果酸盐晶体的红外吸收光谱图。
[0048]图3是实施例1制备的右美托咪定苹果酸盐晶体的X-射线衍射图。
[0049] 图4是实施例1制备的盐酸右美托咪定晶体的差示扫描量热测定图（DSC图）
[0050] 图5是实施例1制备的盐酸右美托咪定晶体的红外吸收光谱图。
[0051]图6是实施例1制备的盐酸右美托咪定晶体的X-射线衍射图。
【具体实施方式】
[0052] 下面申请人将结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
[0053] 实施例1 一种4-[(lS)-l_(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐（盐酸右美 托咪定）晶体的制备方法，其步骤如下：
[0054] 1)往干燥的IOL反应瓶中加入2200mL氯仿和165mL四氯化钛，搅拌，降温。 于-KTC~10°C，0. 5h内滴加由246mLN-三甲基硅烷咪唑和670mL氯仿配成的溶液，滴加 完毕保温-l〇°C~10°C搅拌0. 5h，然后再在-KTC~10°C，0. 5h内滴加169. 0gl-(l-氯乙 基）-2, 3-二甲基苯（纯度95.6%)和670mL氯仿配成的溶液，滴加完毕保温-KTC~10°C 搅拌0. 5h。之后升温回流反应6h。降温至25°C以下，加3000mL水淬灭，之后用4mol/L氢 氧化钠溶液将溶液调至pH = 9。混合液分层，水相用氯仿萃取（1500mLX 2)，有机相合并后 用水洗、干燥、过滤和脱溶，得到红色胶状物180. 0g，其中混旋美托咪定含量71. 4%，纯度 96. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min):杂质A(Tr= 16. 2min)0.8%。杂质B(Tr =18. 2min) 0? 8% 〇
[0055] 2)往上步得到的180.0 g混旋美托咪定粗品中加入900mL乙醇，加热溶解后，回流 下缓慢加入900mL水，回流Ih后缓慢降温，析出淡黄色粉末，继续降温至20°C~25°C下保 温搅拌2h后抽滤，得淡黄色粉末。将黄色粉末在80°C，-0.1 Mpa下干燥4h，得混旋美托咪定 110. 〇g，收率55. 4%，含量96. 5%，纯度98. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min): 最大单杂杂质B(TR= 18. 2min)0. 7%。
[0056] 3)往步骤2)所得110.0 g混旋美托咪定中加入770mL丙酮、132mL 95wt%乙醇和 74. OgL-(-)-苹果酸，加热回流Ih后，冷至(TC~10°C保温搅拌Ih后抽滤，80°C，_0.1 Mpa 下干燥4h，得白色固体79. 6g，光学纯度94. 3%。往所得白色固体中加入796mL二氯甲烷，回 流0. 5h后冷却至0°C~KTC抽滤，干燥，得右美托咪定苹果酸盐74. 8g，光学纯度98. 2%。
[0057] 4)取37. 4g步骤3)所得右美托咪定苹果酸盐中加入187mL纯化水和187mL 二氯甲烷，加热溶清后，搅拌下缓慢降温析晶，冷却至〇°C~5°C保温搅拌6h后抽滤，在 80°C、_0.1 Mpa下干燥4h，得右美托咪定苹果酸盐晶体35. 0g，步骤3)和4)总收率为39. 5% (理论50. 0% )，纯度99. 9%，有关物质总杂质小于0. 1%，最大单杂小于0.05%，光学纯 度100. 0%，测得其熔点范围为：156. (TC -158. 3°C。所得右美托咪定苹果酸盐晶体差示扫 描量热测定图（DSC图）见附图1，红外吸收光谱图见附图2，X-射线衍射图见附图3。元素 分析结果：C 60. 97%、H 6. 57%、N 8. 36% (理论值 C 61. 07%、H 6. 63%、N 8. 38% )。
[0058] 5)往步骤4)所得右美托咪定苹果酸盐晶体中加入175mL水和175mL二氯甲烷，搅 拌下缓慢加入4. Omol/L氢氧化钠溶液直至混合相的pH = 11，之后继续搅拌0. 5h后静置 分层，上层水相用二氯甲烧萃取（175mLX2)，有机相合并后用IOOmL水洗涤、干燥，过滤，脱 溶，制得右美托咪定。加入350mL无水乙醇搅拌溶清后，滴加35mL饱和的氯化氢乙醇溶液， 搅拌Ih后，减压脱溶，得到盐酸右美托咪定粗品22. 3g，收率89. 6%。
[0059] 6)往22. 3g步骤5)所得盐酸右美托咪定粗品中加入45mL无水乙醇，溶解后加 入225mL乙酸乙酯和0. 45g活性炭，升温回流0. 5h后，趁热过滤，滤液在冷却和搅拌下使 结晶均匀析出，(TC~KTC滤集析出的结晶，在80°C、-0.1 Mpa下干燥4h得产物20. lg。收 率：90. 1 %，纯度99. 9 %，含量99. 8 %，有关物质总杂质0. 08 %，最大单杂0. 04 %，光学纯度 100. 0%，测得其熔点范围为：153. 3°C -155. 5°C。所得盐酸右美托咪定晶体差示扫描量热 测定图（DSC图）见附图4,红外吸收光谱图见附图5，X-射线衍射图见附图6。元素分析结 果：C 65. 75%、H 7. 38%、N 11. 99% (理论值 C 65. 95%、H 7. 24%、N 11. 83% )
[0060] 7)取35. Og步骤3)所得右美托咪定苹果酸盐（中间体无定型粉末），依照步骤5) 和步骤6)的方法，制备成盐酸右美托咪定。所得产品与步骤6)(中间体为晶体）所得产品 进行比较，结果见下表：
[0061]
[0062] 8)取步骤5)所得盐酸右美托咪定（无定型粉末）和步骤6)所得盐酸右美托咪 定（晶体），相同条件下在室温敞口保存、干燥器中保存和密封保存7天后，测试其吸潮含水 量，结果见下表：
[0063]
[0064] 实施例2 -种4-[(lS)-l_(2,3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐（盐酸右美 托咪定）晶体的制备方法，其步骤如下：
[0065] 1)往干燥的IOL反应瓶中加入2200mL氯仿和165mL四氯化钛，搅拌，降温。 于-KTC~10°C，0. 5h内滴加由246mLN-三甲基硅烷咪唑和670mL氯仿配成的溶液，滴加 完毕保温-l〇°C~10°C搅拌0. 5h，然后再在-KTC~10°C，0. 5h内滴加169. 0gl-(l-氯乙 基）-2, 3-二甲基苯（纯度95.6%)和670mL氯仿配成的溶液，滴加完毕保温-KTC~10°C 搅拌0. 5h。之后升温回流反应6h。降温至25°C以下，加3000mL水淬灭，之后用4mol/L氢氧 化钠溶液将溶液调至PH= 11。混合液分层，水相用氯仿萃取（1500mLX2)，有机相合并后用 IOOmL水洗涤、干燥、过滤和脱溶，得到红色胶状物180. 0g，其中混旋美托咪定含量71. 4%， 纯度96. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min):杂质A(Tr= 16. 2min)0.8%。杂质 B(TR= 18. 2min)0. 8%〇
[0066] 2)往上步得到的180.Og混旋美托咪定粗品中加入900mL乙醇，加热溶解后，回流 下缓慢加入900mL水，回流Ih缓慢降温，析出淡黄色粉末，继续降温至20°C~25°C下保温 搅拌2h后抽滤，得淡黄色粉末。将淡黄色粉末在80°C、-0.1 Mpa下干燥4h，得混旋美托咪定 110. 〇g，收率55. 4%，含量96. 5%，纯度98. 6%，有关物质（混旋美托咪定Tr= 14. 3min): 最大单杂杂质B(TR= 18. 2min)0. 7%。
[0067] 3)往步骤2)所得110.Og混旋美托咪定中加入770mL丙酮、132mL 95wt%乙醇和 29. 5g L-(-)_苹果酸，加热回流Ih后，冷至(TC~10°C保温搅拌Ih后抽滤，80°C，_0.1 Mpa 下干燥4h，得白色固体67. 6g，光学纯度98. 8%。往所得白色固体中加入676mL二氯甲烷，回 流0. 5h后冷却至0°C~KTC抽滤，干燥，得右美托咪定苹果酸盐66. 6g，光学纯度99. 3%。
[0068] 4)往步骤3)所得产品中加入1330mL纯化水和133mL甲苯，加热回流溶清后，搅拌 下缓慢降温析晶，冷却至25°C~30°C保温搅拌6h，抽滤，在80°C、-0.1 Mpa下干燥4h，得右 美托咪定苹果酸盐晶体61. 2g，步骤3)和4)总收率为34. 5 % (理论50. 0 % )，纯度99. 9 %， 光学纯度100. 〇%，有关物质总杂质小于0. 1%，最大单杂小于0. 05%。所得右美托咪定苹 果酸盐晶体的差示扫描量热测定图（DSC图）、红外吸收光谱图、X-射线衍射图及元素分析 结果均和实施例1基本一致。
[0069] 5)往步骤4)所得右美托咪定苹果酸盐晶体中加入306mL水和306mL二氯甲烷， 搅拌下缓慢加入4. Omol/L氢氧化钠溶液直至水相的pH = 11，之后继续搅拌0. 5h后静置 分层，上层水相用二氯甲烧萃取（306mLX2)，有机相合并后用IOOmL水洗涤、干燥，过滤，脱 溶，制得右美托咪定。加入612mL无水乙醇搅拌溶清后，滴加62mL饱和的氯化氢乙醇溶液， 搅拌Ih后，减压脱溶，得到盐酸右美托咪定粗品39. 0g，收率90. 0%。
[0070] 6)往步骤5)所得盐酸右美托咪定粗品中加入39mL无水乙醇，溶解后加入390mL 乙酸乙酯和0. Sg活性炭，升温回流0. 5h后，趁热过滤，滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀析