一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶体的制备技术领域，具体涉及一种新型a 2-肾上腺素受体激动剂盐 酸右美托咪定（化学名称：4-[(lS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐的关键 中间体右美托咪定苹果酸盐（4-[(lS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑-L-苹果酸 盐）晶体的制备方法，以及用该中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸右美托咪定（化学名称：4-[(lS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐 酸盐）结构式如下：
[0003]
[0004]其重要中间体右美托咪定苹果酸盐（4-[(lS)-l_(2,3-二甲基苯基）乙 基]-1H-咪唑-L-苹果酸盐）结构式如下：
[0005]
[0006]美国FDA于1999年批准盐酸右美托咪定注射液用于重症监护室的镇静，2008年 批准用于非插管患者在手术和其他操作前和（或）术中的镇静，2009年批准了用于进行全 身麻醉手术患者在气管插管与机械通气时的镇静。2000年3月在美国首次上市（商品名 Precedex)。2004年1月在日本上市。随后在多个国家获批上市。国内尚无进口。
[0007] 拆分得到高纯度的右美托咪定及其盐等复合物的形式是制备高纯度盐酸右美托 咪定的关键，直接影响着终产物的质量。同时，盐酸右美托咪定易吸潮，将盐酸右美托咪定 制备成晶体保存，产物性质稳定，便于保存。
[0008]目前国内外的参考文献对中间体右美托咪定苹果酸盐晶型和产物盐酸右美托咪 定的晶型均没有报道。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种不含水及其他溶剂 的右美托咪定苹果酸盐晶体。
[0010] 本发明的另一目的是采用上述右美托咪定苹果酸盐晶体制备一种不含水及其他 溶剂的盐酸右美托咪定晶体。
[0011] 申请人通过实验设计及对试验条件的摸索，得到了右美托咪定苹果酸盐的高纯度 晶体，其纯度达到了 99. 9%以上，有关物质总杂质小于0. 1%，最大单杂小于0. 05%，光学 纯度达100%。用此中间体制备的终产物盐酸右美托咪定晶体，纯度达到了 99. 9%以上，有 关物质总杂质小于〇. 1%，最大单杂小于〇. 05%，光学纯度达100. 0%。该中间体以及产物 的晶体的制备具有重大的技术优势及研究价值。
[0012] 本发明技术方案获得的中间体右美托咪定苹果酸盐的晶体特征如下：
[0013] (1)熔点范围为：156. 0°C -158. 3°C ;
[0014] (2)差热分析（DSC)图谱见图1，在158±5°C有一个吸热峰；Onset = 156. 39°C ;
[0015] (3)红外图谱见图谱2,右美托咪定苹果酸盐晶体用KBr压片测得的图谱在3128、 2844、2583、1992、1673、1622、1344、1245、1108、1045、891、781、700、631 和 418cm 1 有较强吸 收峰；
[0016] (4)粉末X-射线衍射图谱见图谱3,以度表示的2 0在2.0、12. 0、18. 0、21.5和 24. 0有明显的特征峰；
[0017] (5)元素分析结果：C 60. 97 %、H 6. 57 %、N 8. 36 % (理论值 C 61. 07 %、H 6. 63%、N 8. 38% )。
[0018] 本发明技术方案获得的盐酸右美托咪定的晶体特征如下：
[0019] (1)熔点范围为：153. 3°C -155. 5°C ;
[0020] (2)差热分析（DSC)图谱见图4,在154±5°C有一个吸热峰；Onset = 154. 9°C ;
[0021] (3)红外图谱见图谱5,盐酸右美托咪定晶体用KBr压片测得的图谱在3081、2993、 2667、1807、1608、1463、1168、858、780 和 631cm 1 有较强吸收峰；
[0022] (4)粉末X-射线衍射图谱见图谱6,以度表示的20在14. 15、17. 10、18. 00、 19. 23、23. 35、25. 45和31. 15有明显的特征峰；
[0023] (5)元素分析结果：C65. 75 %、H 7. 38%、N 11. 99% (理论值C65. 95%、H 7. 24%^N 11. 83% ) 〇
[0024] 右美托咪定苹果酸盐的晶体的制备方法：
[0025] 将混旋美托咪定在乙醇A存在的条件下，以丙酮为溶剂、L-(-)_苹果酸为拆分剂 进行拆分，得到右美托咪定苹果酸盐粗品后，用二氯甲烷进行打浆，过滤得到的固体加入 到不混溶的两相溶剂中，加热溶清后，缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去溶 剂后即得。其纯度大于99. 9%，有关物质总杂质小于0. 10%，单杂小于0. 05%，光学纯度 100.0%，元素分析（C、H、N)与理论值之差小于0.3%，性质稳定，易于保存。此晶体的制备 具有重大的技术优势及研究价值。本结晶工艺无需特殊的操作，易于工业化。
[0026] 所述乙醇A为浓度为90_98wt%的乙醇，优选为95wt%乙醇。
[0027] 所述混旋美托咪定与乙醇A用量关系为Ig :1. 1-1. . 3mL，优选Ig :1. 2mL。
[0028] 所述混旋美托咪定与丙酮用量关系为Ig :6_8mL，优选Ig :7mL。
[0029] 所述不混溶的两相溶剂为水和有机相，其中有机相为二氯甲烷、三氯甲烷或者甲 苯。不混溶的两相溶剂中水和过滤得到的固体的比例为5mL: Ig~20mL: lg，不混溶的两相 溶剂中水和有机相的体积比为1:1~10:1。拆分剂L-(-)_苹果酸的用量是混旋美托咪定 物质的量的〇. 4~I. 0倍，结晶的温度范围为0-30°C。
[0030] 所采用的作为起始原料的混旋美托定，可由申请人自行研发的合成路线制得，具 体的工艺如下：
[0031] (1)反应路线。
[0032]
[0033] (2)操作步骤
[0034] 在三口烧瓶中加入氯仿、四氯化钛，降温。-KTC~10°C下滴加N-三甲基硅烷咪唑 的氯仿溶液，然后再滴加I-(1-氯乙基）-2, 3-二甲基苯的氯仿溶液，滴加完毕升温回流反 应6h。降温，加水淬灭后再用4. Omol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9-11，分层后，水相用氯 仿萃取，有机相合并后用水洗涤，干燥，过滤，脱溶得混旋美托咪定粗品，再用混合溶剂乙醇 /水（1:1，V/V)重结晶。
[0035] 盐酸右美托咪定晶体的制备方法：
[0036] 将盐酸右美托咪定粗品先用无水乙醇加热溶解，之后加入溶剂乙酸乙酯和活性 炭，加热溶清后，趁热过滤活性炭，滤液在缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去 溶剂后即得。其纯度达99. 9%以上，有关物质总杂质小于0. 1 %，最大单杂小于0. 05%，光 学纯度达100%。元素分析（C、H、N)与理论值差值小于0.3%。此晶体的制备具有重大的 技术优势及研究价值。本结晶工艺无需特殊的操作，易于工业化。
[0037] 其中：重结晶混合溶剂（无水乙醇和乙酸乙酯）与盐酸右美托咪定粗品的比例为 5mL: Ig~20mL: lg。混合溶剂中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1~10:1，活性炭的用 量为盐酸右美托咪定粗品质量的2. 0%。结晶的温度范围为0-20°C。
[0038] 本步骤作为原料的盐酸右美托咪定粗品，可由申请人自行研发的合成路线制得， 具体的工艺如下：
[0039] (1)反应路线
[0040]
[0041] (2)操作步骤
[0042] 三口烧瓶中加入右美托咪定苹果酸盐晶体，再加入水、二氯甲烷作为反应溶剂，用 4. Omol/L氢氧化钠溶液调节pH为11，分离出有机相后水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后 水洗、干燥，过滤，脱溶。将得到的右美托咪定溶解于无水乙醇中，加入饱和的氯化氢乙醇溶 液成盐，之后减压浓缩即得盐酸右美托咪定粗品。
[0043] 所述反应溶剂中水和二氯甲烷体积比为1:1 ;所述反应溶剂中水与所加入的右美 托咪定苹果酸盐晶体的比例为5mL :lg。
[0044] 与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
[0045] 本发明的（4-[(lS)-l_(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑-L-苹果酸盐（重 要中间体右美托咪定苹果酸盐）为高纯度晶体，其纯度达到了 99.9%以上，有关物质控 制在了 0. 1%以下，手性纯度达100.0%。用此中间体采用本发明的方法合成的最终产物 4-[(lS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐（盐酸右美托咪定）为高纯度晶体， 其纯度达到了 99. 9%以上，有关物质控制在了 0. 1 %以下，手性纯度达100. 0%，且产物便 于保存，此中间体及产物晶体的制备具有重大的技术优势及研究价值。
【附图说明】
[0046] 图1是实施例1制备的右美托咪定苹果酸盐晶体的差示扫描量热测定图（DSC图）
[0047] 图2是实施例1制备的右美托咪定苹