111111〇1)的甲醇（0.711^)溶液中于室温下加入10%?(1/〇 (20mg)，将烧瓶中气体置换为氢气，于室温下搅拌2h。混合物通过娃藻土过滤，使用Me0H(3 X5mL)洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇= 15: 1)。得到化合物9 (19.6mg，产率97 % )，为一浅黄色液体，放置后变为固体。
[0146] 化合物9的检测数据如下：
[0147] Rf = 〇.35(二氯甲烷 / 甲醇=10:1)
[0148] [a]20D =+33.6(c = 0.3in CHCI3)
[0149] IR(neat):vmax= 3053，2911，2848，2247，1455，1362，1342，1250，1202，1145，1105， 1010,907,728,659,514cm- 1
[0150] 咕 NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.73(s，lH)，7.48(dd，J = 6.1，2.6Hz，lH)，7.25(d，J = 7·2Ηζ，1Η)，7·17-7.00(m，2H)，3.44-3.26(m，3H)，3.13(s，2H)，3.06(dd，J=11.5,4·9Ηζ, 1H),2.88(s,lH),2.72-2.61(m,lH),2.08-1.95(m,3H),1.91-1.86(m,lH),1.70-1.61(m, lH),1.39(p ,J = 7.3Hz,2H), 1.08(, d,J = 8.8Hz,lH),0.93(t,J = 7.3Hz,3H)ppm
[0151] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ= 141.9,134.3,129.6,121.0,119.2,117.8,110.2， 110.0,57.2,54.6,49.5,42.0,35.0,34.2,31.7,28.4,26.3,20.2,12.lppm
[0152] HRMS(ESI):m/z 分子量计算值:C19H25N2+[M]+:281.2012,分子量实测值：281.2008.
[0153] 实施例3
[0154] 化合物10和9的合成
[0155：
[0156] 在化合物8( lOOmg，0 · 36mmol)的乙醇（3 · 5mL)溶液中于室温下加入Fe(acac)3 (101.3mg，0.29mmo 1)和苯硅烷（11 OyL，0.89mmo 1)。使用真空栗抽去烧瓶内气体，再充入N2， 反复几次，加入过氧化叔丁醇(5. OM-6.0M癸烷溶液，98yL，0.54mmol)。使用真空栗抽去烧瓶 内气体，再充入N2，反复几次。升温至60 °C搅拌6h。反应混合物用CH2C12稀释，用水（3mL)淬 灭，用含10%甲醇的CH 2Cl2(3X5mL)萃取。有机层合并后使用Na2S〇4干燥。使用旋转蒸发仪 除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇= 20:1)，得到化合物10 与9的混合物。该混合物使用PTLC (二氯甲烷：甲醇:氨水=15:1:0.045)分离，得到化合物10 (26. lmg，产率26 % )，为一浅黄色油状液体;化合物9(34.3mg，产率34 % )，为一浅黄色油状 液体。
[0157] 化合物10的检测数据如下：
[0158] Rf = 〇.45(二氯甲烷 / 甲醇= 15:1)
[0159] [a]20D =+32(c = 0.2in EtOH)
[0160] IR(neat): vmax = 3221，2924，2856，1965，1633，1462，1162，742cm-1
[0161] 咕 NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.63(s，lH)，7.49(d，J = 6.9Hz，lH)，7.26(dd，J = 7.2， 2·4Ηζ，1Η)，7·18-7.00(m，2H),3.45-3.32(m，2H)，3.22-3.05(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)， 2.87(s，lH)，2.74-2.63(m，lH)，2.11-1.99(m，lH)，1.90-1.77(m，2H)，1.66(dq，J=13.2, 3.4Hz,lH) ,1.60-1.53(m,2H) ,1.48(td,J = 7.6,7.1,2.0Hz,lH),1.23(ddt,J=12.6,4.9, 2.1Hz,lH),0.92(t ,J = 7.1Hz,3H)ppm
[0162] 13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ=140·79，133·65，128·71，119·93，118·08，116·88， 109.07,108.18,56.59,53.17,48.93,40.95,40.42,33.17,31.09,26.78,25.49,19.63, 10.89ppm
[0163] 冊15^51):!11/2分子量计算值：(：19!125% + []?+!1] +:281.2012，分子量实测值： 281.2015。
【主权项】
1. 对映选择性合成化Oga类生物碱的方法，包括W下步骤： a) 在化合物5的六氣异丙醇溶液中于室溫下加入赃晚S4,然后使用微波照射8-20个循 环，每个循环包括140-160°C微波照射10-20min和冷却至20-70°C保持10-20min，得到化合 物6; b) 在化合物6的乙二醇二甲酸溶液中于室溫下依次加入对甲苯横酷甲基异腊，叔下醇 钟，乙醇，使用真空累抽去反应容器内气体，再充入化，反复3次W上，室溫下揽拌3-2地，使 用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物11和化合物12,各化合物 的化学式如下所示：2. 如权利要求1所述的对映选择性合成化Oga类生物碱的方法，其特征在于，步骤a)中， 化合物5通过W下方法合成：在化合物4的1,2-二氯乙烧溶液中于室溫下依次加入S氣乙 酸，甲烧横酸和化合物S3，室溫下揽拌溶解后加入PPh3AuNTf2和AgOTf至反应混合物中，于室 溫下揽拌5-16h，反应混合物使用弱碱性水溶液泽灭，加入AgOTf,转移至分液漏斗中剧烈震 荡，得到化合物5，各化学式如下所示：3. 如权利要求2所述的对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，其特征在于，化合物4通 过W下方法合成，其步骤包括： 1-1)在化合物1的C此Cb溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔下醋，S乙胺和DMAP，室 溫下揽拌4-24h，然后反应混合物W不溶于水的有机溶剂稀释，W弱酸性水溶液泽灭，用不 溶于水的有机溶剂萃取，有机相合并后，洗涂，干燥，纯化，得到化合物2; 1-2)在化合物2的THF溶液中于-78 °C缓慢滴加强碱性有机碱，反应混合物于该溫度下 揽拌0.5-1.化，向该溶液中逐滴加入3-漠丙烘，之后缓慢升至室溫，于室溫下揽拌2-2地，反 应混合物用弱酸性水溶液泽灭，用不溶于水的有机溶剂萃取，有机相合并后，洗涂，干燥，除 去溶剂，剩余物溶解于C出Cb中，室溫下逐滴加入S氣乙酸，反应混合物于室溫下揽拌4-24h，除去溶剂，纯化，得到化合物3; 1-3)在化合物3的THF溶液中于(TC加入LiAlH4,该混合物于(TC下揽拌直至无气体生成。 之后将反应混合物升溫至70-90°C揽拌0.5-地，并再次冷却至(TC，混合物于(TC依次加入 水，NaOH或KO田容液，水泽灭，然后反应混合物过滤，洗涂，纯化，得到化合物4， 各化合物的化学式如下所示：4. 如权利要求3所述的对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，其特征在于，步骤1-1) 中，有机相合并后，用饱和化Cl溶液洗涂，使用无水化2S化干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂， 剩余物使用硅胶柱色谱纯化;步骤1-2)中有机相合并后，使用饱和化Cl溶液洗涂，使用无水 化2S化干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于C此C12中；反应混合物于室溫下揽拌 4-24h后，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化;步骤1-3)中，反应混合物 通过娃藻±过滤，使用C出C12洗涂，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。5. 如权利要求1所述的对映选择性合成化Oga类生物碱的方法，其特征在于，步骤a)中， 微波频率为2400-2500MHZ。6. 对映选择性合成化Oga类生物碱的方法，包括W下步骤： 1) 在化合物5的六氣异丙醇溶液中于室溫下加入赃晚S4,然后使用微波照射8-20个循 环，每个循环包括140-160°C微波照射10-20min和冷却至20-70°C保持10-20min，得到化合 物6; 2) 在PPh3化化的THF溶液中于室溫下加入叔下醇钟，在室溫下揽拌至溶液变为澄色，然 后加入化合物6的THF溶液，并在室溫下揽拌1-lOh，使用水泽灭，并用C出Cl2萃取，有机层合 并后干燥，纯化，得到化合物8; 3) 在化合物8的甲醇溶液中于室溫下加入Pd/C，将反应容器中气体置换为氨气，于室溫 下揽拌l-24h，混合物过滤，洗涂，纯化，得到化合物Epi ibogamine或消旋E：pi ibogamine;或 者 在化合物8的乙醇溶液中于室溫下加入化(acac)3和苯硅烷，使用真空累抽去反应容器 内气体，再充入化，反复3次W上，加入过氧化叔下醇，使用真空累抽去反应容器内气体，再 充入化，反复3次W上，升溫至40-80°C揽拌4-化，反应混合物用C此Cl 2稀释，用水泽灭，用含 10%甲醇的C出C12萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物化Ogamine或消旋Ibogamine 与化iibogamine或消旋化iibogamine的混合物，各化合物的化学式如下所示：7. 如权利要求6所述的对映选择性合成化Oga类生物碱的方法，其特征在于，步骤2)中， 有机层合并后用无水Na2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。8. 如权利要求6所述的对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，其特征在于，步骤3)中 单独制备化合物化iibogamine或消旋Epiibogamine时，混合物通过娃藻±过滤，使用MeOH 洗涂，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。9. 如权利要求6所述的对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，其特征在于，步骤3)中 制备化合物化Ogamine或消旋化Ogamine与化iibogamine或消旋化iibogamine的混合物时， 有机层合并后使用化2S化干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得 到化合物化Ogamine或消旋化Ogamine与化i ibogamine或消旋化i ibogamine的混合物，该混 合物使用PTLC分离。10. 如权利要求6所述的对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，其特征在于，步骤1) 中，微波频率为2400-2500MHZ。
【专利摘要】本发明公开了对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，通过金催化氧化端炔构建季铵盐，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。
【IPC分类】C07D471/14, C07D471/22
【公开号】CN105646491
【申请号】
【发明人】张云, 薛一斌, 李刚, 袁浩森, 罗佗平
【申请人】北京大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月18日