用于设计分子的方法、系统和设备的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 要求2013年10月23日提交的美国临时专利申请号61/894,756的优先权，将其内容 引入本申请以作参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及分子例如药用辅料的设计，更特别地，涉及适用于设计增强给定溶液 中参比分子特性的分子的方法、系统和设备。
【背景技术】
[0004] 聚合物和低聚物通常用作递送药物化合物中的辅料。使用聚合物和低聚物的一个 原因在于，聚合物和低聚物为多官能的（即，具有许多取代位置)和显示出与用作辅料的低 分子量化合物相比更容易允许与药物分子相互作用的协同行为（即，取代基团之间的相互 作用）。关于低溶解性活性药物成分(API)，辅料聚合物和低聚物可抑制API通过非共价键或 分子相互作用（例如，缔合、偶极相互作用、氢键、分散力、亲水作用等)聚集和结晶，从而提 高API的生物利用率。若灵活设计聚合物和一定程度上的低聚物，聚合物或低聚物辅料可设 计为特定API，从而提供用于特别应用的药物释放性质。
【发明内容】
[0005] 开发包括低溶解性API的药物产品时的一个目标可以是识别提高API在含水环境 中溶解度的辅料。术语"ΑΡΓ为常规的，表示当给药至动物特别是人时具有有益预防和/或 治疗性质的化合物。〃低溶解性ΑΡΓ，是指药物在生理相关的pH(例如，pH 1-8)时具有约 0.5mg/mL或更小的水溶性。本发明发现随着药物水溶性减小而效用更大。因此，本发明的方 法优选低溶解性API，其水溶性小于0. lmg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL，或甚至小 于0.01mg/mL，其中水溶性(mg/mL)为任何生理相关水溶液（例如，pH值为1至8的那些水溶 液）中观测到的最小值，包括USP模拟胃和肠缓冲液。活性成分不需要为低溶解性活性成分 从而受益于本发明，尽管低溶解性活性成分代表本发明中使用的优选类型。在所需的使用 环境中表现出明显水溶性的活性成分可以具有至多1至2mg/mL，或甚至高至20至40mg/mL的 水溶性。有用的低溶解性API列举在中国际专利申请公开号W0 2005/115330第17-22页中。
[0006] 当开发药物产品时，从事研究的化学家(和/或其他科学家)可以进行实验，识别用 于API的适宜辅料。例如，从事研究的化学家可以尝试识别一种或多种辅料，其通过提高溶 解度、最小化API聚集或结晶、和/或改善影响生物利用率的API的任何其他特性，改善API的 生物利用率。
[0007] 聚合物和低聚物提供可以使其适宜用作药物产品中辅料的许多潜在益处。聚合物 或低聚物可以通过优选与API相互作用来抑制API的聚集和结晶。疏水性聚合物和低聚物可 以制得特别引入注目的辅料候选物质，由于疏水性聚合物或低聚物可以显著提高低溶解性 API的溶解度。而且由于大量潜在的取代位置、分子量和链组成，从事研究的化学家可以能 够设计特别用于给定API的聚合物或低聚物辅料。
[0008] 然而，由于大量可用的主链和取代位置，因此可以存在众多潜在的聚合物和低聚 物辅料用于给定的API。这样以来，从事研究的化学家可以用许多聚合物和低聚物辅料进行 实验，其中许多从统计学上说将不足以改善API的生物利用率。因此，可能耗用大量时间和 材料也不能确定可用于API的聚合物和低聚物辅料，从而制备适用的药物产品。
[0009] 本申请中披露的方法、系统和设备可以通过模拟参比分子和许多试验分子之间的 分子相互作用，减少确定适宜用于给定API的辅料时所需的实验测试量。实例可以包括通过 计算设备使用分子模拟器生成Μ组模拟数据，其中Μ为自然数。Μ组模拟数据中的每一组可以 包括一个或多个模拟数据样品，所述一个或多个模拟数据样品表示参比分子中的分子和试 验分子的分子在溶剂中的模拟位置。实例方法也可以包括确定Μ组模拟数据中每一组的α物 类和β物类之间的接触概率，提供Μ个接触概率。接触可以在当β物类粒子在α物类粒子的径 向距离范围内时发生。在所述实例中，各α物类和β物类可以为参比分子、试验分子或溶剂中 的一种。实例方法可以进一步包括基于Μ个接触概率中的至少一个来确定模拟结果，使显示 设备显示模拟结果。
[0010] 在这方面，实例方法可以允许从事研究的化学家模拟溶剂中参比分子和Μ种试验 分子之间的分子相互作用。这可以反过来帮助从事研究的化学家集中于特定分子结构，该 结构提供对参比分子特性的最大程度完善。例如，在药物应用中，从事研究的化学家可以能 够识别聚合物和低聚物结构，或可能甚至特别的聚合物和低聚物，其提高API在水溶液中溶 解度。实例方法也可以用于作为辅料体系进行测试，用于其他生物活性成分(例如，维生素 和草药或矿物补充剂），以及非生物活性成分(例如，肥料、除草剂或杀虫剂）。
[0011] 因此，在实例方法的一个实施方式中，参比分子可以为API，M种试验分子可以为Μ 种聚合物或低聚物辅料，溶剂可以为水或有机溶剂。
[0012] 在实例方法的另一个实施方式中，计算设备可以接收一个或多个输入，其包括表 示参比分子、Μ种试验分子或溶剂中一种的信息。计算设备可以经由用户界面例如图形用户 界面(GUI)接收所述一个或多个输入。例如，为接收Μ种试验辅料的每一种，GUI可以配置为 显示选择聚合物和低聚物的区域，选择一个或多个取代基的区域，选择一个或多个取代基 中的每一个连接到（或接枝到）聚合物和低聚物上的位置的区域。下面进一步列举聚合物、 低聚物和取代基的非限制性实例。
[0013]在又一个不例实施方式中，实例方法可以包括使用分子模拟器，在生成Μ组模拟数 据之前提供Μ组热力学平衡条件。Μ组热力学平衡条件的每一组可以包括体系的一个或多个 热力学平衡条件，所述体系包括参比分子、Μ种试验分子中的一种和溶剂。分子模拟器也可 以使用Μ组热力学平衡条件中的每一组，生成Μ组模拟数据中的每一组。此外，分子模拟器用 于确定Μ组热力学平衡条件中每一组的分子数目可以小于分子模拟器用于生成Μ组模拟数 据中每一组的分子数目。
[0014] 确定Μ个接触概率的步骤可以采用不用形式。在一个实施方式中，α物类粒子可以 为α物类的原子、分子或化学基团中的一种。另外，β物类粒子可以为β物类的原子、分子或化 学基团中的一种。
[0015] 在另一个实施方式中，确定Μ个接触概率包括确定Μ个平均径向分布函数。确定Μ个 平均径向分布函数中的每一个可以包括确定包括在Μ组模拟数据的一组中一个或多个模拟 数据样品中每一个的径向分布函数，提供一个或多个径向分布函数。所述一个或多个径向 分布函数中的每一个可以基于在α物类粒子径向距离范围内的β物类粒子数目。所述方法也 可以包括使一个或多个径向分布函数中的每一个标准化，提供一个或多个标准化径向分布 函数以及将一个或多个标准化径向分布函数平均，提供平均径向分布函数。
[0016] 在一个进一步实施方式中，所述方法可以包括确定Μ个平均径向分布函数中每一 个的极大值，提供Μ个极大值。Μ个极大值的每一个可以对应于Μ种试验分子中的一种。在这 方面，模拟结果可以包括表示以下的信息：（i)包括在Μ种试验分子中的一种或多种试验分 子和（ii)与一种或多种试验分子中每一种相关联的极大值。另外或可选择地，实例方法可 以包括根据与一种或多种试验分子中每一种相关联的极大值生成排列包括在Μ种试验分子 中一种或多种试验分子的表。模拟结果可以包括表不表的信息。
[0017] 在再一个实施方式中，实例方法可以包括从Μ种试验分子基于与每一种试验分子 相关联的极大值来识别优选试验分子。模拟结果可以包括表示Μ种优选分子的信息。例如， 如果α物类和β物类为参比分子，则优选试验分子可以为包括在Μ种试验分子中对应于最小 的极大值的试验分子。可选择地，如果α物类或β物类中的至少一个为溶剂中的一个或Μ种试 验分子中的一种，则优选试验分子可以为包括在Μ种试验分子中对应于最大的极大值的试 验分子。
[0018] 另外，本申请中披露了配置为实施实例方法的计算设备和体系。
【附图说明】
[0019] 图1为根据示例实施方式的分布式计算架构的简化图。
[0020] 图2为根据示例实施方式的计算设备的方框图。
[0021 ]图3为根据示例实施方式的服务器设备的方框图。
[0022]图4-7为根据示例实施方式的方法的流程图。
[0023]图8Α-8Β为根据示例实施方式的平均径向分布函数的图示。
【具体实施方式】
[0024] 以下详细的描述参照附图述及所披露的系统、方法和设备的各种特征、功能和属 性。所述图中，类似符号通常表示类似部件，除非上下文另外指明。本申请中描述的说明性 实施方式并不意味着是限制性的。将容易理解的是，本披露内容的方面，如本申请中一般性 描述和【附图说明】的，可在各种各样的不同布置中排列、替换、组合、分离和设计，所有这些在 本申请中是能想到的。
[0025] 图1为本申请中描述的各种实施方式可采用的分布式计算机体系结构的简化方框 图。计算系统100包括计算终端102,其可以与其他计算设备经由网络104连通。因此，虽然仅 一个计算终端显示在图1中，但通信系统100可以包括与网络104连接的多个另外的计算终 端。
[0026] 计算终端102可以通过使用有线和/或无线连接而连接至网络104。在一个实例中， 网络104可以为专用内部网。在另一个实例中，网络104可以为公用网，例如互联网。其他实 例也可以是可能的。
[0027] 网络104可以配置为网络协议（网际协议（IP))网络。因此，计算终端102可以使用 分组交换技术与连接到网络104的其他设备连通。可选择地或另外，网络104可以并入电路 交换技术，在此情况下计算终端102可以经由电路交换和/或分组交换连通。
[0028] 通信系统100也包括服务器设备106,其也可以经由网络104与其他计算设备连通。 在另一个实例中，计算系统1〇〇除服务器设备106之外还