侦测带电粒子装置及体现所述装置于质谱法的设备的制作方法

本件申请案主张于2016年5月10日提申的美国临时申请案序号62/334126的优先权。

本发明涉及一种用于感应并侦测带电粒子的装置，及一体现所述装置的质谱仪。

背景技术：

带电粒子侦测器是被用于许多应用需求，例如离子或电子侦测。此类应用的一个例子是质谱法。质谱仪是基于其带电粒子质荷比(m/z)而被广泛地用于带电粒子的分离和分析，且许多各种类型质谱仪与带电粒子侦测器为已知。

一种第一传统用于质谱法的带电粒子侦测器包含一电子倍增管，例如不连接或连续的二次发射极(dynode)的电子倍增管[例如，微通道板(mcp)]，其通常是利用所谓“二次发射”的物理现象以10⁶的倍率规模将电荷量放大。然而，由于二次发射与入射带电粒子速度的强函数，大生物分子的混合物对于产生二次发射通常过于缓慢，所述第一传统带电粒子侦测器并不适合用以执行大生物分子的混合物的质谱法。

一种称为离子收集器的第二传统带电粒子侦测器，例如法拉第杯，已与质谱仪一起被使用于大dna片段或完整的病毒的电荷侦测。然而，伴随所述第二传统带电粒子侦测器的大量电子噪声使得其在细胞或微粒子的直接电荷侦测上不切实际。

一种如载于美国第8963075专利号的第三传统带电粒子侦测器，是以感应电磁场原理为基础。尽管所述第三传统带电粒子侦测器是适合执行带电荷量非常大的带电粒子的质谱法，例如dna片段或带有如每粒子1万个电荷的病毒，当所述入射带电粒子是由大量的小型带电粒子(离子云)所组成时，因为结果的读出将有一不乐见的衰减/拖曳效应，所以所述第三传统带电粒子侦测器无法产生一精确的侦测结果。

技术实现要素：

本发明的目的，即在提供一种至少能改善背景技术所提及的缺点的侦测带电粒子装置。

根据本发明侦测带电粒子装置的观点，其包括基板、电荷侦测板、集成电路单元，及干扰遮蔽单元。所述电荷侦测板是被设置于所述基板的第一面。所述集成电路单元是电连接于所述电荷侦测板，并设置于所述基板的第二面，所述第二面是与所述第一面非共面。所述干扰遮蔽单元实质包覆所述电荷侦测板及所述集成电路单元，此方式容许来自所述干扰遮蔽单元外的所述带电粒子在所述电荷侦测板上的撞击。被设置在所述第二面上的所述集成电路单元是与被设置在所述第一面上的所述电荷侦测板非共面，以便于防止所述带电粒子在所述集成电路单元上的干扰。

据本发明的另一观点，其在提供一种用于质谱法的设备，其包括用以接收来自离子源的离子并输出经选择的离子的质量分析器，及如上所述的装置。所述装置用以接收所述经选择的离子作为所述带电粒子。

附图说明

本揭露内容的其他特征和功效将于以下参照图式的具体实施方式中清楚的呈现，其中：

图1a是根据本揭露内容的一侦测带电粒子装置的一具体例的一立体爆炸图；

图1b是如图1a所描述的所述装置的所述实施例的一立体示意图；

图2a是如图1a所描述之所述装置之所述具体例的一剖视示意图；

图2b是根据本揭露内容的侦测带电粒子装置的一具体例的一剖视示意图；

图3是根据本揭露内容的侦测带电粒子装置的一具体例的一范例装配的一基板、一电荷侦测板、一集成电路单元、一法拉第笼及一绝缘层的一俯视示意图；

图4是描述于图3的范例装配的一仰视示意图；

图5是一电路图，说明根据本揭露内容的侦测带电粒子装置的集成电路单元的一范例的实现；

图6是一图解影像图，说明在所述集成电路单元的一输出时的白噪声(whitenoise)；

图7是一示意图，说明将根据本揭露内容的侦测带电粒子装置体现于一用于质谱法的设备的一具体例；

图8是乙醇去氢酶(adh)及细胞色素c(cytoc)的示范性质谱的一图解影像图，其是经使用根据本揭露内容的用于质谱法的设备的一具体例所取得的图解影像图；

图9是经衰败的细胞色素c分子的示范性质谱的一图解影像图，其是经使用根据本揭露内容的用于质谱法的设备的一具体例所取得的图解影像图；

图10是一免疫球蛋白g(igg)的示范性质谱的一图解影像图，其是经使用根据本揭露内容的用于质谱法的设备的一具体例所取得的图解影像图；及

图11是免疫球蛋白m(igm)的示范性质谱的一图解影像图，其是经使用根据本揭露内容的用于质谱法的设备的一具体例所取得的图解影像图。

具体实施方式

如本文中所述，是把“带电粒子”归类于一带有一电荷的粒子。它可以是一离子(ion)，如一相对质子(protons)带有一过剩或不足的电子的分子或原子。它可以是电子或质子本身，也可以是其他基本粒子，如正电子(positrons)。

在本揭露内容被详细描述前，应当被注意的是，经考虑适用之处，已重述在图式中的用以指出相同或类似组件的参考数字或末端部分的参考数字，其可以选择性地具有相似的特征。

如本文中所述，是把“rc电路”或“rc网络”归类于电阻-电容电路或网络，且是把“cr电路”或“cr网络”同样归类于电容-电阻电路或网络。它是由一电压源或电流源驱动且由电阻与电容所组成的电路。

参阅图1a、图1b、图2a、图3与图6，根据本揭露内容的侦测带电粒子装置1的一具体例，包括一基板10、一设置于所述基板10的一第一面101以面向入射带电粒子(图未示)的电荷侦测板11、一电连接于所述电荷侦测板11并设置于所述基板10的与所述第一面101非共面的一第二面102的集成电路单元12，及一被装设成实质包覆所述电荷侦测板10及所述集成电路单元11的干扰遮蔽单元13，此方式容许来自所述干扰遮蔽单元13外的带电粒子在所述电荷侦测板11上的撞击，并容许经所述集成电路单元12的信号输出。

被设置在所述基板10的所述第二面102的所述集成电路单元12，是因此与被设置在所述基板10的第一面101的所述电荷侦测板11非共面，以便于防止所述入射带电粒子在所述集成电路单元12上的干扰[如，电磁干扰(electromagneticinterference)]。

在确定的具体例中，所述电荷侦测板11是由一导电性材料(conductingmaterial)所制成，如金属。在一具体例中，所述电荷侦测板12是一铜板(copperplate)，其作为一影像电荷/电流传导板以直接感测抵达的带电粒子，如离子。

在一具体例中，所述基板10的所述第一面101与所述第二面102是彼此相反的。例如，所述基板10的所述第一面101与所述第二面102可以分别是如图2a所示的装置1的方位上的所述基板10的顶面与底面。此处须注意的是，被用于整份的本揭露内容中的如“顶”与“底”方向上的用语，并非完全是所给定的方向上的含意，且为了易于解释当提及任何特定图式时其仅是惯用于一般意思。在如此配置中，被设置在所述基板10的所述第二面102的所述集成电路单元12，是因此相反于被设置在所述基板10的第一面101的所述电荷侦测板11，以便于防止入射带电粒子在所述集成电路单元12上的干扰(如，电磁干扰)。

一般来说，所述干扰遮蔽单元13是一独立的金属围栏，其是供阻隔外部电磁场并保护所述装置1的内部零组件抵抗电磁干扰使用，如射频(rf)干扰。

在一具体例中，所述干扰遮蔽单元13包括一法拉第笼(faradaycage)131，及一连接于所述法拉第笼131的网状物132。如显示于图2a，所述法拉第笼131是被配置成实质覆盖所述基板10的第一面101与第二面102，并具有两分别地对应于所述电荷侦测板11及所述集成电路单元12的位置的开孔1311、1312，以分别地使所述电荷侦测板11及所述集成电路单元12暴露。所述网状物132覆盖所述法拉第笼131与所述电荷侦测板11对应的位置的开孔1311，且被配置成容许来自所述干扰遮蔽单元13外的所述带电粒子在所述电荷侦测板11上的撞击。在一实施中，所述法拉第笼131是由一固态金属材料所制成。然而，在本揭露内容的其他具体例中，所述法拉第笼131亦可以具有一网状结构。

包括有所述法拉第笼131及所述网状物132的所述干扰遮蔽单元13，是用于包覆所述基板10、所述电荷侦测板11及所述集成电路单元12来阻挡所不欲见的(不需要的)外部电磁干扰，以便于增加有关于所述装置1的带电粒子的侦测灵敏性。

根据本揭露内容的一具体例，所述干扰遮蔽单元13还包括一导电层133(见图2b)，所述导电层133是连接于所述法拉第笼131，并覆盖所述法拉第笼131与所述集成电路单元12对应位置的开孔1312。所述导电层133可以是由一例如铜带(coppertape)来实施。

在本揭露内容的一具体例中，所述装置1还包括一导电外壳14，所述导电外壳14实质包覆所述基板10、所述电荷侦测板11及所述法拉第笼131，此方式容许来自所述干扰遮蔽单元13外的所述带电粒子在所述电荷侦测板11上的撞击，并容许经由所述集成电路单元12的信号输出。

在一具体例中，如描述于图1a中的所述导电外壳14可以是由如经螺丝扣件相互连接的一限位构件141及一盖构件142所组成。所述限位构件141定义出一用以限制所述基板10、所述电荷侦测板11、所述集成电路单元12，及所述法拉第笼131的限位空间。

所述导电外壳14具有一对应于所述电荷侦测板11的位置的孔143，且所述网状物132是架设在所述导电外壳14以覆盖所述孔143。在描述于图1a的所述示范的具体例中，所述孔143是形成在所述限位构件141。

在本揭露内容的若干具体例中，与所述集成电路单元12对应位置的所述导电外壳14的一部分是可被连接于所述法拉第笼131，并当作所述干扰遮蔽单元13的部件使用，前述部件是取代前面所提及的导电层133。在图1a、图1b与图2a中的盖构件142可当作如所述导电外壳14的一部分的范例使用，所述导电外壳14的所述部分适合作为所述干扰遮蔽单元13的部件使用。在本具体例中要注意的是，所述盖构件142是导电性地连接于所述法拉第笼131，其是经由架设有所述网状物132的所述限位构件141依次被设置连接于所述法拉第笼131。

伴随着所述干扰遮蔽单元13的供应，所述装置1所不欲见的辐射电磁能(radiatedelectromagneticenergy)的耦合，是被防止或其作用是缩减到最小。所述干扰遮蔽单元13执行一金属阻障(metallicbarrier)的形式，其是被插入于辐射源与所述装置1间的电磁波路径上。为了避免电磁能量穿透过经安置的屏蔽，所述干扰遮蔽单元13的外表面是必须被接地。线缆屏蔽与接地的设计对于电磁干扰的减少是重要的。

伴随着所述法拉第笼131、所述网状物132及所述导电层133(或所述导电外壳14的所述部分)被电性连接，所述干扰遮蔽单元13整体是电性传导至一独立的接地路径134(见图2b)。此接地路径134是自所述集成电路单元12的一信号接地路径121被隔离。所属技术领域者应该容易理解的是，描绘于图2b的为了相互连接所述接地路径134、121的一等效电感(inductor)，是所述两接地路径134、121彼此互相隔离的一象征。这有利于避免或使不欲见的辐射电磁能量的耦合最小化，因而对所述装置1竖立了一个较高的侦测范围。

在一具体例中，所述基板10可以具有一凹陷部，且所述电荷侦测板11是被设置于所述凹陷部103。所述基板10可以具有至少一层。实施所述凹陷部103的一方式是特别随着图2b被说明，所述基板10具有一带有以所给定的顺序堆栈的一第一层104、一第二层105及一第三层106的三层结构。所述第一层104具有一未覆盖所述第二层105的一部分的一表面的部分，且所述电荷侦测板11是被设置在所述第二层105的所述部分的所述表面，而所述集成电路单元12是被设置在所述第三层106的相反于所述第二层105的一表面。在若干具体例中，所述基板10可以是一印刷电路板(printedcircuitboard)。要注意的是，为了清楚说明，所述基板10的所述第一层104、所述第二层105及所述第三层106的剖线是被省略的。

从制作的角度来看，在本揭露内容的一具体例中，所述装置1可以是由例如带有构成所述第一面101的第一层、组成所述基板10的第二与第三层，及构成所述第二面102的一第四层的四印刷电路层所制成。在带有金属网的所述顶部中心处如同离子入口，一经印刷的铜箔遍及所述顶部、所述面与几乎所有所述底部地覆盖所述基板10。

实际上，所述装置1还包括一覆盖所述法拉第笼131的一大部分的绝缘层15，且所述网状物132是被设置接触于所述法拉第笼131之未被所述绝缘层15所覆盖的一部分。

在一具体例中，所述电荷侦测板11可以是以一于半径上近乎5至20mm之圆形的形状，且可以是以所述基板10为中心设置。因此，与所述电荷侦测板11整体排成直线的所述法拉第笼131的所述开孔1311、所述网状物132及所述导电外壳14的所述孔143，是全部相对所述基板10(或在若干具体例中是全部相对所述整体装置1)被中心设置。伴随着这种的结构，除了接触于所述网状物132的被暴露的所述法拉第笼131的一部分外(如描绘于图3)，所述绝缘层15实质能够紧密地覆盖所述整体的法拉第笼131，架设有所述网状物132以覆盖所述孔143的所述导电外壳14便是被配装至所述装置1的剩余部分。所述法拉第笼131的所述接触部分可当作一具有一略大于所述电荷侦测板11的半径的外径的环形物。

本揭露内容的用于侦测带电粒子的所述装置1的上述中不同结构上的配置，当如离子的带电粒子撞击所述电荷侦测板11时，各侦测事件可以被完成，其可伴随着一经提升的侦测灵敏度直接地感应并侦测所述带电粒子。此外，所述带电粒子的电荷数量是可以在不需要传统的电荷放大的侦测器下使用所述装置1迅速且直接地被量测到。

图5描述所述装置1的集成电路单元12的一示范性具体例。所述集成电路单元12包括一集成的电流转电压电路122及一电压放大器，所述集成的电流转电压电路122将一输入电流转换成一表示所述电流的输出电压，所述电压放大器于本文中是以一cr-rc-cr网络123为例，其作为一以较快的边缘速度转换接收到的脉冲之脉冲整形电路(pulse-shapingcircuit)。

在所述电荷侦测板11感应出或到达所述电荷侦测板11的电流在一标称1微微法拉的电容(c0)上积累，且电压跨在一并联的10千兆奥姆电阻(r0)上。从所述第一电子级(所述电流转电压电路122)输出之所述经转换脉冲(v1)接着被所述cr-rc-cr网络123整形，且产生一窄宽度脉冲读出。

图6显示所述集成电路单元12的侦测范围，是经由来自所述电阻(r0)之所述琼森噪声(johnsonnoise)与所述cr-rc-cr网络123之噪声过滤所设定。噪声底的峰至峰值为5.5mv。

在若干具体例中，本揭露内容的所述装置1可被用于感测并侦测带电粒子于一质谱仪或其类似物。例如，所述装置1可以被使用于一在没有进行电荷放大下直接感测并侦测带电粒子的质谱法的设备2。如一范例，所述装置1是可以被适用于质谱法的一设备使用，其更包括一质量分析器(massanalyzer)，其中，所述电荷侦测板11可以在距离所述电荷侦测板11约10至50mm范围内传导射入的带电粒子的影像电流(即，提供所述入射带电粒子的所述质量分析器的输出，是可被设定提升至所述范围内)。本文中应被注意的是，约10至50mm之所述范围仅是被提供作为一说明的范例，且本揭露内容并非由所述质量分析器与所述电荷侦测板11间的距离所局限，换言之，所述质量分析器在本揭露内容的若干实施例中是可以被设置为距离所述电荷侦测板11短于10mm或大于50mm。

在若干具体例中，除了所述装置1之外，所述用于质谱法的设备2还包括一质量分析器22。所述质量分析器22是适用于接收来自一离子源21的离子并输出经选择的离子，所述质量分析器22在若干具体例中可以是所述设备2的部件。例如，所述离子源21可以游离一待测物(即，处于分析状态下的材料；图未示)以产生经游离的待测物粒子，且所述质量分析器22是根据一质荷比(m/zratios)的扫描范围输出经选择的离子以作为所述装置1的所述射入带电粒子。

在若干具体例中，所述用于质谱法的设备2是一四极离子阱(quadrupoleiontrap)质谱仪，如描绘于图6中的四极离子阱(qit)是作为所述质量分析器22的作用。在若干具体例中，所述用于质谱法的设备2是一线性离子阱(lineariontrap)质谱仪，其质量分析器22是经一线性离子阱来执行(图未示)。在若干具体例中，所述质量分析器22可以是一四极质量分析器，或是一扇型磁场质量分析器(magneticsectormassanalyzer)。

描绘于图7中的四极离子阱质谱仪的运作的一详细说明如下。在描述的具体例中，用于侦测带电粒子的所述装置1是耦合至所述四极离子阱22以侦测自所述四极离子阱22所轰出的所述带电粒子的电荷总量。

分子离子是先被引入至所述四极离子阱22内，并妥善地保留在内部。接着，四极离子阱22外的所述离子是根据其质荷比被扫描，并直接朝向本揭露内容的侦测带电粒子装置1行进。每当离子来到所述装置1的网状物132附近时，所述电荷侦测板11立即地传导所述离子的影像电流。当离子轰击到所述电荷侦测板1上时，各侦测事件完成，以消灭其影像电荷。所述待测物上的电荷总量(z)可被所述装置1侦测。

所述侦测带电粒子装置1及体现所述装置1于所述质谱法的设备2是可利于侦测小型带电粒子与大型带电粒子两者，例如像蛋白质(proteins)、抗体(antibodies)、蛋白质复合体(proteincomplexes)、蛋白质结合物(proteinconjugates)、核酸(nucleicacids)、寡核苷酸(oligonucleotides)、脱氧核醣核酸(dna)、核糖核酸(rna)、多醣类(polysaccharides)，及许多其余的生物分子(biomolecules)，只要所述入射粒子的电荷总量超出约200。本揭露内容中的所述装置1及所述设备2除了高侦测效率与分辨率外，其在描绘分子量、蛋白质消化的产物、蛋白质体分析(proteomicanalysis)、代谢体学(metabolomics)，及胜肽序列(peptidesequencing)的特征的方面上是如此有益的。

在若干具体例中，除了其它事物外，所述侦测带电粒子装置1及体现所述装置1于质谱法的设备2可以被用于蛋白质、细胞器(organelles)及细胞(cells)的研究，以描绘分子量、蛋白质消化产物、蛋白质体分析、代谢体学，及胜肽序列的特征。

经使用本揭露内容之设备2所取得的质谱可以是那些纳米粒子、病毒(viruses)，或其他生物成分(biologicalcomponents)及具有尺寸高至约50nm或更大的细胞器。

在若干变化中，经使用本揭露内容的设备2所取得的质谱可以是那些小分子离子。

所述用于质谱法的设备还包括至少一频率扫描辅助系统(frequencyscanningsubsystem)，及选择性地至少一真空泵(vacuumpump)。

图8显示出经使用本揭露内容的一包括有一个三维(three-dimensional；3d)四极离子阱质谱仪所取得的乙醇去氢酶[(alcoholdehydrogenase)；adh；分子量(w.m.)～46kda的单体(monomer)；单电荷与双电荷(single-anddouble-charged)]及细胞色素c[(cytoc)；(单体)；分子量(w.m.)～12.5kda]的单体的集合体[multimers；如，二聚物(dimer)、三聚物(trimer)及四聚物(tetramer)]的质谱，其adh与cytoc具有相反电荷。显然，本揭露内容的侦测带电粒子装置1能侦测在10kda范围内的离子，并能辨别正电荷及负电荷两者。因此，本揭露内容的体现所述侦测带电粒子装置1于所述质谱法的设备是适合且适用于获取大生物分子的质谱。

根据本揭露内容的经实施使用一带有三维(3d)四极离子阱质谱仪之侦测带电粒子装置1的一实验，其结果显示于图9，就衰退的细胞色素c而言，所述质谱的每一绕射侦测峰具有一相似的特征量变曲线：一快速的感应上升(ab)、一快速的消灭下降(bc)，及一残留的rc尾部(cd)。因此，本揭露内容的侦测带电粒子装置1能根据背景讯号辨别特征量变曲线。

图10及图11分别显示经使用本揭露内容的一带有所述装置1的三维(3d)四极离子阱质谱仪所取得的igg(分子量～146kda)与igm(于单体之集合体的分子量～1mda)的质谱。显然，本揭露内容的所述装置1能在100kda及1mda质量范围内侦测离子。因此，使本揭露内容之侦测带电粒子装置1体现于质谱法之设备是适合取得非常大的生物分子的质谱。

本发明并不限于揭露在本文中的具体例。除了有其他的定义以外，所有本文中所使用的技术性与科学上的专业术语具有相同于所属技术领域中具有通常知识者所归属的含义。

在没有进一步的详细阐述，基于上述说明其想得到的是，所属技术领域者可以利用本揭露内容至其最充分的范围。因此，所述特定的具体例仅是被理解为作例证的，且并非本揭露内容的任一其余方式的限制。

在上面说明中，基于解释的目的，为了提供所述具体例的一完善的理解，许多特定的细节已被提到。然而，在这些特定细节范围以外的若干可被实施的一个或更多其余的具体例，对于所属技术领域者而言将是显而易见的。它应所述被领会的是，遍及此说明的“一个具体例”、“一具体例”，及带有一序号的一具体例等意味着可被包括于本揭露内容之实施的特有特征、结构或特色。它更应所述被领会的是，为了简化本揭露内容以及有助于各种发明外观的了解，说明书中的不同特征有时是被归类在单一个具体例、图式或其描述中。揭露于本说明书中的所有特征是可被结合在任一组合。揭露于本说明书中的各特征是可被相同、等效或相似目的的特征取代。

当本揭露内容为了经考虑过的示范性具体例已被描述时，除了打算涵盖被包括于最广解释的本质及范围的各种排列以便于包含所有改变与等效的排列外，它被理解为本揭露内容是不限于所揭露的具体例。