的葡萄糖浓度的阈值α对于葡萄糖刺激的跟踪性β对于葡萄糖刺激的感受性M单位浓度的分泌速度其中，作为图2中的向胰脏模块1的输入，血糖值6与BG(t)相对应，并且作为输出，胰岛素分泌速度7与SR(t)相对应。
在图3的框线图中，6表示血糖值BG，7表示自胰脏的胰岛素分泌速度SR(t)，12表示可以刺激胰岛素供给的葡萄糖浓度阈值h，13表示对于葡萄糖刺激的感受性β，14表示对于葡萄糖刺激的跟踪性α，15表示积分要素，16表示针对葡萄糖刺激的新供给的胰岛素供给速度Y(t)，17表示积分要素，18表示可从胰脏分泌的胰岛素总量X(t)，而19表示单位浓度的分泌速度M。
肝脏模块2的输入输出的关系，可以使用以下的微分方程2表述。另外，也可以用与微分方程2等价的示于图4的框线图表现。
微分方程2RGout(t)＝P1(Gb-BG(t)))-P2·SR(t)·BG(t)+Goff(其中BG(t)＜Gb)＝-P2·SR(t)·BG(t)+Goff(其中BG(t)≥Gb)
SRpost(t)＝K·SR(t)变量BG(t)血糖值SR(t)自胰脏的胰岛素的分泌速度RGout(t)自肝脏的净葡萄糖SRpost(t)通过肝脏后的胰岛素参数Gb葡萄糖浓度基底值P1对于Gb以下的刺激的胰岛素的产生速度P2单位胰岛素、单位葡萄糖下的肝脏糖摄取速度K肝脏的胰岛素摄入率其中，作为图2的肝脏模块的输入，血糖值6与BG(t)相对应，胰岛素分泌速度7与SR(t)相对应。图2中肝脏模块的输出，净葡萄糖释放8与RGout(t)相对应，通过肝脏后的胰岛素9与SRpost(t)相对应。
在图4的框线图中，21表示血糖值BG，22表示自胰脏的胰岛素分泌速度SR，23表示葡萄糖浓度基底值Gb，24表示对于Gb以下的刺激的胰岛素的产生速度，25表示单位胰岛素、单位葡萄糖下的肝脏糖摄取速度P2，27表示对于基础代谢的葡萄糖的释放速度Goff，28表示自肝脏的净葡萄糖RGout，29表示通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)。
胰岛素动态模块3的输入输出的关系可以使用以下的微分方程3表述。另外，也可以使用与微分方程3等价的示于图5的框线图表现。
微分方程3dI1(t)/dt＝-A3I1(t)+A5I2(t)+A4I3(t)+SRpost(t)dI2(t)/dt＝A6I1(t)-A5I2(t)dI3(t)/dt＝A2I1(t)-A1I3(t)变量SRpost(t)通过肝脏后的胰岛素I1(t)血中胰岛素浓度
I2(t)非胰岛素依赖组织中的胰岛素浓度I3(t)末梢组织中的胰岛素浓度参数A1末梢组织中的胰岛素的消失速度A2对末梢组织的胰岛素的分配率A3肝脏的胰岛素摄取率A4通过末梢组织后的胰岛素流出速度A5非胰岛素依赖组织中的胰岛素消失速度A6对非胰岛素依赖组织的胰岛素分配率其中，作为图2中的胰岛素动态模块的输入，通过肝脏后的胰岛素9与SRpost(t)相对应，并且作为输出，末梢组织中的胰岛素浓度10与I3(t)相对应。
在图5的框线图中，31表示通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)，32表示积分要素，34表示肝脏的胰岛素摄取率A3，34和35表示血中胰岛素浓度I1，36表示对末梢组织的胰岛素分配率A2，37表示积分要素，38和39表示末梢组织中的胰岛素浓度I3，40表示末梢组织中的胰岛素消失速度A1，41表示通过末梢组织后的胰岛素流出速度A4，42表示对非胰岛素依赖组织的胰岛素分配率A6，43表示积分要素，44表示非胰岛素依赖组织中的胰岛素浓度I2，45表示非胰岛素依赖组织中的胰岛素消失速度A5。
末梢组织模块4的输入输出的关系可以使用以下的微分方程4表述。另外，也可以使用与微分方程4等价的示于图6的框线图表现。
微分方程4dBG(t)/dt＝-K1·BG(t)-K2·I3(t)·BG(t)+RG(t)+RGout(t)变量BG(t)血糖值RG(t)自消化道的葡萄糖吸收RGout(t)自肝脏的净葡萄糖
I3(t)末梢组织中的胰岛素浓度参数K1末梢组织中的非胰岛素依赖葡萄糖消耗速度K2末梢组织中的胰岛素依赖葡萄糖消耗速度在此，图2中作为对末梢组织模块的输入的末梢组织中的胰岛素浓度10与I3(t)相对应，自肝脏的净葡萄糖释放8与RGout(t)相对应，自消化道的葡萄糖吸收5与RG(t)对应。在图2中作为输出，血糖值6与BG(t)相对应。
在图6的框线图中，51表示自肝脏的净葡萄糖RGout，52表示自消化道的葡萄糖吸收RG，53表示积分要素，54表示末梢组织中的非胰岛素依赖的葡萄糖消耗速度K1，55表示末梢组织的胰岛素浓度I3，56表示末梢组织中的胰岛素依赖的葡萄糖消耗速度K2，57表示血糖值BG。
各模块，根据以上的微分方程，可以输出各个输出项目的时序变化。此外，如图2所示，构成本系统的模块间的输入、输出，由于是互相连接的，某一模块的输出为提供给另一模块的输入，相应于模块的输出在时间上的变化，其他各模块的输出发生改变。所以，比如，通过在此机体模型中从输入设备130提供作为自消化道的葡萄糖吸收RG，可以根据算式计算、模拟血糖值BG(t)、血中胰岛素浓度I1(t)的时序变化。
这样逐次算出的血糖值、胰岛素浓度可以显示在显示器120上。因此，如上所述，用户可以很容易确认模拟机体器官的结果。另外，也可以采用本系统作为糖尿病诊疗支持系统这样的医疗系统中的模拟机体功能的子系统。在此场合，将算出的血糖值、胰岛素浓度的时序变化交付给医疗系统的其他构成要素，从而，比如，生成糖尿病诊疗支持信息等，根据由本系统算出的血糖值、胰岛素浓度也可以得到可靠性高的医疗信息。
另外，在本系统的微分方程的计算中，比如，可以使用E-Cell(庆应义塾大学公开软件)及MatLab(Mathworks公司产品)，也可以使用其他的计算系统。
此模拟系统，具有求得机体模型的内部参数集(以下有时单称其为“参数集”)的参数集生成功能(参数集生成部)；通过将利用该功能生成的参数集赋予上述机体模型，机体模型运算部进行机体器官的功能的模拟。
图7为表示本系统的参数集生成部寻求机体模型的参数集的处理顺序。如该图所示，为了求出参数，进行OGTT(口服葡萄糖耐量试验)时序数据的输入处理(步骤S1)，机体数理模型参数集候选推测处理(步骤S2)，机体功能profile生成处理(步骤S3)，实际的诊疗数据的输入处理(步骤S4)，生理指标的计算处理(步骤S5)以及适当的机体profile的选择处理(S6)。
OGTT时序数据是由机体模型想要模拟的对患者实际进行检查的OGTT(口服规定量葡萄糖液，测定血糖值及血中胰岛素浓度的随时间变化)的结果，本系统接受输入作为实际的机体响应(实际的检查值)。输入的OGTT时序数据，在本系统中，作为用来推测后述的内部参数集候选的基准等。
图8表示作为输入的OGTT时序数据的血糖值变动数据(图8(a))及血中胰岛素浓度变动数据(图8(b))。
图8(a)的血糖值变动数据是与图2～图6所示的机体模型的输出项目之一的血糖值BG(t)的随时间变化相对应的实测数据。
另外，图8(b)的血中胰岛素浓度变动数据是与图2～图6所示的机体模型的输出项目之一的血中胰岛素浓度I1(t)的随时间变化相对应的实测数据。
另外，将OGTT时序数据向本系统的输入，既可以使用键盘和鼠标等输入装置130进行，也可以从预先登载有OGTT时序数据的数据库等外部存储装置进行。
在图2～图8所示的上述机体模型中，作为参数必需的有胰脏用的[h、α、β、M]，肝脏用的[Gb、P1、P2、Goff、K]，胰岛素动态用的[A1、A2、A3、A4、A5、A6]以及末梢组织用的[K1、K2]。另外，在计算微分方程时，作为变量的初始值必需的有胰脏用的[X(0)、Y(0)、BG(0)]，胰岛素动态用的[I1(0)、I2(0)、I3(0)]。另外，在下面，如果未特别区分，变量的初始值也包含在推测对象的参数中。
在上述机体模型中，作为包含变量初始值的参数，存在23个。在下述的参数集候选推测处理中，在23个参数中对由19个参数组成的参数集PS进行了推测。
就是说，在23个参数中，血糖值的初始值BG(0)、血中胰岛素浓度的初始值I1(0)可以由图8(a)、(b)的实测值的初始值(t＝0时的值)确定，不需要推测。另外，在本实施方式中，由于非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度的初始值I2(0)、末梢组织中的胰岛素浓度的初始值I3(0)固定为0，也不需要推测。所以，下面，为了说明上方便，将19个参数称为“Px”(x01～19)。Px和各参数符号的对应关系如下面的表1所示。
参数集候选的推测处理(步骤S2)，是在CPU110a进行的处理中，对可以在一定误差范围内再现图8(a)、(b)所示的时序数据的机体模型的参数集PS候选以概率最优化法(步骤2-1)求出进行的。另外，对于利用概率最优化法所得到的参数集PS候选可以进行分层集群分析缩减参数集PS候选(步骤S2-2)。
此处，作为概率最优化法使用遗传算法(以下有时单称其为“GA”)。下面，基于GA，对多个参数集候选推测处理顺序进行说明。
应予说明，此处，进行一次下面说明的GA，求出有一个参数集PS候选，重复100次GA，生成100集的机体模型参数集候选(PS#01～PS#100)。就是说，通过多次重复用来生成内部参数集的遗传算法，就可以自动生成多个不同的内部参数集。另外，利用一次概率最优化法求出的参数集PS候选的数目既可以是一个，也可以是多个。
利用GA的参数集候选的生成，如图9所示，是通过参数集的初始集群的生成处理(步骤S11)、适应度评价处理(步骤S12)、选择·交叉·突变处理(步骤S14)及结束判定处理(步骤S13、S15)进行的。另外，初始集群的生成处理(步骤S11)及选择·交叉·突变处理(步骤S14)相当于本发明的自动生成内部参数集(候选)的手段。
下面对图9的算法详细说明。
本系统具有针对在下述表1中表示的机体模型的各个参数P01～P19的搜索范围的信息。本系统，具有通过对各参数在表2的最小值和最大值的范围内产生随机数而自动随机生成参数集PS的功能。以下可以将这样得到的参数集PS称为“个体”。
表1各参数的搜索范围
可以通过在搜索范围内对19个参数重复进行产生随机数的处理，生成由多个参数集PS组成的初始集群。
下述表2表示作为初始集群生成的10个参数集PS#01～参数集PS#10的例子。
(2)脉冲磁场防护效能测试脉冲磁场防护试验系统有EMP磁场模拟设备、TDS3032高速数字存储示波器等组成，测试系统框图如图5所示，测试结果如表2所示。
表2 脉冲磁场防护效能指标测试结果
可见本实用新型的抗核电磁脉冲干扰装置对脉冲磁场有良好的抗干扰能力完全可以应用于国防工程中。
本系统对生成的个体进行适应度评价，从(初始)集群中的个体PS中选择提取一部分个体PS。
在适应度评价中，将在步骤S1中输入的实测的时序数据(参见图8(a)、(b))用作参照。成为参照的实测的数据(机体响应)是本系统想要作为机体模型的输出而再现的数据，如果应用所生成的参数集的机体模型也可以得到与参照同样的响应，就可以说该个体对实测值的适应性高。
比如，在想要在机体模型中再现的血糖值的时序数据ref(t)为如图10所示，而生成的个体PS#01的应用参数集的机体模型中的血糖值的运算结果y1(t)为如图11所示的场合，误差函数e(t)及误差值error可由下述式(1)、式(2)求出。
式1e(t)＝y1(t)-ref(t) ………(1)式2error=∫0180{e(t)}2dt----(2)]]>其中，fitness值f由式(3)确定，fitness值f越接近0，适应度越高。
f＝error …(3)表3各个体的fitness值
表3表示本系统对PS#01～PS#10求出的fitness值f的结果。
另外，在上述说明中，在实际的机体响应中只使用实测血糖值评价适应度，但也可以使用实测胰岛素浓度进行适应度评价。
随后，本系统，基于表3的fitness值f，利用式(4)确定选择概率F(#i是个体编号，i01～10)。
式4F(#i)=1-f(#i)Σi=110f(#i)----(4)]]>在下述表4中表示利用式(4)求出的(初始)集群的各个体的选择概率F。
表4各个体的选择概率
本系统，从(初始)集群中，从选择概率高的之中选择一部分(比如，4个个体PS#04、PS#06、PS#08、PS#05)作为“亲代”。不过，作为选择基准并不限定于“选择概率高者”，也可以是包含期待在后代的“子代代”中适应度会提高的一部分适应度低的“亲代”的基准。另外，在本实施方式中，不是利用取得的值的幅度大的fitness值f进行选择，而是利用值的范围受到限定的选择概率F(0～1)进行选择，易于选择灵活获得选择标准。
对于利用上述“选择”作为“亲代”选择的个体群(PS#04、PS#06、PS#08、PS#05)，本系统以以下的顺序生成成为“子代”的新的2个个体(参见图13)。
首先，(1)从所选择的个体群任意选择2个个体。比如，如图13所示，选择PS#04和PS#08。
随后，(2)求出个体之间的交叉次数(成为交换对象的参数的数目)。在交叉概率XR(0～1的范围)时，交叉次数由下式确定。
交叉次数＝[XR×1个个体具有的参数数]其中，[]是高斯算符。(例)[3.14]＝3比如，由于在XR＝0.11时，一个个体具有的参数数为19个，交叉次数为
＝[2.09]＝2。
另外，XR既可以是固定值，也可以是随机数。
随后，(3)求出交叉点。交叉点可通过“交叉次数”次随机地产生从1到参数数(19)为止的整数值而求出。比如，在交叉次数为2的场合，通过在1～19之间产生2次随机数，可得到5和11。
最后，(4)进行新个体的生成。具体言之，对于由(1)选择的2个个体(PS#04、PS#08)，交换由(3)确定的交叉点(5、11)的参数P05、P11，生成新的2个个体(新PS#01、新PS#02)。
通过重复上述(1)～(4)的处理，生成通过“选择”减少的个体数(在上述的示例中为6个个体)的新个体(子代)而生成新的集群。在表5中表示新的集群。
表5新集群
本系统，对于表5所示的新集群的所有个体，利用突变概率MR(0～1的范围)以下述的顺序使各个体的参数P01～P19改变。
比如，对于个体PS#04的参数P01的突变处理，在0～1的范围中，产生随机数并在R≤MR时，在表1所示的搜索范围内产生随机数，与原来的P01的值进行置换。同样的处理对P02～P19进行。
如图9所示，重复进行步骤S12～S14的处理，在步骤S12中进行适应度评价处理的结果，在现在的集群之中在规定的基准以上存在适应度高的个体的场合，结束GA的处理，将在集群之中最高适应度的个体(参数集)作为推测结果(步骤S13)。作为结束条件的适应度，比如，可以使fitness值≤500。
另外，在重复步骤S12～S14(适应度评价～突变)的处理的次数超过某一次数的场合，结束GA的处理，将在集群之中最高适应度的个体(参数集)作为推测结果(步骤S15)。作为结束条件的重复次数，比如，可以定为300次。
如上所述，通过进行适应度评价处理和结束条件判定处理，判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，可以从生成的多个内部参数集之中选择适当的内部参数集。
通过应用100次上述的GA，如图14所示，可以得到100集的参数集PS候选。一般这些参数集PS候选不是具有参数值几乎均匀分散的完全随机值的量，而是具有参数值近似的量聚集的局部分布的量。由于对具有近似的参数值的参数集进行如后述的步骤S6的处理是浪费，所以此处对于将具有近似的参数值的参数集群进行分组化的“集群”进行生成处理。
由于集群生成处理，本系统，进行(1)参数集的标准化处理、(2)分层集群分析处理。
参数集的标准化(正规化)处理是用于分层集群分析处理的前处理。由于各参数具有不同的单位和数值范围，标准化处理是为了排除参数间的单位和数值范围的差异引起的影响而进行。
标准化的计算，比如，由CPU110a按照以下方式进行。在对图14的参数P01极小标准化的场合，可以使用下面的式(5)。
式5nP01(#i)=PS01(#i)-mean(PS01)SD(PS01)----(5)]]>其中P01(#i)第i号的参数集的参数P01nP01(#1)标准化后的P01(#i)mean(PS01)P01(#1)～P01(#100)的平均值SD(PS01)P01(#1)～P01(#100)的标准偏差对于P01以外的参数P02～P19，使用与式5同样的算式进行标准化处理的结果的示例示于图15。
接着，CPUA110a，对于完成标准化处理的参数集PS候选进行用于分层集群分析的处理。图16为表示集群分析结果的树状图。其中，作为个体是否相似的基准使用“欧几里德距离”，而作为距离的计算方法使用沃德(ウオ-ド)法。
另外，在对于n个(此处为n1～100)个体(参数集候选)存在p个(此处p1～19)参数的场合，将各个参数以Xi1，Xi2，...，Xip(i1，2，...，n)表示。另外，在初始状态中，n个个体分别构成集群，考虑存在n个集群。
于是，集群(在初始状态中为个体)间的欧几里德平方距离dij2可由式(6)算出。
式6dij2=Σk=1p(Xik-Xjk)2(i,j,=1,2,···,n)----(6)]]>求出欧几里德平方距离，接着将距离最近的各个集群合并而形成新的集群。
就是说，在集群a和集群b合并形成新的集群c的场合，在将集群a和集群b合并前的集群ab间的距离表示为dab，将集群a和另一集群x(x≠a，x≠b)之间的距离表示为dxb时，合并后的集群c和另一集群(x≠a，x≠b)的距离dxc可以以下式(7)表示。
式7dxo2={(nx+na)/(nx+nc)}dxa2+{(nx+nb)/(nx+nc)}dxb2]]>+{-nx/(nx+nc)}dab2----(7)]]>其中，na是包含在集群a中的个体数(参数集候选数)。nb、nc、nx也一样。
通过将2个集群合并可以使集群的总数减少一个。重复进行这一合并处理一直到集群总数变成1为止而完成集群分析。
此处，算出的距离d表示个体(参数集候选)间的非类似度，距离越小越类似。图16表示在X轴表示参数集候选间的非类似度(距离)，Y轴表示参数集编号时的树状图的一部分。
在图16中，比如，参数集PS#01和参数集PS#84的非类似度大约为4。比如，在聚集非类似度在8以内的参数集候选生成集群的场合，如图16所示，让cutoff值＝8，在由cutoff值切分的各个树枝的前部(在图16中为cutoff的左侧)的参数集群分别形成集群。图16表示在形成的全部10个集群之中的5个的集群C1～C5。
由于属于生成的集群的参数集候选的值近似，所以在应用于机体模型的场合也具有类似的功能。为此，CPU110a，进行生成代表集群的单一的参数集候选的处理。在生成代表集群的单一的参数集候选(集群代表参数集候选)时，比如，可以将属于集群的参数集的各参数的平均值作为集群代表参数集候选的各参数值。另外，在寻求各参数的平均值之际，也可以不是进行单纯平均，而是进行基于类似度(非类似度)的加权。
通过以上的处理，可以对各集群得到参数集候选，100集的参数集候选，可以缩减为参数值互相不近似的10个参数集候选。
进而，本系统，根据集群代表参数集候选的各参数值，生成每10个集群的机体功能profile(步骤S3)。机体功能profile，比如，如图17所示，是对胰脏、肝脏、糖代谢而生成的。
胰脏的机体功能profile，通过将作为胰脏块的参数的“葡萄糖分泌速度(每单位浓度的分泌速度)M”、“可以刺激胰岛素供给的葡萄糖浓度的阈值h”、“葡萄糖感受性(对于葡萄糖刺激的感受性β”、“胰岛素产生速度(对于葡萄糖刺激的跟踪性)α”以1～5之间的数值指标化进行表示。
肝脏的机体功能profile，通过将作为肝脏块的参数的“葡萄糖储存能力(每单位胰岛素每单位葡萄糖的肝糖摄取速度)P2”、“葡萄糖感受性低(葡萄糖浓度基底值)Gb”、“葡萄糖产生能(对于Gb以下的葡萄糖刺激的葡萄糖的产生速度)P1”以1～5之间的数值指标化进行表示。
糖代谢的机体功能profile，通过将作为末梢组织的参数的“非胰岛素依赖型糖代谢能力(末梢组织中的非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度)K1”、“胰岛素感受性(末梢组织中的胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度)K2”以1～5之间的数值指标化进行表示。
机体功能profile的各轴的基准值定为3，超过基准值时为正常，低于基准值时功能不全的程度增高。图17的两个机体功能profile1、2，是对上述的10个集群代表参数集候选之中的两个候选，生成机体功能profile。
如上所述，利用GA，可以生成可以在一定误差范围内再现图8(a)、(b)所示的时序数据的机体模型的参数集PS候选，并且即使是集群化也可以遗留多个候选。这是因为在多个候选之中，即使是可以再现图8(a)、(b)所示的时序数据参数集PS，也包含不能模仿实际的机体器官的部分之故。就是说，在集群化后有多个候选遗留这一点表示有时可以生成同样的输出的机体模型的参数集不是存在一个，而是存在多个，在步骤S2的参数集推测处理中作为最优解或准最优解的参数集不能充分缩减。
于是，本系统，从与步骤S2不同的观点出发(利用另外的基准)，具有进行参数集PS候选的缩减·选择·取得的功能。就是说，此处的候选缩减乃至取得是使用了上述的机体功能profile。
机体功能profile，表示应用参数集PS候选的机体模型中的机体器官(胰脏等)的状态，在此处的缩减中，通过profile表示的机体模型中的机体器官的状态与从血糖值等实际的机体的检查值(诊断数据)求出的机体器官的生理指标表示的机体器官的状态是否近似来进行。
生理指标的计算(步骤S4)，根据实际的机体的诊断数据，由CPU100a进行。在本实施方式中，由于使用在步骤S1中输入的OGTT时序数据(血糖值、胰岛素浓度；参见图8)作为诊断数据，不需要步骤S1以外的输入处理，所以处理可以简化。不过，诊断数据的种类，按照在步骤S4中计算的生理指标确定，在必须以步骤S1以外的方式输入时，可以适当地进行诊断数据的输入处理。
在本实施方式中，作为生理指标使用的是HOMA-IR(胰岛素抗性的指标)、HOMA-β(胰岛素分泌能力的指标)、胰岛素原性指数(Insulinogenic index)(胰岛素初始分泌能力的指标；以下称其为“Iindex”)。这些指标是可以根据血糖值和血中胰岛素浓度(在步骤S1中输入的)算出的指标。这些指标可以根据由机体模型处理的信息(血糖值、血中胰岛素浓度)由CPU110a算出，这些指标表示的值本身是利用机体模型不能处理的信息。不过，作为生理指标，也可以是如参数值那样，是与机体模型可以处理的信息相对应的信息。
另外，HOMA-IR是有关糖代谢的指标，HOMA-β及I index是有关胰脏状态的指标。另外，作为生理指标，也可以使用HbAlc(HbAlc的变化的比例)。
各指标可以由以下各式算出。
HOMA-IR＝(空腹时血糖值)×(空腹时胰岛素浓度)/405HOMA-β＝360×(空腹时胰岛素浓度)/(空腹时血糖值-63)I index＝(30分胰岛素浓度-空腹时胰岛素浓度)/(30分血糖值-空腹时血糖值)在HOMA-IR小于等于1时，胰岛素抗性为正常，大于等于2时为有抗性倾向，大于等于3时表示有明显的抗性。
HOMA-β正常值为40～60，数值越小就表示分泌能力越低。
I index大于等于0.8时没有问题，在0.4～0.8之间时易患糖尿病，小于等于0.4时表示是糖尿病。
表6自OGTT的血糖值和胰岛素浓度
表6表示图8(a)、(b)中表示的各数据的数值，根据这些数值计算各指标时可得到表7。
表7生理指标的计算结果
接下来，本系统，在步骤S5中使用计算出的生理指标，从在步骤S3中生成的机体功能profile中，选择合适的机体功能profile(步骤S5)。
更具体言之，是判定机体功能profile表示的机体器官的状态和生理指标表示的机体的状态的近似性，选择适当的机体功能profile，将其输出到显示器120(步骤S6)。通过这一处理，可以判定在步骤S2中生成的内部参数集中包含的参数值表示的机体器官的状态和从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体的状态的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择适当的内部参数集。
图18及图19表示为了选择而算出成为基准的分数(score)的算法。在此算法中，在机体功能profile的值和生理指标都为异常的场合，认为在两者之中存在近似性，构成要使分数上升，选择高分数的机体功能profile。
首先，作为初始值设score＝0(步骤S21)，之后，对糖代谢的状态，即HOMA-IR，进行判断(步骤S22～S24)。在步骤S22中，判定作为胰岛素抵抗性的指标的HOMA-IR是否显示异常(HOMA-IR＞3)，在是异常(YES)的场合，判定机体功能profile的胰岛素感受性K2是否异常(K2＜3)(步骤S23)。在胰岛素感受性也异常时，将score的值加1(步骤S24)。在HOMA-IR和胰岛素感受性都不异常时，score的值不增加。
接着，本系统，对胰脏的状态，即HOMA-β及I index，进行判断(步骤S25～S28，S29～S33)。首先，判定作为胰岛素分泌能力的指标的HOMA-β是否显示很大的异常(HOMA-β＜20)(步骤S25)，即使是在HOMA-β未显示很大异常的场合(NO)，在I index显示异常(糖尿病；I index＜0.4)的场合(步骤S26)，判定机体功能profile的胰岛素分泌速度M是否显示异常(M＜3)(步骤S27)。如果profile显示的胰岛素分泌速度也是异常的话，由于存在profile和生理指标的适合性，将score的值加1(步骤S28)。在I index未显示异常并且胰岛素分泌速度M未显示异常的场合，score的值不增加。
另外，在HOMA-β显示很大异常的场合(步骤S25中的YES)也判定Iindex是否显示异常(步骤S29)。在I index也显示异常的场合可以说异常的程度高。在此场合，判定胰脏profile的各项目(全部4个项目)的平均值是否不及作为基准值的3(步骤S30)。在胰脏profile的平均值小于基准值的场合，因为胰脏profile也显示异常，由于profile和生理指标的适合性大，score的值加2(步骤S31)。在胰脏profile的平均值大于等于基准值的场合，score的值不增加。
另外，在I index未显示异常的场合(步骤S29中的NO)，判定机体功能profile的胰岛素分泌速度M是否显示异常(M＜3)(步骤S32)。如果profile显示的胰岛素分泌速度是异常的话，由于存在profile和生理指标的适合性，将score的值加1(步骤S33)。在胰岛素分泌速度M未显示异常的场合，score的值不增加。
比如，在图16所示的profile1和profile2的场合应用上述算出算法时，因为score分别为“2”和“0”，可知score高的profile1一方是合适的。
根据上述选择算法可以算出各个集群的机体功能profile的分数，可选择分数最高的一个或多个机体功能profile作为合适的机体功能profile(步骤S5)，将该profile输出到显示器120(步骤S6)。于是，成为合适的机体功能profile生成的本源的参数集候选就成为利用本系统要寻求的最优解或准最优解的参数集。
另外，本发明并不限定于此上述实施方式，在不脱离本发明的主旨的范围内可以有种种变型。
比如，模拟的对象，并不限定于糖尿病的病态，也可以涉及其他的病态。另外，机体模型的构成及其参数也并不限定于上述内容，可以适当改变。
另外，作为生理指标也可以使用关于肝脏指标的其他的指标。另外，在上述实施方式中，是对使用遗传算法生成的参数集候选使用机体功能profile缩减候选，但也可以只进行利用遗传算法的参数集生成。
此外，在实施方式的遗传算法的适应度评价中，是以机体模型的输出和实际的机体响应的近似性作为评价基准，但也可以以机体功能profile显示的状态和生理指标显示的状态的近似性作为评价基准。
或者，在上述实施方式中，是对自动生成的参数集利用机体模型的输出和实际的机体响应的近似性进行缩减之后利用机体功能profile显示的状态和生理指标显示的状态的近似性进行缩减，但也可以利用机体功能profile显示的状态和生理指标显示的状态的近似性进行缩减之后利用机体模型的输出和实际的机体响应的近似性进行缩减。
权利要求
1.机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；和机体模型运算部，基于生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；上述内部参数集生成部具有自动生成手段以及选择手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集。
2.机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；和机体模型运算部，根据生成的内部参数集进行机体器官的模拟；上述内部参数集生成部具有自动生成手段和选择手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定在生成的内部参数集中包含的参数值表示的机体器官的状态和从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集。
3.如权利要求2所述的机体模拟系统，其中上述生理指标是利用上述机体模型运算部的运算可处理的信息以外的信息。
4.如权利要求2所述的机体模拟系统，其中上述生理指标包含HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素原性指数(Insulinogenic index)以及HbA1c中的至少一个。
5.机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；和机体模型运算部，根据生成的内部参数集进行机体器官的模拟；上述内部参数集生成部具有自动生成手段和取得手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；取得手段基于生成的内部参数集，取得表示与从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态近似的机体器官的状态的内部参数集。
6.如权利要求5所述的机体模拟系统，其中上述生理指标是利用上述机体模型运算部的运算可处理的信息以外的信息。
7.如权利要求5所述的机体模拟系统，其中上述生理指标包含HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素原性指数以及HbA1c中的至少一个。
8.机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；和机体模型运算部，根据生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；上述内部参数集生成部具有自动生成手段、选择手段和取得手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集；取得手段基于由该选择手段选择的多个内部参数集，取得表示与从实际的机体检查得到的生理指标表示的机体器官的状态近似的机体器官的状态的适当的内部参数集。
9.如权利要求8所述的机体模拟系统，其中上述取得手段具有集群分析手段和选择手段，集群分析手段利用参数值类似的各参数形成使多个上述内部参数集分组化的集群，生成代表该集群的内部参数集；选择手段从利用该集群分析手段生成的内部参数集之中选择表示与由实际的机体的检查所得到的生理指标表示的机体器官的状态近似的机体器官的状态的适当的内部参数集。
10.如权利要求8所述的机体模拟系统，其中上述生理指标是利用上述机体模型运算部的运算可处理的信息以外的信息。
11.如权利要求8所述的机体模拟系统，其中上述生理指标至少包含HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素原性指数以及HbA1c中的一个。
12.机体模拟系统，包括机体模型运算部，根据内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；以及内部参数集生成部，在应用于机体模型的场合，生成该机体模型的输出与实际的机体响应相近似的内部参数集；上述内部参数集生成部具有自动生成手段、选择手段和取得手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段根据第1评价基准评价自动生成的多个内部参数集，根据评价结果从上述多个内部参数集之中缩减选择多个内部参数集；取得手段根据利用该选择手段选择的多个内部参数集，取得适合于与上述第1评价基准不同的第2评价基准的内部参数集。
13.如权利要求1～12所述的机体模拟系统，其中上述机体模型是模拟糖尿病的病态的模型。
14.如权利要求1～12任一项所述的机体模拟系统，其特征在于上述机体模型的构成为接受葡萄糖摄取量作为输入，输出血糖值及血中胰岛素浓度。
15.记录通过计算机执行来实现机体模拟系统的功能的记录介质，所述机体模拟系统，包括内部参数集生成部，生成构成机体模型的内部参数集；和机体模型运算部，基于生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算；上述内部参数集生成部具有自动生成手段以及选择手段，自动生成手段自动生成多个不同的内部参数集；选择手段判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集。
全文摘要
本发明提供用来求得与各个患者相对应的机体模型的参数的机体模拟系统，其构成包括生成构成机体模型的内部参数集的内部参数集生成部；根据生成的内部参数集对模仿机体器官的机体响应的机体模型的输出进行运算的机体模型运算部；上述内部参数集生成部具有自动生成多个不同的内部参数集的手段；以及判定应用自动生成的内部参数集算出的机体模型的输出和与该输出相对应的实际的机体响应的近似性，从生成的多个内部参数集之中选择合适的内部参数集的选择手段。
文档编号G06F19/12GK1860990SQ200610081769
公开日2006年11月15日 申请日期2006年5月11日 优先权日2005年5月11日
发明者高地泰浩, 齐藤太计雄, 清家圣嘉, 内藤泰宏 申请人:希森美康株式会社