一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以辛二酸为起始原料合成米索前列醇和前列地尔的关键中间体 8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] 米索前列醇是一种前列素 Ei类似物，它通常口服用于预防和治疗由非留体抗炎药 (NSAID)引发的胃及十二指肠溃疡，也是第一个被批准作为因服用非甾类抗炎药物所引起 的胃溃疡的预防药物。同时，该药还能与米非司酮配伍用于终止停经49天内的早期妊娠，被 FDA评定为1A最优先考虑的药物。
[0003] 该原料药由中间体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯经还原、重排后再与烯基格氏试剂经 迈克尔加成得到。作为米索前列醇的关键中间体，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法 主要有以下几种：
[0004] 1)以辛二酸为起始原料，酯化得到辛二酸二甲酯，利用猪胰脂肪酶(PPL)水解得到 辛二酸单甲酯，最后在氯乙酰氯及三氟化硼乙醚作用下与呋喃反应，得到目标产物 (Eur. J. Org. Chem. 1999，2655-2662)。该方法反应步骤长，使用昂贵的猪胰脂肪酶，且酶促 反应对pH值要求苛刻，工业化难度较大，图（1)为该文献对8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的合成 路线（Tetrahedron Letters，2013,44,7411-7415;U.S. ,5447865)。
[0006] 2)以辛二酸单甲酯为原料，先与二氯亚砜作用制备酰氯，然后在三氯化铝的催化 下实现傅克酰基化反应，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。该方法同样需要使用费用昂贵的辛 酸单甲酯，且大量使用三氯化铝，会造成严重的环境污染(Lipid, 2000,35,953-960)。
[0007] 3)以8-碘辛酸甲酯为原料，与锌和氰化亚铜作用，得到铜试剂并与呋喃甲酰氯反 应得到目标产物（Int. Appl .，2001070675)。由于8-碘代辛酸甲酯价格昂贵，无水无氧操作 繁琐，反应条件苛刻，且反应过程使用到氰化亚铜有剧毒，限制了其工业上的应用，合成路 线如图（2):
[0009] 因此开发一种低成本、操作简便、节能高效的制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法 具有很大的实际应用价值。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种低成本、操作简便、节能高效且适用于工业制备的8-呋 喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法。
[0011] 所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于其合成方法如 下：向反应瓶中依次加入辛二酸和氯化亚砜，室温下搅拌至反应完全，常压蒸馏除去多余的 氯化亚砜;再向反应瓶中加入溶剂和催化剂，并在〇~80 °C滴加呋喃反应10-60分钟，反应完 全后，低温下滴加甲醇淬灭，然后在减压蒸馏除去溶剂后加入提取液溶解目标产物得到溶 液，过滤并将该溶液旋干得到微黄色油状物，最后减压蒸馏得到微黄色油状物8-呋喃-8-氧 代辛酸甲酯纯品。
[0012] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述的催化剂为三 氟化硼乙醚、四氯化钛、氧化锌、氯化锌或三氟甲磺酸锌中的任意一种，优选为三氟化硼乙 醚。
[0013] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷或氯苯中任意一种，优选 为硝基甲烷。
[0014] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述辛二酸与氯化 亚砜的投料摩尔比为1:2~2.5,优选为1:2.1~2.3。
[0015] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述辛二酸与呋喃、 催化剂的投料摩尔比为1:1.1~2:0.01~1，优选为1:1.2~1.4:0.3~0.5。
[0016]所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于反应温度为30~45 °C，反应时间为20分钟。
[0017] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于滴加甲醇淬灭的温 度为-10-20 °C，优选为0°C。
[0018] 所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述提取液为石油 醚和乙酸乙酯两者混合液或正己烷和乙酸乙酯两者混合液，混合液中两种溶剂的体积比为 石油醚/正己烷：乙酸乙酯=5~40:1，优选为10:1。
[0019]本发明的反应方程式如下：
[0021 ]通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0022]本发明采用"一锅法"的合成策略，从廉价的辛二酸出发，高产率的制得辛二酰氯， 之后辛二酰氯与呋喃发生区域选择性傅克酰基化反应，最后用甲醇淬灭另一端的酰氯直接 生成甲酯得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯，该方法解决了现有技术中的辛二酸单甲酯难以获 得的难题，简化了目标产物的合成路线，极大的缩短了反应时间，提高了合成总收率，从而 降低了生产成本，它具有成本低、收率较高、操作简单、适用于工业化生产等优点。
【具体实施方式】
[0023]下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0024] 实施例1:
[0025] 向装有温度计的50mL双口瓶中加入辛二酸（5.(^，0.029111〇1)，氯化亚砜(4.41111， 0.061mol )，接上尾气吸收装置，吸收液为饱和氢氧化钠溶液，室温下反应12小时，停止反 应，常压蒸馏除去多余的二氯亚砜得到无色液体辛二酰氯，向瓶中依次加入l〇ml硝基甲烷， 三氟化硼乙醚（1 · 8ml，0 · 014mol)，在35°C下滴加呋喃（2 · 8ml，0 · 038mo 1)，约5分钟滴加完 毕，继续反应10分钟后，把反应瓶置于冰水浴中〇°C并滴加1.5ml甲醇淬灭反应。减压蒸馏除 去溶剂后，加入30ml混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯= 10:1)提取目标产物后过滤、旋干，得到 微黄色油状粗品，减压蒸馏得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯4.3g，收率为62.4%，（b.p. 120~ 130。(：，0.1111111取），产率为62%。1!1匪1?(0)(：13,40010^):5 = 1.21-1.46(111，4!〇，1.59(9，了 = 7.4Hz,2H),1.71(q ,J = 7.4Hz,2H),2.32(t ,J = 7.6Hz,2H),2.82(t ,J = 7.6Hz,2H),3.67(s, 3H),6.52(dd ,Ji = 3.6Hz ,J2 = 2.0Hz,1H) ,7.16(dd ,Ji = 3.6Hz ,J2 = 1.2Hz , 1H) ,7.57(dd ,Ji = 2.0Hz，J2=1.2Hz，1H)。
[0026]上述实施例中，催化剂用三氯化铝、四氯化钛、氧化锌、氯化锌、三氟甲磺酸锌中的 任意一种代替三氟化硼乙醚;所述溶剂用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷、环 己烷、正庚烷、氯苯中任意一种代替硝基甲烷，均能取得同样的技术效果。
[0027] 实施例2:
[0028] 向装有温度计的50ml双口瓶中加入辛二酸（5.0g，0.029mol)，氯化亚砜（4.8ml， 0.066mo 1 )，接上尾气吸收装置，吸收液为饱和氢氧化钠溶液，室温下反应12小时，停止反 应，常压蒸馏除去多余的二氯亚砜得到无色液体辛二酰氯，向瓶中依次加入15ml正庚烷，三 氟化硼乙醚（1.16m 1，0.009mo 1)，50 °C下用恒压滴液漏斗往体系中滴加呋喃（2.9m 1， 0.004mol)，约5分钟滴加完毕，继续反应20分钟后，把反应瓶置于冰水浴中并滴加1.5ml甲 醇淬灭反应。减压蒸馏除去溶剂后，加入30ml混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯= 20:1)与提取目 标产物后过滤、旋干，得到微黄色油状粗品，减压蒸馏得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯3. lg，产 率为45 %。
[0029] 实施例3:
[0030] 向装有温度计的50ml双口瓶中加入辛二酸（5.0g，0