包含透明质酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮肤再生组合物的制作方法
【专利说明】包含透明质酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮肤再生组 合物
[00011 本申请是申请日为2009年11月6日，申请号为200980154338.X(国际申请号为PCT/ CA2009/001615)，发明名称为"包含透明质酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮肤再生组合 物"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 背景 [0003] (a)领域
[0004] 所公开的主题主要涉及一种皮肤再生（skin rejuvenation)组合物及其治疗方 法。
[0005] (b)相关现有技术
[0006] 应用非消融皮肤再生以修复或补偿面、颈、手和身体暴露区域的皮肤因时序老化 (chronological-ageing)和光老化两者造成的后果，已变得十分受欢迎。从最初的机械脱 皮术和化学脱皮术，临床医生很快采取使用激光的消融皮肤再生的应用，尽管在停机时间 (downtime)具有在患者中引起严重病态(红斑和水肿）的负面影响。这些缺点大幅地抵消了 治疗的良好效果。光子嫩肤技术(photorejuvenation technique)例如激光和强脉冲光 (IPL)源随后被开发以在冷却下将热损伤传递给真皮，被称为非消融的皮肤再生。这通常将 热损伤局限于皮肤深层(真皮），同时强制冷却有助于保护上层(并因而高度可见的层)免受 热损伤。激光消融皮肤表面重建是除去或改善主要皱纹和其它严重的老化症状的流行治疗 方式。消融疗法的原理基于光-组织相互作用，其通过精确的表皮消融传递最佳量受控的残 余热损伤，从而引起伤口反应并因此使临床结果最大化，同时使副作用及其相关停机时间 最小化。令人遗憾的是，由此产生的结痂、浮肿和长期红斑是几乎最坚决的患者的主要泮脚 石。
[0007] 如Albrecht等在WO 05/032459和WO 05/021094中所描述，使用光敏染料例如赤藓 红B、番红0的皮肤光动力学疗法已被用于杀灭细菌。光敏染料被用于直接杀灭细菌。这些专 利申请中描述的组合物缺乏氧化剂和愈合因子，并且不将它们用于直接促进皮肤再生。
[0008] 因此，侵入性或非侵入性治疗后需要加速和/或改善皮肤再生。加速痊愈提供增强 的患者安全性(例如感染和疼痛的窗口减少），也符合更少攻击性和更少侵入性治疗的趋 势。
[0009] 因此，在由时序老化和光老化引起的损伤建立后，非常有需要提供一种皮肤损伤 再生的新组合物以改善患者的皮肤状况和加速愈合过程。
[0010] 发明概述
[0011] 根据一个实施方案，公开了一种皮肤再生组合物，其包含至少一种氧化剂、至少一 种能够活化所述氧化剂的光活化剂(photoactivator)及至少一种选自透明质酸、葡糖胺和 尿囊素的愈合因子，以及药学上可接受的载体。
[0012] 所述氧化剂可选自过氧化氢、过氧化氢脲和过氧化苯甲酰。
[0013] 所述皮肤再生组合物还可包含至少一种亲水性胶凝剂。
[0014] 所述亲水性胶凝剂可选自葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤 维素、轻丙基纤维素、carbopol?聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉 菜胶、刺槐豆胶、果胶、明胶。
[0015] 所述光活化剂可选自咕吨衍生物染料、偶氮染料、生物染色剂和类胡萝卜素。
[0016] 所述咕吨衍生物染料可选自芴染料、荧光酮染料和rhodole染料。
[0017] 所述芴染料可选自焦宁染料和罗丹明染料。
[0018] 所述焦宁染料可选自焦宁Y和焦宁B。
[0019] 所述罗丹明染料可选自罗丹明B、罗丹明G和罗丹明WT。
[0020] 所述荧光酮染料可选自荧光素和荧光素衍生物。
[0021] 所述荧光素衍生物可选自焰红染料B、玫瑰红和汞溴红。
[0022] 所述荧光素衍生物可选自伊红和赤藓红。
[0023] 所述偶氮染料可选自甲基紫、中性红、对位红、苋菜红、淡红、诱惑红AC(alIura red AC)、酒石黄、橘黄G、丽春红4R、甲基红和紫脲酸铵-红紫酸铵。
[0024] 所述生物染色剂可选自番红0、碱性品红、酸性品红、碘化3，3'-二己基羰花青（3， 3' dihexylocarbocyanine iodide)、胭脂红酸和吲噪菁绿。
[0025] 所述类胡萝卜素可选自藏红花酸、α-藏红花原色素(8，8-双脱辅基-8，8-类胡萝卜素 酸(8，8-diapo_8，8-carotenoic acid))、玉米黄素、番前红素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、红木 素和岩藻黄质。
[0026] 所述类胡萝卜素可作为选自藏红花红粉、胭脂树橙提取物和褐藻提取物的混合物 存在于组合物中。
[0027] 所述皮肤再生组合物还可包含至少一种螯合剂。
[0028]所述螯合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)。
[0029] 所述皮肤再生组合物还可包含至少一种脂解刺激因子。
[0030] 所述脂解刺激因子可选自咖啡因和1，7_二甲基黄嘌呤。
[0031] 根据一个实施方案，公开了一种皮肤再生的方法，其包括以下步骤:a)在患者皮肤 上局部施用组合物，所述组合物包含至少一种氧化剂、至少一种能够活化所述氧化剂的光 活化剂;及b)将步骤a)所述的皮肤用光化光处理足以使所述光活化剂引起所述氧化剂活化 的时间。
[0032] 所述皮肤再生的方法可包括将皮肤暴露于光化光中达约60秒至约5分钟的时间。 [0033]所述皮肤再生的方法可包括将皮肤暴露于光化光中达每cm2待处理区域约60秒至 约5分钟的时问。
[0034]所述皮肤再生的方法可包括将皮肤暴露于在正被处理的区域上连续移动的光化 光源中。
[0035]所述皮肤再生的方法可包括将皮肤暴露于光化光中，所述光化光可为具有400nm 至600nm之间波长的可见光。
[0036]以下术语在下面定义。
[0037]术语"亲水性胶凝剂"意指稠化和稳定液体溶液、乳剂和悬浮液的物质。当其大部 分由液体组成时，亲水性胶凝剂溶于液体中并提供将固体物质外观赋予所得凝胶的结构。 亲水性胶凝剂与增稠剂非常相似。
[0038]术语"光化光"意指由特定光源(灯、LED或激光)发射并且在与物质（例如以下定义 的光活化剂)相互作用时能被该物质吸收并产生可辨别或可测量变化的光能;对于临床可 辨别变化，我们可假定使用的光活化剂颜色的变化(例如从红色至透明）。
[0039]术语"光活化剂"意指能吸收光化光的化合物。所述光活化剂容易经历光致激发并 接着将其能量传递给其它分子，从而增强或加速光的色散，并增强或活化存在于反应混合 物中的氧化剂。
[0040]术语"氧化剂"意指容易传递氧原子并氧化其它化合物的化合物，或在氧化还原化 学反应中获得电子的物质。
[0041] 术语"螯合剂"意指去除金属离子(例如铁)并将其保存于溶液中的化学制品。
[0042] 术语"愈合因子"意指促进或增强组织愈合或再生过程的化合物。
[0043] 术语"脂解"意指脂质被降解成其组成性脂肪酸的过程。
[0044] 术语"暴露于光化光的时间"意指每次施用光化光时组织、皮肤或伤口暴露于光化 光的时间。
[0045] 术语"暴露于光化光的总时间"意指数次施用光化光后组织、皮肤或伤口暴露于光 化光的累积时间。
[0046] 术语"药学上可接受的载体"意指防腐剂溶液、盐溶液、等渗(约0.9%)盐溶液或约 5%的白蛋白溶液、悬浮液、无菌水、磷酸缓冲盐水等。适合递送给患者的其它缓冲剂、分散 剂和惰性无毒物质可包含于本发明的组合物中。所述组合物可为溶液剂、混悬剂或适于给 药的任意合适制剂，并通常无菌及不含不需要的颗粒物质。所述组合物可通过常规灭菌技 术进行灭菌。
[0047] 术语"再生"意指老化过程或可能对大分子、细胞、组织和器官（包括皮肤)具有损 伤或引起损伤积累的任何其它过程(例如由摔倒引起的擦伤、烧伤等）的逆转或缓解。再生 为任何这类损伤的修复。
[0048] 术语"光再生"意指使用光逆转或缓解老化过程或可能对大分子、细胞、组织和器 官（包括皮肤）具有损伤或引起损伤积累的任何其它过程（例如由跌倒引起的擦伤、烧伤 等)。
[0049] 如附图中所描述，本文主题的特点和优点根据以下所选实施方案的详细描述将会 变得更显而易见。如会认识到，所公开和要求保护的主题能够在多方面进行改变，所有均不 会背离权利要求的范围。因此，认为附图和说明书在本质上是说明性的，而不是限制性的， 并且主题的全部范围在权利要求中阐述。
[0050] 附图简述
[00511图1显示伊红Y不影响细胞的生存力。将Hep G2细胞用渐增浓度(0.001-100μΜ)的 伊红Y处理24小时，或不处理(CTL)。星形孢菌素（STS)被用作引起细胞死亡的阳性对照。较 高浓度(0.5和ImM)的伊红Y不可被测试，因为该染料干扰测定。
[0052]图2显示赤藓红B不影响细胞的生存力。将Hep G2细胞用渐增浓度(0·001-100μΜ) 的赤藓红B处理24小时，或不处理（CTL)。星形孢菌素（STS)被用作引起细胞死亡的阳性对 照。较高浓度(0.5和ImM)的赤藓红B不可被测试，因为该染料干扰测定。
[0053]图3显示了用或不用本发明组合物处理并暴露至光的大鼠皮肤的横截面图。
[0054]优选实施方案的详细描述
[0055]根据一个实施方案，提供了一种皮肤再生组合物和在患者皮肤上使用所述组合物 的方法。此产品加速了皮肤的再生。
[0056]根据另一个实施方案，提供了一种使用组合物的方法，即光动力学技术，其中通过 光将所述组合物活化，提供对皮肤的有益效果并促进再生。
[0057] 所述组合物和方法可用于治疗由正常的时序老化(tem