二有机金属2-氨基-3-羟基-2-甲基丙腈衍生物作为抗蠕虫药的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及二有机金属2-氨基-3-径基-2-甲基丙腊衍生物及其作为抗蠕虫药的 用途。
【背景技术】
[0002] 因生产力低下、增长率有限W及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经 济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不 仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年中有发现和销售的 抗蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍 存在。开发新型的抗蠕虫药是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药 也将应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物）的寄生物。地球上六分之一的人 口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中）大于癌症和糖尿病的 社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫（Schistosoma haematobium)、泰国肝吸虫 (Opisthorchis viverrini)和华支睾吸虫（Clonorchis sinensis)，在人类中诱发恶性肿 瘤。
[0003] 最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腊衍生物(AAD， 参见W02005/044784A1)，商品名为Zolvix'K (也称为莫奈太尔），用于治疗受感染的绵羊。
[0004] 莫奈太尔(MonepantelKAAD 1566)
[0005]
[0006] 虽然已经提出了 AAD与特定的乙酷胆碱受体(nA化R)亚单位的相互作用，但是莫奈 太尔的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使 得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法 化.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E. Sigel，分子药理学（Mol.Pharmacol.)， 2010，78,895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的抢转血矛线虫化aemonchus contortus)的突变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。对于市场上当前所有抗蠕 虫药，已经注意到运种观察结果。鉴于上述参考的现有技术状态，本发明的目的在于提供控 制人类和牲畜的寄生物的新的化合物。
[0007] 运个目的通过独立权利要求的主题实现。
【发明内容】
[000引根据本发明的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有机金属化合物，
[0009]
[0010]其中X为由通式-Kp-Fi-Kq-描述的基团，其中 [00川-F功-(：(=0)-、-(：( = 5)-，1为0或1，
[001^ -Κρ为Cp-烷基，P为0、1、2、3或4，
[OOU] -Kq 为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4,并且
[0014] 其中Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，
[0015] _Fi为-〇-、-S-、-〇_C( =0)-、-〇_C( = S)-、-S_C( =0)-或 NH-(C = 0)-，i 为0或 1，
[0016] -Kr为C 广烷基，r 为0、1、2、3或4，
[0017] -Kt为Ct-烷基，t 为0、1、2、3或4，
[001引其中0M为彼此独立地选自未被取代的或被取代的金属夹屯、化合物、未被取代的或 被取代的半金属夹屯、化合物或金属幾基化合物的组的有机金属化合物。
[0019]术语"被取代的"是指向母体化合物加入取代基团。
[0020] "取代基团"可W是受到保护的或者未受到保护的，并且可W添加到母体化合物上 的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可W进一步地被其它取代基团取代，并且可 W直接或者通过连接基团（如烷基、酷胺基或控基)连接到母体化合物上。本文中可使用的 (amenable)"取代基团"，包括但不限于面素、氧、氮、硫、径基、烷基、链締基、烘基、酷基(-C (〇)R3)、簇基(-C(O)ORa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(-0R3)、芳基、芳 烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(R。））、亚氨基（=NRb)、酷胺基(-C(O)N(Rb) (RC)或-N(Rb)C(0)R3)、阱衍生物(-C(NH)NR3Rb)、四挫(CN祉）、叠氮基(-化）、硝基(-N02)、氯 基(-CN)、异氯基(-NC)、氯氧基(-0CN)、异氯酸基(-NC0)、氯硫基(-SCN)、异氯硫基(-NCS); 脈基(-0C(0)N(Rb)(RC)或-N(Rb)C(0)0R3)、硫醇基(-SRb)、亚横酷基(-S(O)Rb)、横酷基(-S (〇)2护）、胺横酷基(sulfonamid5d)(-S(0)2N(Rb)(R。)或-N(Rb)S(0)2Rb)，W 及含氣的化合物- CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3或-SO2CF3。其中，每个R3、Rb和R。均独立地为Η，或者另一种取代基 团，该取代基团的优选列表包括但不限于Η、烷基、链締基、烘基、脂肪族的（ali地atic)、烧 氧基、酷基、芳基、杂芳基、脂环族的(alicyclic)、杂环的和杂芳基烷基。
[0021] 本文使用的术语"烷基"是指饱和的直链或支链的控部分，包含多达10个，尤其是 多达4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、下基、异丙基、正己基、辛 基、癸基等。烷基基团通常包括1至约10个碳原子(Ci-Cio烷基），特别是具有1至约4个碳原子 (C1-C4烷基）。术语"环烷基"是指互相连接形成环结构的烷基基团。本文中使用的烷基或环 烷基基团可W任选地包括另外的取代基团。被取代的烷基基团（例如被取代的-C曲或被取 代的-C出C出）的实例可W为-CHF减-C出C出F，因此包括另外的氣化物作为取代基。
[0022] 本文使用的术语"链締基"是指直链或支链的控链部分，包含多达10个碳原子，并 且具有至少一个碳-碳双键。链締基基团的实例包括但不限于乙締基、丙締基、下締基、1-甲 基-2-下締-1-基、二締(例如1,3-下二締)等。链締基基团通常包括2至约10个碳原子，更通 常地包括2至约4个碳原子。本文使用的链締基可W任选地包括另外的取代基团。
[0023] 本文使用的术语"烘基"是指直链或支链的控部分，包含多达10个碳原子，并且具 有至少一个碳-碳Ξ键。烘基基团的实例包括但不限于乙烘基、1-丙烘基、1-下烘基等。烘基 基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的烘基基团可W 任选地包括另外的取代基团。
[0024] 本文使用的术语"烷氧基"是指氧-烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基基团连接 到母体分子上。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正下氧 基、仲下氧基、叔下氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。术语"环烷氧基"是指互相连接 形成环结构的烷氧基基团。本文使用的烷氧基或环烷氧基基团可W任选地包括另外的取代 基团。被取代的烷氧基基团（例如，-0CH3)的一个实例可W为-0CF3,因此，包括另外Ξ个取代 基(即氣化物）。
[0025] 本文使用的术语"芳基"是指形成环结构的碳原子之间具有交替的双键和单键的 控(在下文中，"芳香控"）。术语"杂芳基"是指至少一个碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基 化合物。芳香控可W是中性的或者带电的。芳基或杂芳基基团的实例有苯、化晚、化咯或者 环戊-1,3-二締阴离子。本文使用的芳基或杂芳基基团可W任选地包括另外的取代基团。
[0026] 本文使用的术语"有机金属化合物"是指包含至少一种金属，特别是至少一种过渡 金属(选自元素周期表中的第3族至第12族金属的金属），W及至少一个金属-碳键的化合 物。
[0027] 本文使用的术语"金属夹屯、化合物"是指包含通过触感共价键化aptic covalent bound)结合至2个芳基或杂芳基配体(在下文中，"夹屯、配体"）的金属，特别是过渡金属的化 合物。它可W包含阳离子金属夹屯、配合物，例如具有，如舰化物、氯化物、漠化物、氣化物、Ξ 氣甲横酸盐(trif late)、四氣棚酸盐(tetraborof luoride)、六氣憐酸盐等的合适的抗衡阴 离子的二茂钻阳离子。芳基或杂芳基配体可W是未被取代的或被取代的。
[0028] 本文使用的术语"半金属夹屯、化合物"是指包含仅结合至1个芳基或杂芳基配体 (夹屯、配体）的金属，特别是过渡金属的化合物。另一个配体可W包括但不限于烷基、締丙 基、CN或C0,特别是C0。
[0029] 本文使用的术语"金属幾基化合物"是指至少一个过渡金属与一氧化碳(C0)配体 的配位化合物。它可W包括中性、阴离子或阳离子配合物。一氧化碳配体可W在末端键合到 单个金属原子，或者可W桥接2个或更多个金属原子。该配合物可W是均配型 化omoelepticK仅含有一氧化碳配体)或杂配型化eteroeleptic)。
[0030] 本文使用的术语"金属茂"是指包括芳基或杂芳基五环配体(在下文中，"CP-配体" 或"杂cp-配体的金属夹屯、化合物。
[0031] 在某些实施方式中，一种有机金属化合物可W直接连接至母体化合物(例如，0M- 0-C-)的-0-C-部分(其中，l、q和P均为0)。在某些实施方式中，一种有机金属化合物可W通 过C广C4-烷基连接至母体化合物(例如，0M-C此-0-C-)的-0-C-部分(其中a和q为0，且P为1 ~4的整数，特别是P为1)。在某些实施方式中，一种有机金属化合可W通过-C(=0)-或-C (=S)-基团，特别是通过-C( = 0)-基团连接至母体化合物的-0-C-部分(其中，1为1，q和P均 为0,（例如0M-C(=0)-0-C-))。在某些实施方式中，一种有机金属化合物可W通过-C(=0)- 或-C( = s)-基团，特别是通过-C(=0)-基团连接至母体化合物的-0-C-部分(其中，1为l，q 为0,且P为1~4的整数，特别是P为1(例如0M-C出-C( = 0)-0-C-))。在某些实施方式中，一种 有机金属化合物可W通过-c(=o)-或-c( = s)-基团，特别是通过-C(=0)-基团连接至母体 化合物的-0-C-部分(其中，1为1，P为0，且q为1~4的整数，特别是q为1 (例如，0M-C( = 0)- CH2-0-C-))。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可W直接连接至母体化合物(例如，- (NH)C = 〇-〇M，其中i、r和t均为0)的-(NH)C = 〇-部分。在某些实施方式中，有机金属化合物 可W通过Ci-4烷基连接至母体化合物的-(NH)C = 〇-部分(其中，i和t为0，r为1至4的整数，特 别是r为1(例如，-(NH)C = 〇-C出-OM))。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可W通过- Ci-广烷基-〇-、-Cl-广烷基-S-、-Cl-广烷基-〇-C ( = 0) -、-Cl-广烷基-〇-C (= S) -、-Cl-广烷基-S- c(=0)-或-Cl-广烷基-NH-(C = 0)-基团连接至母体化合物的-(NH)C = 〇-部分巧中，i为l，r 为 1 至4的整数，特别是r为 l，t为0(例女日，-(NH)C = 0-CH2-0-C(=0)-0M、-(NH)C = 0-CH2-CH2- 0-0M或-(NH)C = 〇-C此-NH-(C = 0)-0M))。在某些实施方式中，所述有机金属化合物可W通 过-Ci-4烷基-0-C (= 0) -Ci-4烷基或-Ci-4烷基-O-Ci-4烷基基团连接至母体化合物的-(NH) C = 0-部分(其中，i为1，r和t为1至4的整数(例如，-(NH)C = 〇-C出-0-C( = 0)-C出-C出-OM))。
[0032] 在某些实施方式中，Fi中的i、Kr中的r和Kt中的t均为0。
[0033] 在某些实施方式中，Fi中的1为0。
[0034] 在某些实施方式中，Fi为-C( =0)-或-C( =S)，1为1。在某些实施方式中，Fi为-C(= 〇)-，！为1。
[0035] 在某些实施方式中，Fi中的1为0,其中Kq中的q与Κρ中的P均为0。
[0036] 在某些实施方式中，F功-C(=0)-或-C(=S)，1为1，其中Kq中的q与Κρ中的Ρ均为0。 在某些实施方式中，F功-C(=0)-，1为1，其中Kq中的q与Κρ中的Ρ均为0。
[0037] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)-，1为l，Kq中的q为0且Κρ为C广烷基。在某些实施 方式中，F功-C (= 0) -，1为1，Kq中的q为0且Κρ为C2-烷基。
[003引在某些实施方式中，Fi中的1为0，Kq中的q为0,并且Κρ为C广烷基。在某些实施方式 中，Fi中的1为0，Kq中的q为0，并且Κρ为C2-烷基。
[0039] 在某些实施方式中，F功-C(=0)-，1为1，Κρ中的Ρ为0,并且Kq为C广烷基。在某些实 施方式中，Fi为-C (= 0) -，1为1，Κρ中的P为0，并且Kq为C2-烷基。
[0040] 在某些实施方式中，Fi为-C(=0)-，1为1，Κρ为C广烷基，并且Kq为C广烷基或C2-烧 基。在某些实施方式中，F功-C (= 0) -，1为1，Κρ为C2-烷基，并且Kq为C广烷基或C2-烷基。
[0041 ] 在某些实施方式中，Fi中的i、Kr中的r和Kt中的t均为0,并且
[0042] -Fi 中的 1 为0。
[0043] -Fi 为-c(=〇)-或-C( = S)，1为 1，
[0044] -Fi 为-c(=〇)-，l为 1，
[0045] -Fi中的1为0,其中，Kq中的q与Κρ中的P均为0，
[0046] -Fi为-C(=0)-或-C( = S)，1为1，其中，Kq中的q与Κρ中的Ρ均为0，
[0047] -Fi为-C(=0)-，1为1，其中，Kq中的q与Κρ中的Ρ均为0，
[004引 -F功-C(=0)-，1为l，Kq中的q为0，Κρ为打-烷基，
[0049] -F功-C(=0)-，1为 l，Kq 中的 q为0，Κρ 为C2-烷基，
[0050] -F功-C (= 0) -，1为1，Κρ为C广烷基，Kq为C广烷基或C2-烷基，
[0051 ] -Fi为-c( =0)-，1为1，Κρ为仿-烷基，Kq为C广烷基或仿-烷基，
[00对 -F功-C(=0)-，1为1，Κρ中的P为0，Kq为打-烷基，
[0053] -Fi为-C (= 0) -，1 为 1，Κρ 中的P为0，Kq 为C2-烷基，
[0化4] -Fi中的1为0，Kq中的q为0，Κρ为打-烷基，或者
[0055] -Fi中的1为0，Kq中的q为0，Κρ为C2-烷基。
[0056] 在某些实施方式中，至少一个0M为金属夹屯、配合物，其中两个夹屯、配体中的每一 个都独立地选自五元-或六元芳基基团，或五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，至 少一个0M为金属夹屯、配合物，其中两个夹屯、配体相同，并且选自五元-或六元芳基基团，或 五元-或六元杂芳基基团。在某些实施方式中，至少一个0M为金属夹屯、配合物，其中所述两 个配体中的至少一个选自五元-或六元芳基基团，其中另一个选自五元-或六元杂芳基基 团。在某些实施方式中，至少一个0M为被取代的或未被取代的金属茂，其中所述两个配体中 的每一个都独立地选自五元芳基基团（cp-配体)或五元杂芳基基团（杂cp-配体）。金属夹屯、 配合物可W通过两个夹屯、配体中的一个夹屯、配体的任何原子连接至母体分子。此外或另 夕h它可W包含阳离子金属夹屯、配合物，例如具有，如舰化物、氯化物、漠化物、氣化物、Ξ氣 甲横酸盐(trif late)、四氣棚酸盐、六氣憐酸盐等的合适的抗衡阴离子的二茂钻阳离子。
[0057] 在某些实施方式中，两个0M相同。
[0化引在某些实施方式中，0M为通式(2a)的金属夹屯、配合物，
[0化9]
[0060] 其中，Μ为选自化、Ru、Co、Ni、化、Os或Μη的组的金属，并且
[0061 ] Υ为C或Ν，并且
[0062] Rz"中的Ζ为0、1、2、3或4，RyL中的y为〇、1、2、3、4或5,并且
[0063] 每个rL和每个rU独立于任何其它rL和rU，选自；
[0064] -未被取代的或被取代的C广Cio烷基、未被取代的或被取代的C广Cio链締基、未被取 代的或被取代的Cl-ClO烘基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷基、未被取代的或被取代的 C广Cio烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
[0065] -未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0066] -未被取代的或被取代的5~10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选自氮、氧或 硫，
[0067] -未被取代的或被取代的5~10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地选自氮、氧或 硫，
[006引一0R3、-SR3、-C(0)r3、-C(S)r3、-C(0)0R3、-C(S)0R3、-C(0)SR3、-C(0)NR3r4、-NR3r4、- S(0)2R3、-S(0)20R3、-S(0)2NR3r4，
[0069] -SCF3、-S0C 的或-SO2CF3,或
[0070] --0CF3、-CN、-CF3、-SCN、F、C1、化或 I，
[0071] 其中R3和R4独立地选自由氨、未被取代的或被取代的C1-C4烷基，特别是被取代的 C1-C4烷基，和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
[0072] 在某些实施方式中，Rz"中的Z为0、1、2、3或4，RyL中的y为〇、1、2、3、4或5,并且每个RL 和每个rU独立于任何其它rL和rU，选自：-OR3、-SR3、-C (0) R3、-C (S) R3、-C (0) OR3、-C (S) OR3、-C (ο) SR3、-C (ο) NR3r4、-NR3r4、-s (ο) 2R3、-s (ο) 20R3、-s (ο) 2NR3r4、SCF3、-S0CF3、-SO2CF3、-0CF3、- CN、-CF3、-SCN、F、C1、化或I，特别是选自-0CF3、-C(0)R3、-C(S)R3、-C(0)0R3、-C(S)0R3、-C(0) SR3、-C (0)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R 4独立地选自由氨、未被取代的或被取代 的C1-C4烷基和