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本申请要求于2015年6月1日提交的英国专利申请第1509402.2号的优先权和权益。该申请的全部内容通过引用并入本文。
本发明一般涉及质量和/或离子迁移率光谱测定法与质量和/或离子迁移率光谱仪的方法，并且特别涉及校准或优化质量和/或离子迁移率光谱仪的方法与用于校准或优化质量和/或离子迁移率光谱仪的控制系统。
背景技术：
已知通过例如分析具有跨越一些质荷比(“m/z”)范围的已知质荷比值(“m/z”)的分子物质的混合物来校准质谱仪。通过具有处于该范围内的质荷比值(“m/z”)的未知物质的质谱仪的后续测量可以然后被内插以获得准确的值。
然而，在一段时间内(例如几分钟或几小时内)，质谱仪或分析仪的环境变化(诸如室温的变化)可影响校准的准确度。因此，在长时间的实验期间，已知的是，与样品(“内部锁定质量”)一起引入和测量具有一个或多个已知质荷比值(“m/z”)的一种或多种化合物，或定期执行短期独立采集(“外部锁定质量”)。这些测量通常与原始校准一起使用，以校正任何小的时间相关漂移。
然而，在某些情况下，内部锁定质量和外部锁定质量方法都不能令人满意。例如，在分析患者的活组织(例如在外科手术环境中)时，使用内部锁定质量化合物可能是不可能的或有不必要的风险，因为这将涉及将潜在有毒化学品引入患者的直接环境。另一方面，甚至短时间内暂停实验以获得外部锁定质谱可能干扰所讨论的样品的及时分析。
因此，希望提供一种改进的质量和/或离子迁移率光谱测定法的方法以及一种分析仪器的改进的校准方法。
技术实现要素：
根据一个方面，提供了一种校准或优化分析仪器的方法，包括：
分析来自样品的分析物；
确定样品的样品类型；
识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质；以及
使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
各种实施例涉及用于校准或优化分析仪器的方法，其中确定被分析的样品的样品类型，识别对于确定的样品类型已知为内源的一种或多种物质，并且其中来自被分析的样品的一种或多种已知内源物质然后用于校准或优化仪器。
根据各种实施例，提供并使用对于一组已知样品类型中的每个为内源的物质的列表或库。根据各种实施例，可以例如使用基于被分析的样品的最近分析的已知的组织分型方法确定被分析的样品的样品类型。然后可以例如使用列表或库识别用于确定的样品类型的一种或多种已知的内源物质。在可能的情况下，然后使用识别的内源物质校准或优化仪器。
因此，根据各种实施例，可以使用可能的样品类型的知识，连同对可能的样品类型中将存在的物质的知识以及后处理步骤以校准或优化仪器。
这然后避免了已知的内部锁定质量和外部锁定质量方法的上述问题，因为不需要引入或使用内部锁定质量化合物，并且不需要暂停实验以便校准仪器。系统的物理复杂性同样降低。
此外，根据各种实施例，通过使用已知对于确定的(当前)样品类型为内源的一种或多种物质校准或优化分析仪器，可以使用不同的物质在不同的时间校准或优化仪器，例如，因为样品的样品类型随时间推移而改变或演变。这然后提供提高的实用性和灵活性，并且意味着根据各种实施例的校准或优化不简单地依赖于例如单个背景离子或背景离子组。
依赖于例如背景离子进行校准的已知校准方法(诸如，例如us2009/0065687(gross)和wo2014/194320(heaven))不执行确定样品类型的步骤，也不使用被识别为对样品的样品类型为内源性的一种或多种内源物质进行校准或优化。
此外，各种实施例可以解决这种方法可能出现的各种困难，诸如由于实验的性质而导致的可用校准物质的丰度波动的不可预测性以及与存在的其它物质干扰的可能性。
因此将意识到，各种实施例提供了质量和/或离子迁移率光谱测定法的改进方法和分析仪器的改进的校准方法。
样品可以包括：(i)活的或非活的组织样品；(ii)组织病理学样品；或(iii)微生物培养物。
该方法可以包括电离分析物和/或样品以便产生多个离子。
电离分析物和/或样品的步骤可包括使用以下方法使分析物和/或样品电离：(i)快速蒸发电离质谱法(“reims”)；和/或(ii)解吸电喷雾电离(“desi”)。
电离分析物和/或样品的步骤可以包括使用以下方法使分析物和/或样品电离：(i)快速蒸发电离质谱(“reims”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；(iii)激光解吸电离(“ldi”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“ldtd”)离子源；(vi)解吸电流聚焦(“deffi”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“dbd”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“asap”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)便利环境的声波喷雾电离(“easi”)离子源；(xi)解吸大气压光电离(“dappi”)离子源；(xii)纸喷雾(“ps”)离子源；(xiii)喷射解吸电离(“jedi”)离子源；(xiv)触摸喷雾(“ts”)离子源；(xv)纳米desi离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“laesi”)离子源；(xvii)实时直接分析(“dart”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“pesi”)离子源；(xix)固体探针辅助的电喷雾电离(“spa-esi”)离子源；(xx)cavitron超声手术抽吸器(“cusa”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦的超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；或(xxiii)脉冲式等离子体rf解剖装置。
分析来自样品的分析物的步骤可以包括使用分析仪器来分析来自样品的分析物。
分析来自样品的分析物的步骤可以包括测量分析物和/或多个离子的一个或多个物理化学性质。
一个或多个物理化学性质可以包括：(i)质量或质荷比；(ii)质量或质荷比峰形状或宽度；(iii)离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面；和/或(iv)离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面峰形状或宽度。
确定样品的样品类型的步骤可以包括基于来自样品的分析物的分析，例如，基于分析物的分析和/或来自样品的分析物的在先分析，来确定样品的样品类型。
确定样品类型的步骤可以包括从多个已知样品类型中确定样品类型。
样品类型可以包括：(i)患病或非患病类型的活组织或非活组织；(ii)患病或未患病类型的组织病理学样品；或(iii)患病或未患病类型的微生物培养物。
识别对确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质的步骤可以包括基于来自样品的分析物的分析，例如基于分析物的分析和/或来自样品的分析物的在先分析，识别对确定的样品类型为内源的分析物的一种或多种物质。
识别对确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质的步骤可以包括确定分析物的一种或多种物质是否对应于存在于预定列表或库中的确定的样品类型的一种或多种物质。
预定列表或库可以包括对于多个已知样品类型中的每个为内源的一种或多种物质。
一种或多种内源物质可以包括一种或多种脂质。
该方法可以包括使用校准的或优化的分析仪器用于来自样品的分析物的随后分析。
校准或优化分析仪器的步骤可包括使用一种或多种识别的内源物质的一个或多个测量的物理化学性质校准或优化分析仪器。
校准或优化分析仪器的步骤可以包括：
生成分析仪器的校准；和/或
更新、修改和/或校正分析仪器的现有校准。
该方法可以包括使用生成的、更新的或修改的校准用于来自样品的分析物的随后分析。
更新或修改分析仪器的校准可以包括更新或修改分析仪器的初始校准。
校准或优化分析仪器的步骤可以包括优化分析仪器的一个或多个操作参数。
识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质的步骤可包括识别对于确定的样品类型已知为内源并且在分析物中足够稳定、一致、丰富和/或分离的分析物的一种或多种物质。
该方法可以包括当已知内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别时推迟分析仪器的校准或优化。
该方法可以包括记录何时已知内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别和/或何时校准或优化被推迟。
该方法可以包括当已知的内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别时和/或校准或优化被推迟时，减少分配给所获取的数据的置信度或权重。
该方法可以包括在分析来自样品的分析物的同时，重复执行以下步骤：
确定样品的样品类型；
识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物中的一种或多种物质；以及
使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
根据另一方面，提供了一种分析仪器，包括：
分析仪，其被布置并适配成分析来自样品的分析物；以及
控制系统，其被布置并适配成：
(i)确定样品的样品类型；
(ii)识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物中的一种或多种物质；以及
(iii)使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
样品可以包括：(i)活的或非活的组织样品；(ii)组织病理学样品；或(iii)微生物培养物。
该分析仪器可以包括离子源，该离子源可操作以电离分析物和/或样品以便产生多个离子。
离子源可以包括：(i)快速蒸发电离质谱(“reims”)离子源；和/或(ii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源。
离子源可以包括：(i)快速蒸发电离质谱(“reims”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；(iii)激光解吸电离(“ldi”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“ldtd”)离子源；(vi)解吸电流聚焦(“deffi”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“dbd”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“asap”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)便利环境的声波喷雾电离(“easi”)离子源；(xi)解吸大气压光电离(“dappi”)离子源；(xii)纸喷雾(“ps”)离子源；(xiii)喷射解吸电离(“jedi”)离子源；(xiv)触摸喷雾(“ts”)离子源；(xv)纳米desi离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“laesi”)离子源；(xvii)实时直接分析(“dart”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“pesi”)离子源；(xix)固体探针辅助的电喷雾电离(“spa-esi”)离子源；(xx)cavitron超声手术抽吸器(“cusa”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦的超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；或(xxiii)脉冲式等离子体rf解剖装置。
分析仪可以被配置成通过测量分析物和/或多个离子的一个或多个物理化学性质以分析来自样品的分析物。
一个或多个物理化学性质可以包括：(i)质量或质荷比；(ii)质量或质荷比峰形状或宽度；(iii)离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面；和/或(iv)离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面峰形状或宽度。
控制系统可以被配置成通过基于来自样品的分析物的分析，例如基于分析物的分析和/或来自样品的分析物的在先分析，以确定样品的样品类型。
控制系统可以被配置成通过从多个已知样品类型中确定样品类型以确定样品类型。
样品类型可以包括：(i)患病或非患病类型的活组织或非活组织；(ii)患病或未患病类型的组织病理学样品；或(iii)患病或未患病类型的微生物培养物。
控制系统可以被配置成通过基于来自样品的分析物的分析，例如基于分析物的分析和/或来自样品的分析物的在先分析，识别对确定的样品类型为内源的分析物的一种或多种物质，以识别对确定的样品类型为内源的分析物的一种或多种物质。
控制系统可以被配置成通过确定分析物的一种或多种物质是否对应于存在于预定的列表或库中的确定的样品类型的一种或多种物质，识别对确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质。
预定列表或库可以包括对于多个已知样品类型中的每个为内源的一种或多种物质。
一种或多种内源物质可以包括一种或多种脂质。
校准或优化的分析仪器可以被配置成随后分析来自样品的分析物。
控制系统可以被配置成通过使用一种或多种识别的内源物质的一个或多个测量的物理化学性质校准或优化分析仪器以校准或优化分析仪器。
控制系统可以被配置成通过以下方式校准或优化分析仪器：
生成分析仪器的校准；和/或
更新、修改和/或校正分析仪器的现有校准。
控制系统可以被配置成使用生成的、更新的或修改的校准用于来自样品的分析物的随后分析。
控制系统可以被配置成通过更新或修改分析仪器的初始校准以更新或修改分析仪器的校准。
控制系统可以被配置成通过优化分析仪器的一个或多个操作参数以校准或优化分析仪器。
控制系统可以被配置成通过识别对于确定的样品类型已知为内源并且在分析物中足够稳定、一致、丰富和/或分离的分析物的一种或多种物质以识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质。
控制系统可以被配置成当已知内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别时推迟分析仪器的校准或优化。
控制系统可以被配置成记录何时已知内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别和/或何时校准或优化被推迟。
控制系统可以被配置成当已知的内源物质中的一种或多种不能被识别或准确识别时和/或校准或优化被推迟时，减少分配给所获取的数据的置信度或权重。
分析仪器可被配置成在分析来自样品的分析物的同时重复执行以下步骤：
确定样品的样品类型；
识别对于确定的样品类型已知为内源的分析物中的一种或多种物质；以及
使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
根据另一方面，提供了一种方法，包括：
识别对于一种或多种样品类型中的每种为内源的一种或多种物质；
确定一种或多种物质中的每种的一个或多个物理化学性质的一个或多个值；以及
将一种或多种物质中的每种的一个或多个确定的值与对应的样品类型的指示一起存储。
该方法可以包括使用存储的值以校准或优化分析仪器。
根据一个方面，提供了一种校准或优化分析仪器的方法，包括：
分析来自样品的分析物；
识别对于样品的样品类型已知为内源的分析物的一种或多种物质；以及
使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
根据一个方面，提供了一种分析仪器，包括：
分析仪，其被布置并适配成分析来自样品的分析物；以及
控制系统，其被布置并适配成：
(i)识别对于样品的样品类型已知为内源的分析物中的一种或多种物质；以及
(ii)使用一种或多种识别的内源物质校准或优化分析仪器。
根据一个方面，提供了一种操作分析仪器的方法，包括：
对样品成像；以及
识别样品的一部分，该样品包含对于样品的样品类型已知为内源的一种或多种物质；以及
使用样品的识别部分校准或优化分析仪器。
根据一个方面，提供了一种分析仪器，包括：
装置，其被布置并适配成对样品成像；以及
控制系统，其被布置并适配成：
(i)识别样品的一部分，该样品包含对于样品的样品类型已知为内源的一种或多种物质；以及
(ii)使用样品的识别部分以校准或优化分析仪器。
根据另一方面，提供了一种方法，包括：
识别和计算对于各种类型样品为内源的一种或多种选择的分子物质的理论质荷比(“m/z”)；以及
将这些值存储在可以按样品类型索引的库中。
根据另一方面，提供了一种方法，包括在采集期间重复以下步骤：
(i)基于近期数据的分析更新当前样品类型；
(ii)监视测量的质荷比(“m/z”)值、峰形状和/或元数据，并且识别对应于当前样品类型的内源物质；
(iii)在可能的情况下，使用最近获取的数据中识别的物质中的一些或全部对校准修改或校准进行更新；以及
(iv)将当前校准修改应用于当前数据。
样品可以是活的组织、组织病理学样品或微生物培养物等。
该方法可以使用包括快速蒸发电离质谱法(“reims”)或解吸电喷雾电离(“desi”)等的电离技术。
该方法可以包括在开始每个实验之前使用标准校准混合物可选地校准质量和/或离子迁移率光谱仪，并初始化零点校准修改或基本校准。
光谱仪可以包括选自由以下组成的组的离子源：(i)电喷雾电离(“esi”)离子源；(ii)大气压光电离(“appi”)离子源；(iii)大气压化学电离(“apci”)离子源；(iv)基质辅助激光解吸电离(“maldi”)离子源；(v)激光解吸电离(“ldi”)离子源；(vi)大气压电离(“api”)离子源；(vii)硅上的解吸电离(“dios”)离子源；(viii)电子轰击(“ei”)离子源；(ix)化学电离(“ci”)离子源；(x)场电离(“fi”)离子源；(xi)场解吸(“fd”)离子源；(xii)电感耦合等离子体(“icp”)离子源；(xiii)快速原子轰击(“fab”)离子源；(xiv)液体二次离子质谱(“lsims”)离子源；(xv)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；(xvi)镍-63放射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源；(xviii)热喷雾离子源；(xix)大气采样辉光放电电离(“asgdi”)离子源；(xx)辉光放电(“gd”)离子源；(xxi)撞击器离子源；(xxii)实时直接分析(“dart”)离子源；(xxiii)激光喷雾电离(“lsi”)离子源；(xxiv)声波喷雾电离(“ssi”)离子源；(xxv)基质辅助入口电离(“maii”)离子源；(xxvi)溶剂辅助入口电离(“saii”)离子源；(xxvii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；(xxviii)激光消融电喷雾电离(“laesi”)离子源；以及(xxix)表面辅助激光解吸电离(“saldi”)。
光谱仪可以包括一个或多个连续或脉冲离子源。
光谱仪可以包括一个或多个离子导向器。
光谱仪可以包括一个或多个离子迁移率分离装置和/或一个或多个场非对称离子迁移率光谱仪装置。
光谱仪可以包括一个或多个离子阱或一个或多个离子捕集区域。
光谱仪可以包括一个或多个碰撞、碎裂或反应池，其选自由以下组成的组：(i)碰撞诱导解离(“cid”)碎裂装置；(ii)表面诱导解离(“sid”)碎裂装置；(iii)电子转移解离(“etd”)碎裂装置；(iv)电子捕获解离(“ecd”)碎裂装置；(v)电子碰撞或冲击解离碎裂装置；(vi)光诱导解离(“pid”)碎裂装置；(vii)激光诱导解离碎裂装置；(viii)红外辐射诱导解离装置；(ix)紫外辐射诱导解离装置；(x)喷嘴-分离器接口碎裂装置；(xi)源内碎裂装置；(xii)源内碰撞诱导解离碎裂装置；(xiii)热源或温度源碎裂装置；(xiv)电场诱导碎裂装置；(xv)磁场诱导碎裂装置；(xvi)酶消化或酶降解破碎装置；(xvii)离子反应碎裂装置；(xviii)离子-分子反应碎裂装置；(xix)离子-原子反应碎裂装置；(xx)离子-亚稳离子反应碎裂装置；(xxi)离子-亚稳分子反应碎裂装置；(xxii)离子-亚稳原子反应碎裂装置；(xxiii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-离子反应装置；(xxiv)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-分子反应装置；(xxv)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-原子反应装置；(xxvi)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳离子反应装置；(xxvii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳分子反应装置；(xxviii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳原子反应装置；以及(xxix)电子电离解离(“eid”)碎裂装置。
光谱仪可以包括从由以下组成的组中选择的质量分析仪：(i)四极质量分析仪；(ii)2d或线性四极质量分析仪；(iii)保罗或3d四极质量分析仪；(iv)潘宁阱质量分析仪；(v)离子阱质量分析仪；(vi)磁性扇形质量分析仪；(vii)离子回旋共振(“icr”)质量分析仪；(viii)傅立叶变换离子回旋共振(“fticr”)质量分析仪；(ix)静电质量分析仪，其布置成生成具有四对数电势分布的静电场；(x)傅立叶变换静电质量分析仪；(xi)傅立叶变换质量分析仪；(xii)飞行时间质量分析仪；(xiii)正交加速度飞行时间质量分析仪以及(xiv)线性加速度飞行时间质量分析仪。
光谱仪可以包括一个或多个能量分析仪或静电能量分析仪。
光谱仪可以包括一个或多个离子检测器。
光谱仪可以包括一个或多个质量过滤器，其选自由以下组成的组：(i)四极质量过滤器；(ii)2d或线性四极离子阱；(iii)保罗或3d四极离子阱；(iv)潘宁离子阱；(v)离子阱；(vi)磁性扇形质量过滤器；(vii)飞行时间质量过滤器；以及(viii)维恩过滤器。
光谱仪可以包括用于脉冲离子的装置或离子门；和/或用于将基本上连续的离子束转换成脉冲离子束的装置。
该光谱仪可以包括c-阱和质量分析仪，该质量分析仪包括形成具有四对数电势分布的静电场的外筒状电极和同轴内心轴状电极，其中在第一操作模式中，离子传输到c-阱并且然后注入到质量分析仪中，并且其中在第二操作模式中，离子被传输到c-阱，并且然后被传输到碰撞池或电子转移解离装置，其中至少一些离子被碎片化成碎片离子，并且其中碎片离子然后在被注入到质量分析仪中之前被传输到c-阱。
光谱仪可以包括堆叠环形离子导向器，该导向器包括多个电极，每个电极具有在使用中传输离子的孔，并且其中电极的间隔沿离子路径的长度增加，并且其中在离子导向器的上游部分中的电极中的孔具有第一直径，并且其中在离子导向器的下游部分中的电极中的孔具有比第一直径更小的第二直径，并且其中在使用中施加ac或rf电压的相反相位到连续的电极。
光谱仪可以包括被布置并适配成向电极提供ac或rf电压的装置。ac或rf电压可选地具有选自由以下组成的组的幅度：(i)大约<50v的峰-峰值；(ii)约50v至100v的峰-峰值；(iii)约100v至150v的峰-峰值；(iv)约150v至200v的峰-峰值；(v)约200v至250v的峰-峰值；(vi)约250v至300v的峰-峰值；(vii)约300v至350v的峰-峰值；(viii)约350v至400v的峰-峰值；(ix)约400v至450v的峰-峰值；(x)约450v至500v的峰-峰值；以及(xi)>约500v的峰-峰值。
ac或rf电压可以具有选自由以下组成的组的频率：(i)<约100khz；(ii)约100khz至200khz；(iii)约200khz至300khz；(iv)约300khz至400khz；(v)约400khz至500khz；(vi)约0.5khz至1.0mhz；(vii)约1.0mhz至1.5mhz；(viii)约1.5mhz至2.0mhz；(ix)约2.0mhz至2.5mhz；(x)约2.5mhz至3.0mhz；(xi)约3.0mhz至3.5mhz；(xii)约3.5mhz至4.0mhz；(xiii)约4.0mhz至4.5mhz；(xiv)约4.5mhz至5.0mhz；(xv)约5.0mhz至5.5mhz；(xvi)约5.5mhz至6.0mhz；(xvii)约6.0mhz至6.5mhz；(xviii)约6.5mhz至7.0mhz；(xix)约7.0mhz至7.5mhz；(xx)约7.5mhz至8.0mhz；(xxi)约8.0mhz至8.5mhz；(xxii)约8.5mhz至9.0mhz；(xxiii)约9.0mhz至9.5mhz；(xxiv)约9.5mhz至10.0mhz；以及(xxv)>约10.0mhz。
光谱仪可以包括离子源上游的色谱或其它分离装置。色谱分离装置可以包括液相色谱或气相色谱装置。可替代地，分离装置可以包括：(i)毛细管电泳(“ce”)分离装置；(ii)毛细管电色谱(“cec”)分离装置；(iii)基本上刚性的基于陶瓷的多层微流体衬底(“瓷砖”)分离装置；或(iv)超临界流体色谱分离装置。
离子导向器可保持在选自由以下组成的组的压力下：(i)<约0.0001mbar；(ii)约0.0001mbar至0.001mbar；(iii)约0.001mbar至0.01mbar；(iv)约0.01mbar至0.1mbar；(v)约0.1mbar至1mbar；(vi)约1mbar至10mbar；(vii)约10mbar至100mbar；(viii)约100mbar至1000mbar；以及(ix)>约1000mbar。
分析物离子可以在电子转移解离碎裂装置中经历电子转移解离(“etd”)碎裂。可以使分析物离子与离子导向器或碎裂装置内的etd试剂离子相互作用。
可选地，为了实现电子转移解离：(a)分析物离子被碎片化或被诱导解离并在与试剂离子相互作用时形成产物或碎片离子；和/或(b)电子从一个或多个试剂阴离子或带负电荷的离子转移到一个或多个多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子，由此多个电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子中的至少一些被诱导解离，并且形成产物或碎片离子；和/或(c)分析物离子与中性反应物气体分子或原子或非离子反应物气体相互作用后被碎片化或诱导解离并形成产物或碎片离子；和/或(d)电子从一种或多种中性、非离子或不带电荷的碱性气体或蒸气转移到一种或多种多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子，由此多个电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子中的至少一些被诱导解离并形成产物或碎片离子；和/或(e)电子从一种或多种中性、非离子或不带电荷的超级碱试剂气体或蒸气转移到一个或多个多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子，由此多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子中的至少一些被诱导解离并形成产物或碎片离子；和/或(f)电子从一种或多种中性非离子或不带电荷的碱金属气体或蒸气转移到一个或多个多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子，由此多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子中的至少一些被诱导解离并形成产物或碎片离子；和/或(g)电子从一种或多种中性、非离子或不带电荷的气体、蒸气或原子转移到一个或多个多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子，由此多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子中的至少一些被诱导解离并形成产物或碎片离子，其中一种或多种中性、非离子或不带电荷的气体、蒸气或原子选自由以下组成的组：(i)钠蒸气或原子；(ii)锂蒸气或原子；(iii)钾蒸气或原子；(iv)铷蒸气或原子；(v)铯蒸气或原子；(vi)钫蒸气或原子；(vii)c60蒸气或原子；以及(viii)镁蒸气或原子。
多电荷的分析物阳离子或带正电荷的离子可以包括肽、多肽、蛋白质或生物分子。
可选地，为了实现电子转移解离：(a)试剂阴离子或带负电荷的离子衍生自聚芳烃或取代的聚芳烃；和/或(b)试剂阴离子或带负电荷的离子衍生自由以下组成的组：(i)蒽；(ii)9，10二苯基蒽；(iii)萘；(iv)氟；(v)菲；(vi)芘；(vii)荧蒽；(viii)屈；(ix)三亚苯；(x)苝；(xi)吖啶；(xii)2，2'联吡啶；(xiii)2，2'联喹啉；(xiv)9-蒽甲腈；(xv)二苯并噻吩；(xvi)1，10'-菲咯啉；(xvii)9'蒽腈；以及(xviii)蒽醌；和/或(c)试剂离子或带负电荷的离子，其包括偶氮苯阴离子或偶氮苯自由基阴离子。
电子转移解离碎裂的过程可以包括使分析物离子与试剂离子相互作用，其中试剂离子包括二氰基苯、4-硝基甲苯或甘菊环。
可以提供色谱检测器，其中色谱检测器包括以下中的任一个：
破坏性色谱检测器，其可选地选自由以下组成的组：(i)火焰电离检测器(fid)；(ii)基于气溶胶的检测器或纳米量分析检测器(nqad)；(iii)火焰光度检测器(fpd)；(iv)原子发射探测器(aed)；(v)氮磷检测器(npd)；以及(vi)蒸发光散射检测器(elsd)；或
非破坏性色谱检测器，其可选地选自由以下组成的组：(i)固定的或可变波长的uv检测器；(ii)热导检测器(tcd)；(iii)荧光检测器；(iv)电子捕获检测器(ecd)；(v)电导率监视器；(vi)光电离检测器(pid)；(vii)折射率检测器(rid)；(viii)无线电流量检测器；以及(ix)手性检测器。
光谱仪可以以包括如下的各种操作模式操作：质谱法(“ms”)操作模式；串联质谱法(“ms/ms”)操作模式；其中母离子或前体离子交替碎裂或反应以便产生片段或产物离子，并且不被碎裂或反应或碎裂或反应程度较小的操作模式；多反应监视(“mrm”)操作模式；数据依赖分析(“dda”)操作模式；数据独立分析(“dia”)操作模式、量化操作模式或离子迁移光谱法(“ims”)操作模式。
附图说明
现在将仅以举例的方式并参考附图来描述各种实施例，在附图中：
图1示意性地示出根据各种实施例的分析仪器；
图2示意性地示出根据各种实施例的快速蒸发电离质谱法(“eims”)技术；以及
图3示意性地示出根据各种实施例的解吸电喷雾电离(“desi”)技术。
具体实施方式
现在将描述与用于校准或优化分析仪器诸如质量和/或离子迁移率光谱仪的方法有关的各种实施例。
图1示出根据各种实施例的分析仪器。如图1所示，分析仪器可以包括离子源1和用于分析由离子源1生成的离子的分析仪2。
离子源1可以包括任何合适的离子源，诸如快速蒸发电离质谱(“reims”)离子源或解吸电喷雾电离(“desi”)离子源。由离子源1生成的离子被转移到分析仪2用于分析。
分析仪2可以包括用于分析分析物离子的一个或多个任何合适的装置或级，例如就其质荷比和/或离子迁移率而言，诸如用于根据其质荷比和/或离子迁移率分离离子的一个或多个装置、用于根据其质荷比和/或离子迁移率过滤离子的一个或多个装置，一个或多个离子检测器等。
分析仪器还可以包括控制系统3，其被配置成控制离子源1和分析仪2的操作，例如，以这里描述的各种实施例的方式。控制系统3可以包括合适的控制电路系统，其可操作以使离子源1和/或分析仪2以本文描述的各种实施例的方式操作。控制系统还可以包括合适的处理电路系统，其可操作以执行关于这里描述的各种实施例的任何一个或多个或全部必要的处理和/或后处理操作。
根据各种实施例，来自由分析仪器分析的样品的内源物质被用于校正仪器校准。根据各种实施例，使用可能的样品类型的知识以及将存在于可能的样品类型中的物质的知识以及后处理步骤以校准或优化仪器。
根据各种实施例，例如，在样品分析和/或“离线”之前生成对于一组已知样品类型中的每个来说为内源的物质的列表或库。已知样品类型的组可以包括基于正在分析或将要分析的特定样品预期的样品类型。
例如，样品可以是活组织、组织病理学样品、微生物培养物等，并且已知的样品类型可以包括患病或未患病类型的活的或非活的组织(例如来自不同器官的组织等)、患病或未患病类型的组织病理学样品，或患病或未患病类型的微生物培养物等。内源物质可包括例如一种或多种脂质。
该库可以通过以下方式生成：识别对于一种或多种样品类型中的每种为内源的一种或多种物质；对于一种或多种物质中的每种确定一个或多个物理化学性质的一个或多个值；以及将一种或多种物质中每种的一个或多个确定值与对应的样品类型的指示一起例如存储在合适的存储器装置或存储介质中。
例如，在各种实施例中，对各种类型的样品为内源的一种或多种选择的分子物质的理论质荷比(“m/z”)被识别和/或计算，并被存储在可以通过样品类型索引的库中。
根据各种实施例，为库中包含的已知样品类型中的每个选择一种或多种内源物质。这可以例如基于物质或来自物质的离子的物理化学性质(例如质荷比和/或离子迁移率)完成。可以考虑并使用选择要使用的内源分子物质的各种标准。
例如，产生始终或非常普遍存在(例如，对于正在使用的特定形式的电离)的离子峰并且在与其它峰充分分离或隔离(即，以便避免干扰)和/或特别强烈等的物理化学性质的值处出现的物质可以在库中选择和使用。
根据各种实施例，当期望分析样品时，在每个实验开始之前，可以例如使用标准校准混合物(例如锁定质量)可选地校准分析仪器(例如质量和/或离子迁移率光谱仪)，并且可以初始化零点校准修改(或基础校准)。
根据各种实施例，在采集或分析样品期间，可以重复以下步骤：(i)基于最近数据的分析更新当前样品类型；(ii)基本上连续监视测量的质荷比(“m/z”)值、峰形状和/或元数据，并且识别与当前样品类型对应的内源(分子)；(iii)如果可能的话，使用最近采集的数据中确定的物质中的一些或全部修改或更新校准修改(或校准)；以及(iv)将当前的校准修改应用于当前数据。
因此，根据各种实施例，分析来自样品诸如活的或非活的组织样品、组织病理学样品或微生物培养物的分析物。
分析物可以包括可能已经生成的气溶胶，例如，通过例如使用手术透热疗法装置以射频将样品经受交流电流。这种分析物可能被运送到分析仪器用于分析。
因此，根据各种实施例，分析仪器(例如，质量和/或离子迁移率光谱仪)可以包括或可以耦合到另一个装置，诸如手术透热疗法装置。根据各种实施例，该方法可以包括例如从其它装置接收分析物的分析仪器和/或分析仪2。
根据各种实施例，例如，使用已知的快速蒸发电离质谱法(“reims”)技术可以电离样品、分析物或气溶胶。
图2示出根据各种实施例的快速蒸发电离质谱法(“reims”)技术。
图2示出快速蒸发电离质谱法(“reims”)的方法，其中双极钳4可以与患者6的体内组织5接触。其它布置是可能的，诸如使用手术透热疗法装置代替双极钳4。
来自rf电压发生器7的rf电压可以施加到双极钳(电极)4，这引起组织5或样品的局部焦耳或透热加热。结果，生成气溶胶或手术羽流8。气雾剂或手术羽流8然后可以通过双极钳4的冲洗端口被捕获或以其它方式抽吸。双极钳4的冲洗端口因此可以重新用作抽吸端口。气溶胶或手术羽流8然后可以从双极钳4的冲洗(抽吸)端口传递到管道9。管道9布置成将气溶胶或手术羽流8转移到质量和/或离子迁移谱仪2的大气压界面。
根据各种实施例，包含有机溶剂(诸如异丙醇)的基质可以在大气压力界面处添加到气溶胶或手术羽流8。气溶胶和有机溶剂的混合物然后可以布置成撞击质量和/或离子迁移率光谱仪2的真空室内的碰撞表面。碰撞表面可以被加热。在撞击碰撞表面时，可引起气溶胶被电离，使得生成分析物离子。生成分析物离子的电离效率可以通过添加有机溶剂而改善。但是，添加有机溶剂不是必需的。
通过使气溶胶、烟雾或蒸气8撞击在碰撞表面上而生成的分析物离子然后可以传递通过质量和/或离子迁移率光谱仪2的后续级，并且经受分析，诸如质量分析仪或过滤器和/或离子迁移率分析仪中的质量分析和/或离子迁移率分析。
根据各种其它实施例，样品或分析物可以使用解吸电喷雾电离(“desi”)加以电离。
图3示出根据各种实施例的解吸电喷雾电离(“desi”)技术。
如图3所示，解吸电喷雾电离(“desi”)技术是一种环境电离方法，其涉及将具有(主要)带电荷液滴11的喷雾引导至具有存在于表面12上的分析物13的表面12上和/或直接喷射到样品14的表面上。电喷雾通过喷雾器10气动地引导至样品处，其中随后喷射(例如飞溅)(二次)的液滴15携带解吸的电离分析物(例如解吸的脂质离子)。
可以向喷雾器10供应溶剂16、雾化气体17诸如氮气，以及来自高压(“hv”)源18的电压。溶剂16可以被供应到喷雾器10的中央毛细管，并且雾化气体17可以被供应到可以(至少部分地)同轴地围绕中心毛细管的第二毛细管。可以配置毛细管的布置、溶剂16的流速和/或气体17的流速，使得溶剂液滴从喷雾器10喷出。高压可以施加到中心毛细管，例如使得喷射的溶剂液滴11被带电荷。
带电荷液滴11可被引导至样品处，使得随后喷射的(第二)液滴15携带解吸的分析物离子。离子经由传输毛细管20穿过空气进入质量和/或离子迁移率光谱仪或分析仪(未示出)的大气压力界面19。
解吸电喷雾电离(“desi”)技术允许在大气压力下对痕量样品进行环境电离，而几乎没有样品制备。解吸电喷雾电离(“desi”)技术允许例如直接分析生物化合物，诸如天然状态的脂质、代谢物和肽，而不需要任何预先的样品制备。
也将使用其它电离技术。例如，离子源可以包括(i)快速蒸发电离质谱法(“reims”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；(iii)激光解吸电离(“ldi”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“ldtd”)离子源；(vi)解吸电流聚焦(“deffi”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“dbd”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“asap”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)便利环境的声波喷雾电离(“easi”)离子源；(xi)解吸大气压光电离(“dappi”)离子源；(xii)纸喷雾(“ps”)离子源；(xiii)喷射解吸电离(“jedi”)离子源；(xiv)触摸喷雾(“ts”)离子源；(xv)纳米desi离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“laesi”)离子源；(xvii)实时直接分析(“dart”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“pesi”)离子源；(xix)固体探针辅助的电喷雾电离(“spa-esi”)离子源；(xx)cavitron超声手术抽吸器(“cusa”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦的超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；或(xxiii)脉冲式等离子体rf解剖装置。
根据各种实施例，分析物或从分析物得到的离子的一个或多个物理化学性质，诸如质量或质荷比、质量或质荷比峰形状或宽度、离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面和/或离子迁移率、碰撞横截面或相互作用横截面峰形状或宽度由分析仪器测量(并且在各种实施例中连续监视)。
根据各种实施例，例如，使用已知的组织分型方法确定被分析的样品的样品类型。根据各种实施例，这基于对正被分析的样品的最近分析，例如，基于分析物的分析和/或来自(相同)样品的分析物的在先分析(例如通过分析仪器在相同的实验运行期间，一组实验运行或手术程序)，即基于分析物或从分析物得到的离子的测量的物理化学性质完成。
样品的“样品类型”可以是样品的身份和/或任何表型和/或基因型特性。例如，人或动物组织样品的样品类型可以是组织的类型，例如肝脏、肾脏或肺脏。可替代地或另外地，其可以是样品的疾病状态，例如健康的或癌症的。微生物样品的样品类型可以例如是关于样品中存在的微生物的属、种和/或菌株的信息。
样品类型的确定可涉及使用装置从样品生成气溶胶、烟雾或蒸气，质量和/或离子迁移率分析所述气溶胶、烟雾或蒸气或从其得到的离子以便获得光谱数据，以及分析所述光谱数据。该方法可以包括分析从气溶胶、烟雾或蒸气得到的分析物离子。分析光谱数据可以包括分析一个或多个样品谱以对气溶胶、烟雾或蒸气样品进行分类。这可以包括使用一个或多个参考样品谱开发分类模型或库，或者可以包括使用现有的库。例如，如果光谱分析数据比任何其它库条目更密切对应于一个库条目，则可以进行样品类型的识别。分析一个或多个样品谱以便对气溶胶、烟雾或蒸气样品进行分类可以包括一个或多个样品谱的无监督分析(例如，降维)和/或一个或多个样品谱的监督分析(例如，用于分类)。在balog等人的sciencetranslationalmedicine2013年7月17日，第5卷，第194期，194ra93中公开了使用光谱分析进行组织分型的示例性方法。
然后例如使用列表或库识别确定的样品类型的一种或多种已知的内源物质。也就是说，例如基于分析物的分析和/或来自样品的分析物的在先分析，识别对确定的样品类型为内源的分析物的一种或多种物质。
这可以通过确定分析物的一种或多种物质是否对应于预定列表或库中存在的确定的样品类型的一种或多种物质来完成。为了解释仪器漂移，可以在此确定中使用适当的窗口或误差。
根据各种实施例，在可能的情况下，然后使用识别的内源物质，即使用识别的内源物质的测量的物理化学性质校准或优化仪器。
可以为分析仪器生成新的校准，和/或可以更新、修改和/或校正现有的或当前的校准(例如初始校准或随后校准)。
校准类型可以包括多项式、样条或概率校准。
根据各种实施例，校准仪器或修改校准的步骤可以包括：(i)修改一个或多个校准参数(例如多项式系数、增益等)；以及(ii)修改底层基础或初始校准；和/或(iii)在主校准或初始校准之后应用额外的校准(其可能受到一些约束，例如多项式阶数)。
校准可以是绝对校准或相对校准，例如，相对于在实验开始时进行的初始校准。
另外地或可替代地，可以使用识别的内源物质，即使用识别的内源物质的测量的物理化学性质优化分析仪器的一个或多个操作参数。根据各种实施例，在反馈操作模式中，对应于识别的分子物质的数据可以用于指导对一个或多个仪器参数的修改以改善数据质量。
被优化的一个或多个参数可以包括例如仪器的一个或多个电压(例如，检测器电压)、一个或多个温度、一个或多个气压、一个或多个流速等。被优化的一个或多个参数可以包括离子源1的一个或多个参数和/或分析仪2的一个或多个参数。
例如，在离子源1包括快速蒸发电离质谱仪(“reims”)离子源的情况下，被优化的一个或多个参数可以包括例如施加到电极4的rf电压的幅度和/或频率，溶剂的组成、温度和/或流速，加热的碰撞表面的温度，电极4的位置和/或取向等。
在离子源1包括解吸电喷雾电离(“desi”)离子源的情况下，被优化的一个或多个参数可以包括例如溶剂16的组成、流速和/或温度，雾化气体17的组成、流速和/或温度，高电压的大小，喷雾器10和/或毛细管20的位置和/或取向等。
校准或优化的分析仪器在各种实施例中然后用于来自样品的分析物的随后分析和/或校准应用于当前数据。
根据各种实施例，用于校准或优化仪器的步骤(即，确定样品类型和识别已知内源物质等)可以被重复，例如，周期性地、以预定的时间间隔，或在预定数量的实验之后。根据各种实施例，随着样品的组成例如在不同的样品类型之间(潜在地)改变，则确定的样品类型和用于校准的对应已知内源物质也可以改变。这确保随着样品类型的改变保持最优的校准。
例如，在跨越目标或样品的表面扫描离子源1(例如，以光栅图案)的情况下(和/或在样品相对于离子源1被扫描的情况下)，则随着样品组成在样品上不同位置之间(例如从样品类型到不同的样品类型)改变，则被选择和用于校准的确定的样品类型和对应的已知内源物质可改变。
另外地或可替代地，在样品的组成随着样品由于电离过程或其它情况而被“消耗”时改变的情况下，则选择的并且用于校准的确定的样品类型和相应的已知内源物质可以改变。例如，当例如在手术过程期间使用reims技术时消耗样品，样品类型可能例如从患病组织改变到非患病组织，并且因此选择并用于校准的确定的样品类型和对应的已知内源物质也可以改变，以便确保保持最优校准。
根据各种实施例，当已知的内源物质(即存在于列表或库中)中的一种或多种不能被识别或准确识别时，可以推迟分析仪器的校准或优化。
根据各种实施例，系统可以被配置成使得校准修改仅在足够数量的离子已经被测量或获取之后被更新，即，使得可以为校准产生足够的统计。
例如，在为该目的例如比期望的校准漂移的特性时标更短的时间段内可以将多个最近获取的光谱求和。根据各种实施例，为了足够统计所需的光谱的最小数量可以为此目的进行求和，以便减少与仪器漂移相关联的任何问题。
根据各种实施例，在一种或多种识别的物质在测量中不足够稳定、一致、丰富、清晰和/或隔离的情况下，可以推迟校准或优化。另外地或可替代地，可以(暂时地)从校准的考虑中去除在测量中不够稳定、一致、丰富、清晰和/或隔离的物质(并且其它物质可能依赖于存在于哪里)。
例如，如果对于一种或多种给定物质，观察到测量的质荷比(“m/z”)的意想不到的快速变化和/或峰形状的变化，这例如可能是由于来自存在于样品中的其它物质的干扰，则这些一种或多种物质可能暂时从考虑中去除。
根据各种实施例，在元数据(诸如关于检测器饱和度和/或仪器警告状态的信息)指示所获取的数据对于校准不够可靠的情况下，可以推迟校准或优化。
根据各种实施例，在可接受的参考测量不可用和/或推迟校准的任何此类情况下，可以保留和使用最近的“良好”校准修改(或校准)或优化，例如直到产生新的校准优化。
当校准被推迟时，可以进行记录，并且可以减小在这段时间期间获得的数据的置信度或权重。例如，如果自从获得最后的“良好”修改(或校准)起已经经过了预定的最大时间，则可以设置质量准确度警告标志。根据该信息可以调节关于当前样品组成的推论。
根据各种实施例，从校准程序获得的诊断信息，例如，迹象(边际可能性)、曲率或残差可以用于实现自动选择在分析期间的任何特定时间使用的高质量数据子集。
尽管主要根据质荷比(“m/z”)校准描述了上述实施例，但是根据各种其它实施例，可以在离子迁移率、碰撞横截面(“ccs”)或相互作用横截面校准(即内部锁定ccs)中使用相同的技术。离子迁移率或碰撞横截面(“ccs”)校准可以基于内源物质的测量而实时更新。
上述实施例的各个方面也可应用于离子成像技术，诸如解吸电喷雾电离(“desi”)或基质辅助激光解吸/电离(“maldi”)成像技术。应该理解的是，如本文所使用的，术语“图像”、“成像”或类似术语涉及样品表面的任何类型的空间轮廓分析，即，在获取样品表面的空间分辨数据的情况下(并且例如，在这些实施例中，“图像”不需要被显示或以其它方式形成)。
根据已知的成像技术，将锁定质量样品提供在要被成像的二维样品上或与其一起提供。例如，可以在组织切片样品的一个角落中提供锁定质量片。在横跨样品的光栅扫描对样品成像的同时，周期性的锁定质量校准可以通过周期性地返回并分析锁定质量片来获得。
根据各种实施例，当对样品(例如二维样品，诸如组织切片样品)进行成像时，分析仪器(例如质量和/或离子迁移率光谱仪)可以使用已经被确定为对于校准或优化特别有用(例如，其中存在已知的内源物质或特别有用的已知内源物质(例如如上所述)中的一种或多种)的样品的一部分以校准或优化。校准可以通过(例如重复和/或周期性地)返回并分析样品的识别的特定部分而执行。这然后意味着不需要锁定质量片(并且根据各种实施例，不提供锁定质量片)。
因此，根据各种实施例，该方法包括对样品进行成像、识别包含对样品的样品类型已知为内源的一种或多种物质的样品的一部分，以及使用识别的样品的部分校准或优化分析仪器。
根据各种实施例，对样品进行成像包括可选地通过电离样品、可选地通过横跨样品的(光栅)扫描而分析样品。
根据各种实施例，识别包括对于样品的样品类型已知为内源的一种或多种物质的样品的一部分可以包括识别包含对样品的样品类型为内源并且特别有用于校准或优化的一种或多种物质的样品的一部分。
根据各种实施例，可以确定样品的一部分对于其中存在一种或多种已知内源物质(例如如上所述)和/或其中存在一种或多种所选内源物质的校准特别有用，诸如足够或特别稳定、一致、丰富、强烈、清晰和/或分离(例如如上所述)的一种或多种已知的内源物质。
根据各种实施例，使用样品的识别部分校准或优化分析仪器可以包括使用存在于样品的识别部分中的已知内源物质(例如，如上所述)校准或优化分析仪器。
根据各种实施例，可以在成像实验期间确定样品的样品类型(例如，如上所述)。
根据各种实施例，例如，当在成像实验期间发现改善的部分时用于校准的样品的特定部分可以被改变或更新。
尽管已经参考优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将会理解，在不脱离如所附权利要求书中所阐述的本发明的范围的情况下，可以进行形式和细节上的各种改变。