出，(TC~10°C滤集析出的结晶，在80°C、_0.1 Mpa下干燥4h得产物36. lg。收率：92.6%， 纯度99. 9%，含量99. 8%，有关物质总杂质0. 08%，最大单杂0. 04%，光学纯度100. 0%所 得盐酸右美托咪定晶体差示扫描量热测定图、红外吸收光谱图、X-射线衍射图及元素分析 结果均和实施例1基本一致。
[0071] 实施例3 -种4-[(lS)-1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐（盐酸右美 托咪定）晶体的制备方法，其步骤如下：
[0072] 1)往干燥的IOL反应瓶中加入2200mL氯仿和165mL四氯化钛，搅拌，降温。 于-KTC~10°C，0. 5h内滴加由246mLN-三甲基硅烷咪唑和670mL氯仿配成的溶液，滴加 完毕保温-l〇°C~10°C搅拌0. 5h，然后再在-KTC~10°C，0. 5h内滴加169. Og 1-(1-氯乙 基）-2, 3-二甲基苯（纯度95.6%)和670mL氯仿配成的溶液，滴加完毕保温-KTC~10°C 搅拌0. 5h。之后升温回流反应6h。降温至25°C以下，加3000mL水淬灭，之后用4mol/L氢 氧化钠溶液将溶液调至pH = 9。混合液分层，水相用氯仿萃取（1500mLX 2)，有机相合并 后用水洗、干燥、过滤和脱溶，得到红色胶状物180g，其中混旋美托咪定含量71. 4%，纯度 96. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min):杂质A(Tr= 16. 2min)0.8%。杂质B(Tr =18. 2min) 0? 8% 〇
[0073] 2)往上步得到的180.Og混旋美托咪定粗品中加入900mL乙醇，加热溶解后，回流 下缓慢加入900mL水，回流Ih缓慢降温，析出淡黄色粉末，继续降温至20°C~25°C下保温 搅拌2h后抽滤，得淡黄色粉末。将黄色粉末在80°C、-0.1 Mpa下干燥4h，得混旋美托咪定 ll〇g，收率55. 4%，含量96. 5%，纯度98. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min):最 大单杂杂质 B(TR= 18. 2min)0. 7%。
[0074] 3)往步骤2)所得混旋美托咪定中加入770mL丙酮、132mL 95wt %乙醇和 44. 3gL-(-)-苹果酸，加热回流Ih后，冷至(TC~10°C保温搅拌Ih后抽滤，80°C，-0.1 Mpa下 干燥4h，得白色固体75. 8g，光学纯度96. 5%。往所得白色固体中加入758mL二氯甲烷，回 流0.511后冷却至0°(：~10°(：抽滤，干燥，得右美托咪定苹果酸盐72.1 8。光学纯度98.6%。
[0075] 4)往步骤3)所得产品中加入721mL纯化水和144mL二氯甲烷，加热溶清后，搅拌 下缓慢降温析晶，冷却至l〇°C左右保温搅拌6h，抽滤，在80°C、-0.1 Mpa下干燥4h，得右美 托咪定苹果酸盐晶体65. 2g，步骤3)和4)总收率为36. 8% (理论50. 0% )，纯度99. 9%， 光学纯度100. 0%。所得右美托咪定苹果酸盐的有关物质总杂质小于0. 1%，最大单杂小于 0. 05%。所得右美托咪定苹果酸盐晶体的差示扫描量热测定图（DSC图）、红外吸收光谱图、 X-射线衍射图及元素分析结果均和实施例1基本一致。
[0076] 5)往骤4)所得右美托咪定苹果酸盐晶体中加入326mL水和326mL二氯甲烷，搅拌 下缓慢加入4. Omol/L氢氧化钠溶液直至水相的pH = 11，之后继续搅拌0. 5h后静置分层， 上层水相用二氯甲烷萃取（325mLX2)，有机相合并后用IOOmL水洗涤、干燥，过滤，脱溶，制 得右美托咪定。加入650mL无水乙醇搅拌溶清后，滴加65mL饱和的氯化氢乙醇溶液，搅拌 Ih后，减压脱溶，得到盐酸右美托咪定粗品60. 0g，收率92. 0 %。
[0077] 6)往60.Og盐酸右美托咪定粗品中加入300mL无水乙醇，溶解后加入300mL乙 酸乙酯和0. Sg活性炭，升温回流0. 5h后，趁热过滤，滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀析 出，20°C滤集析出的结晶，在80°C，-0.1 Mpa下干燥4h得产物42. lg。收率：70. 2%，纯度 99. 9%，含量99. 8%，有关物质总杂质0.08%，最大单杂0.04%，光学纯度100. 0%。所得 盐酸右美托咪定晶体差示扫描量热测定图、红外吸收光谱图、X-射线衍射图及元素分析结 果均和实施例1基本一致。
【主权项】
1. 一种右美托咪定苹果酸盐晶体的制备方法： 将混旋美托咪定在乙醇A存在的条件下，以丙酮为溶剂、L-(-)_苹果酸为拆分剂进行 拆分，得到右美托咪定苹果酸盐粗品后，用二氯甲烷进行打浆，过滤得到的固体加入到不混 溶的两相溶剂中，加热溶清后，缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去溶剂后得 右美托咪定苹果酸盐的晶体； 所述乙醇A为浓度为90-98wt%乙醇； 所述混旋美托咪定与乙醇A用量关系为Ig:1. 1-1. 3mL; 所述混旋美托咪定与丙酮用量关系为Ig:6-8mL; 所述不混溶的两相溶剂为水和有机相，其中有机相为二氯甲烷、三氯甲烷或者甲苯； 所述不混溶的两相溶剂中水和过滤得到的固体的比例为5mL:lg~20mL:lg，不混溶的两 相溶剂中水和有机相的体积比为1:1~1〇: 1 ; 所述拆分剂L-(-)-苹果酸的用量是混旋美托咪定物质的量的0. 4~1.O倍，冷却析晶的 温度范围为0-30 °C。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙醇A为95wt%乙醇。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混旋美托咪定与乙醇A用量关 系为Ig:1. 2mL。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混旋美托咪定与丙酮用量关系 为Ig:7mL〇5. -种利用权利要求1-4中任一所述的制备方法制备得到的右美托咪定苹果酸盐晶 体制备盐酸右美托咪定晶体的方法： 将盐酸右美托咪定粗品先用无水乙醇加热溶解，之后加入乙酸乙酯和活性炭，加热溶 清后，趁热过滤活性炭，滤液在缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去溶剂后得 盐酸右美托咪定晶体； 所述无水乙醇和乙酸乙酯为重结晶混合溶剂； 所述重结晶混合溶剂与盐酸右美托咪定粗品的比例为5mL:lg~20mL:lg，所述重结晶混 合溶剂中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1~1〇: 1，冷却析晶的温度范围为0_20°C; 所述盐酸右美托咪定粗品的制备方法如下： 向容器中加入利用权利要求1-4中任一所述的制备方法制备得到的右美托咪定苹果 酸盐晶体，再加入水和二氯甲烷作为反应溶剂，用4. 0mol/L氢氧化钠溶液调节pH为11，分 离出有机相后水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后水洗、干燥，过滤，脱溶，将得到的右美托 咪定溶解于无水乙醇中，加入饱和的氯化氢乙醇溶液成盐，之后减压浓缩得盐酸右美托咪 定晶体粗品。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述盐酸右美托咪定粗品的制备方法中， 反应溶剂中水和二氯甲烷体积比为1:1 ;所述反应溶剂中水与所加入的右美托咪定苹果酸 盐晶体的比例为5mL:lg。7. -种基于权利要求1-4中任一所述的制备方法制备的中间体右美托咪定苹果酸盐 晶体，其特征在于： 熔点范围为 156. 0°C-158. 3°C; 差热分析图谱在158±5°C有一个吸热峰，0nset=156. 39°C; 用KBr压片测得的红外图谱在 3128、2844、2583、1992、1673、1622、1344、1245、1108、 1045、891、781、700、631 和 418cm1 有吸收峰； 粉末X-射线衍射图谱中，以度表示的2 0在2. 0、12. 0、18. 0、21. 5和24.O有特征峰。8. -种基于权利要求5或6所述的方法制备的盐酸右美托咪定晶体，其特征在于： 熔点范围为 153. 3°C-155. 5°C; 差热分析图谱在154±5°C有一个吸热峰；Onset=154. 9°C; 用KBr压片测得的红外图谱在 3081、2993、2667、1807、1608、1463、1168、858、780和631cm1有吸收峰； 粉末X-射线衍射图谱中，以度表示的2 0在14. 15、17. 10、18. 00、19. 23、23. 35、25. 45 和31. 15有特征峰。
【专利摘要】本发明公开了一种右美托咪定高纯度中间体晶及其制备方法，以及用它制备的高纯度盐酸右美托咪定晶体及方法。所制备的中间体晶体为右旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-L-(-)苹果酸盐，纯度99.9%，有关物质总杂质小于0.10%，单杂小于0.05%，光学纯度100.0%，元素分析与理论值之差小于0.3%，性质稳定，易于保存；用该方法制备的中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体右旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，纯度99.9%，有关物质总杂质小于0.10%，单杂小于0.05%，光学纯度100.0%，元素分析与理论值之差小于0.3%，性质稳定，易于保存。
【IPC分类】C07D233/58, C07B57/00
【公开号】CN105175340
【申请号】
【发明人】余丹, 戴正琳, 邵振, 徐朕, 李宇熙, 陈龙
【申请人】海南通用康力制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月26日