专利名称：米氮平与兴奋剂化合物联合给药的协同作用的制作方法
米氮平与兴奋剂化合物联合给药的协同作用发明背景 发明领域本发明涉及化合物、组合物、方法以及米氮平与兴奋剂(例如安非他明) 的组合用于治疗某些障碍的用途。发明背景米氮平有抗抑郁和舒緩情绪的功效并且被用于治疗一系列障碍例如 抑郁。抑郁症是一种影响各年龄^A群的长期疾病。尽管已经有多种有效 的抗抑郁药物，但现有的所有治疗通常是不足的，在所有治疗的病例中， 约有三分之一病例的治疗效果并不令人满意。米氮平具有一个四环的化学结构并且属于派"秦并氮杂革类化合物。它 的命名为1，2，3，4，10，14b-六氢-2-曱基吡嗪并[2，l-al吡啶并12，3-c苯并氮杂蕈， 经验式为C17H19N3。米氮平的分子量为265.36,米氮平是一种白色至乳白 色结晶粉末并微溶于水。米氮平供口服使用，片剂一种为有刻痕的薄膜衣 片，含15或30毫克米氮平，另 一种为无刻痕薄膜衣片，含45毫克米氮平。 各片剂也含有玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、乳糖 及其他非活性成分。米氮平是一种突触前ot2受体拮抗剂，其通过增强去甲肾上腺素能和 血清素能的神经传导而具有双重作用。血清素能的神经传导的增强特別通 过5-HT1受体调控，因为米氮平是一种突触后血清素能5-HT2和5-HT3 拮抗剂。另外，米氮平对5-HTl受体只有弱的亲和力并且有非常弱的毒萆 碱抗胆碱能和组胺(H1)拮抗作用。短暂性昏睡、食欲增强和体重增加是最 常见的报告的不良事件，这可能与低剂量服用时，米氮平的抗组胺(H1)作4用有关。嗜睡是米氮平最常见的已报告的副作用。米氮平同时证明有重要 的抗焦虑和改善睡眠作用，这可能与其药效特征有关。兴奋剂，例如安非他明，被处方用于多种障碍的治疗，包括注意力缺陷多动症(ADHD)、肥胖和嗜睡。兴奋剂例如安非他明和甲基苯丙胺刺激 中枢神经系统并且在临床中被用来治疗ADHD，嗜睡和肥胖。发明综述在本发明的一个实施方案中，提供了 一种包含米氮平和兴奋剂(例如安 非他明)的组合物。这种组合物可能包含米氮平和兴奋剂(例如安非他明)作 为唯一的药物活性成分。另外的选择中，其他药物活性成分也可以在组合 物中出现。组合物优选包含可药用的稀释剂、赋形剂或栽体。组合物可以 被制备成口服剂型例如片剂、胶囊剂、囊形片、口服液或口服混悬液。在 最优选的实施方案中，本发明展示了治疗 一种或多种整个专利申请中所描 述的病症的协同作用，同时防止了困倦和嗜睡，在另外的实施方案中，可以提供一种包含米氮平和兴奋剂(例如安非他 明)的组合物，其中的兴奋剂选自安非他明、甲基苯丙胺、哌甲酯或其混合 物。在另外一种实施方案中，兴奋剂可能包含共价链接的氨基酸或含有氨 基酸的化合物。在另外一种实施方案中，兴奋剂包含一种共价结合肽。共 价结合肽优选通过肽的C末端与兴奋剂链接。在另外一个实施方案中，将含有米氮平和兴奋剂(例如安非他明)的组 合物提供给病人来治疗抑郁症、注意力缺陷多动症、注意缺陷障碍、嗜睡、 肥胖和上述症状多项共同出现的情况。在另外一个实施方案中，将含有米 氮平和兴奋剂(例如安非他明)的组合物提供给需要用兴奋剂(例如安非他明) 来治疗的病人.在另外的实施方案中，将含有米氮平和兴奋剂(例如安非他 明)的组合物提供给需要米氮平治疗的病人.在一种实施方案中，提供了一种用于治疗哺乳动物的方法，该方法需 要共同给药治疗有效量的米氮平或其可药用盐(例如，盐酸盐、甲磺酸盐等) 和治疗有效量的兴奋剂(例如安非他明)或其可药用盐(例如，盐酸盐、甲磺酸盐等)。在一个方面，哺乳动物是人类。优选的哺乳动物是患有抑郁、注 意力缺陷多动症、注意缺陷障碍、嗜睡、肥胖以及多种病症同时出现的人 类。在一种实施方案中，治疗方法要求以口服剂型来服用含有米氮平和兴 奋剂(例如安非他明)的组合物。口服剂型可以是片剂、胶嚢、嚢形片、口 服液或口服混悬液。在一种实施方案中，提供了一种药物生产方法，该方法包括将米氮平 或其可药用盐(例如，盐酸盐、甲磺酸盐等)、兴奋剂(例如安非他明)或其可 药用盐(例如，盐酸盐、甲磺酸盐等)和可药用添加剂混合。优选实施方案的具体描述本发明涉及米氮平和兴奋剂(例如安非他明)的共同给药。在一种实施 方案中，将米氮平和兴奋剂(例如安非他明)共同给药来治疗抑郁症、注意 力缺陷多动症、注意缺陷障碍、嗜睡、肥胖，以及多种症状同时出现的情 况。在另外一种实施方案中，本发明展示了治疗上述一种或多种病症的协 同作用，同时防止了困倦和嗜睡。以下是可采用的兴奋剂的例子安非他明(d-， l-，和外消旋体)、苄非 他明、咖啡因、安非拉酮、马吲咪、哌甲酯(d-， l-，和外消旋体)、苯曱曲 嗪、酚妥拉明、匹莫林和西布曲明。这些示例性的兴奋剂化合物中，许多 在目前以如下的商品名和给药方式进行销售AdderallOral、 AdderallXR Oral、 Adipex-P Oral、 Alertness Aid Oral、 Alertness Oral、 Ammonia AromaticInhalation 、 AmoplyInhalation 、 Amphetamine-Dextroamphetamine Oral 、Amphetamine Salt Combo Oral 、 Benzphetamine HC1 Oral、 Bontril PDM Oral、 Bontril Slow Release Oral 、 Bontril Slow-Release Oral、 Bontril SR Oral、 Cafcit Injection、 Cafcit Oral, Caffeine (Bulk) Miscell.(药品供应；非药品)、Caffeine Citrated Injection, Caffeine Citrated Miscell.(药品供应；非药品)、Caffeine Citrated Oral、 Caffeine Citrate Miscell.(药品供应；非药品)、Caffeine-Ethyl Alcohol Oral、 Caffeine Oral、 Caffeine-Sodium Benzoate Injection 、 CONCERTAOral、 CylertOral、 D-Amphetamine Sulfate (Bulk) Miscell.(药品供应；非 药品)、Desoxyn Oral 、 Dexedrine Oral 、 Dexedrine Spansule Oral 、 Dexmethylphenidate HCl Oral 、 Dextroamphetamine Sulfate Oral 、 Dextrosat Oral 、 Didrex Oral 、 Diethylpropion HCl Oral 、 Dopram Intravenous 、 Doxapram HCl Intravenous 、 Fastion Oral、 Focalin Oral、 Ionamin-15 Oral、 Ionamin-30 Oral、 lonamin Oral、 Keep Alert Oral、 Kola Extract Oral、 Kola Wine Oral 、 Luddex Oral、 Melfiat CR Oral、 Meridia Oral、 METADATE CD Oral、 METADATE ER Oral、 Methamphetamine HCI Oral、 Methylin ER Oral、 Methylin Oral、 Methylphenidate HCl CR Oral、 Methylphenidate HCI Oral、 Modafinil Oral、 No Doz Oral、 Pemoline Oral 、 Phendimetrazine Tartrate Oral 、 Phentermine HCl Oral 、 Phentermine Resin Complex Oral、 Pocion Jaccoud、 Grandpa's Oral、 Prelu画2 TR Oral、 Pro-Fast HS Oral、 Pro-Fast SA Oral、 Pro-Fast SR Oral、 Provigil Oral、 Ritalin LA Oral、 Ritalin Oral、 Ritalin SR Oral、 Sibutramine HCl Monohydrate Oral、 Stay Awake Maximun Strength Oral、 Stay Awake Oral、 Tenuate Dospan Oral、 Tenuate Oral和Vivarin Oral。如上所述， 一种示例性的兴奋剂为安非他明，下面将作更详细的讨论。 但是，其它兴奋剂，如前面所列出的，也可用于任何在此所陈述的实施方 案中。如在此所述的应用中，"安非他明"指任何具有中枢神经系统兴奋 活性的拟交感苯乙胺衍生物，例如，但不限于安非他明(d-， I-，和外消旋体)、 酚妥拉明、甲基苯丙胺、对-甲氧基安非他明、亚甲二氧基安非他明、2，5-二甲氧基-4-甲基安非他明、2，4，5-三甲氧基安非他明和3，4-亚甲二氧基甲基 苯丙胺。同样，安非他明也包括对映体、外消旋混合物和其衍生物例如盐、 前药和其代谢物，适宜的盐包括酸加成盐，例如，与盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸和琥珀酸的盐，这些酸是作为一种举例方式^f皮提及， 并不暗指仅限于此.CH，哌甲酯安非他明本文所用术语"安非他明"包括经修饰的安非他明化合物，其中安非 他明以共价键同一化学部分连接。这样，本发明的组合物可以使用如下安非他明化合物制备Lys-Amp - L-赖氨酸-d-安非他明、Lys-Amph、赖氨酸-安非他明、KAMP、 K-安非他明，或2，6-二氨基己酸-(1-甲基-2-苯基乙基)-酰胺， Phe-Amp-苯丙氨酸-安非他明、FAMP,或2-#J^3-苯基丙酸-(l-甲基-2-苯基乙基)-酰胺，Ser-Amp -丝氨酸-氨非他明、SAMP，或2-氨基-3-羟基丙酸-(l-曱基-2-苯 基乙基)-酰胺，Gly3-Amp-GGG-安非他明、GGGAMP，或2-氨基-N-(([(l-曱基-2-苯基乙 基氨基甲酰基)甲基j氨基甲酰基}-甲基)-乙酰胺安非他明的前药形式关于可用于本发明的安非他明结合物的进一步描述记载于均于2004 年6月1日申请的U.S. 10/857,619; U.S. 10/858,526和PCT/US04/17204中， 它们均全文引入本文作为参考。安非他明可同一化学部分结合。然后可将该前药化学部分同米氮平或 其衍生物、类似物、盐或其混合物组合或共同给药。所迷化学部分包括可 形成前药的所有物质，即，经过正常代谢过程在体内能转变为活性形式的 分子。所述化学部分包括，例如，氨基酸、肽、糖肽、碳水化合物、核苷 或维生素。化学部分以共价键直接地或通过连接基间接地同安非他明结合。 结合点通常由安非他明具有的功能团决定。在本发明的一种实施方案中，化学部分是本文所定义的栽体肽a栽体肽可通过载体的N-末端、C-末端或氨基酸的侧链同安非他明结合，所述氨基酸可以是单个的氨基酸或长链(例如二肽、三肽、寡肽或多肽)的一部分。优选的栽体肽为(i)氨基酸，(ii)二肽，(iii)三肽，(iv)寡肽，或(v)多肽。载体 肽还可以是(i)一种天然氨基酸的均聚物，(ii)两种或多种天然氨基酸的杂聚 物，(iii)一种合成氨基酸的均聚物，(iv)两种或多种合成氨基酸的杂聚物， 或(v)—种或多种天然氨基酸同一种或多种合成氨基酸的杂聚物。载体和/ 或结合物的另 一 实施方案是载体/结合物的未结合部分处于游离和未被保 护的状态。合成M酸优选具有烷基侧链，烷基侧链的长度优选CrCn并 且更优选的长度为CrC6。在一种实施方案中，安非他明同一单独的天然或合成氨基酸连接。在 另外一种实施方案中，安非他明同二肽或三肽结合，所述二肽或三肽可为 天然氨基酸和合成氨基酸的任意组合。在另一实施方案中，安非他明同多肽的连接侧链选自谷氨酸、天冬氨 酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸和 谷氨酰胺的均聚物或杂聚物。多肽的例子包括Lys、 Ser、 Phe、 Gly-Gly-Gly、 Leu-Ser、 Leu-Glu、 Glu和Leu的均聚物以及(Glu)n-Leu-Ser杂聚体。在 一个优选实施方案中，组合物选自Lys-Amp、 Ser-Amp、 Phe-Amp和 Gly-Gly-Gly-Amp'在另一实施方案中，本发明提供了相互结合在一起但没有结构的改变 的栽体和安非他明。这个实施方案可进一步描述为在安非他明结合点之外的位置上具有游离氣基和/或胺末端和/或侧链基团的载体。在一优选实施方 案中，栽体，不论是单个氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，均仅包含天 然氨基酸。安非他明同载体结合的其它方法，见申请号U.S. 10/156,527和/ 或PCT/US03/05524和/或PCT/US03/05525，它们均全文引入本文作为参考。本文所用术语"米氮平"包括l，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并2，l-a
吡啶并2，3-cl苯并氮杂革、其对映体、外消旋体、衍生物例如盐、前药和 代谢物。合适的盐包括酸加成盐，例如，与盐酸、富马酸、马来酸、柠檬 酸或琥珀酸形成的盐，这些酸是作为一种举例方式被提及，并不暗指仅限于此。尽管术语"米氮平"可以包括某些相关化合物，但它总是包括化合物1，2，3，4，10，14b-六氢-2-曱基吡嗪并[2，l-al吡啶并2，3-cl苯并氮杂蕈。米氮 平的化学结构式如下米氮平可以按照Van Der Burg的美国专利号4，62，848的描述进行制 备。米氮平含有一个手性中心。本发明包括米氮平的单个的(R)和(S)对映 体及其盐，其基本不含其他对映体(即，对映体纯度大于95%并且优选大于 99%)，并且包括任何比例的对映体混合物，包括外消旋体.另外，米氮平的衍生物和用途的描述见如下美国专利6,667,297; 6，780，860; 6,774,230; 6,723,845; 6，667，297; 6，660，730; 6，649，605; 6,627,653; 6,589,556; 6,576,764; 6,552,189; 6,552,014; 6，545，149; 6，5"，043; 6，495，154; 6，489，341; 6，482，440; 6，437，120; 6，420，351; 6，403，597; 6,399,310; 6,303,595; 6,281,207; 6，228，875; 6,211,171; 6，150，353; 6，U4，324; 6，040，301; 5,977,099; 5,922,341; 5,208,261; 5,082,864; 4，062，848，将它们关于米氮平f汴生物和 米氮平的用途的内容引入本文作为参考。总之，米氮平或其可药用盐对人 的适用给药剂量是0.01至30毫克每千克体重每天，优选剂量是0.1至5 毫克每千克体重每天并且最优选的剂量为0.3至1.0毫克每千克体重每天， 在一种实施方案中，由于同安非他明共同给药的协同作用，米氮平的标准 剂量可以低于常规给药剂量。在另 一个本发明的实施方案中，含有米氮平和安非他明的组合物被口 服给药。任选地，组合物可制成片剂、胶嚢、口服溶液、口服混悬液或其 他本文所讨论的口服剂型。本发明的方法中，安非他明和米氮平组合物优 选口服给药。在另一个实施方案中，至少一种备选药物(例如，安非他明和米氮平) 可另外包含一种含有亲水性聚合物和/或水不溶性聚合物的聚合物混合物。 聚合物可根据行业标准使用，以进一步增强安非他明结合物的緩释/滥用防制(abuse resistant)特性，而没有降低其滥用防制。例如，组合物可包含 约70%至约100%重量的安非他明结合物，约0.01%至约10%的亲水性聚 合物(例如羟丙甲基纤维素)，约0.01 %至约2.5%的水不溶性聚合物(例如丙 烯酸树脂)，约0.01 %至约1.5 %的添加剂(例如硬脂酸镁)，和约0.01 %至约 1%重量的着色剂。上述的量只是示例性的。例如， 一种可选择的制剂包含 活性成分同至少 一种惰性的常用赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷 酸二钧或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇 和硅酸；(b)粘合剂，例如，羧曱基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯 烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)润湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、 碳酸钾、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解 阻滞剂，例如，石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)增湿剂，例 如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；和(i) 润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫 酸钠，或其混合物。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，剂型中还可以含有緩 冲剂。适合緩释剂型所用的亲水性聚合物包括一种或多种天然或部分或全 合成的亲水胶例如阿拉伯胶、黄芪胶、刺槐豆胶、瓜耳胶或刺梧桐树胶， 改性的纤维素物质例如甲基纤维素、羟曱基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟 丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；蛋白质类物质例如琼脂、果 胶、角叉菜胶和藻酸盐；和其他亲水性聚合物例如聚羧乙烯、明胶、酪蛋 白、玉米蛋白、膨润土、硅酸镁铝、多糖、改性淀粉衍生物，和其他本领 域技术人员所熟知的亲水性聚合物，或这些聚合物的组合。这些亲水性聚 合物在酸性水媒介中呈凝胶状并且緩慢溶解，从而使安非他明结合物在胃 中从凝胶中扩散。当凝胶到达小肠时，它在高pH值媒介中将以控制的量 溶解以保证进一步的緩释。优选的亲水性聚合物为羟丙甲基纤维素，例如由DOW化学品公司(The DOW Chemical Company)制造的Methocel Ethers产品，例如Methocel EIOM。其他制剂可另外包含的药物添加剂包括，但不限于润滑剂例如硬脂 酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉状硬脂酸、氢化植物油、滑石、聚乙二醇 和矿物油；着色剂例如鲜绿色淀(Emerald Green Lake)、 FD&C红40号、 FD&C黄6号、D&C黄10号，或FD&C蓝1号和其他各种合法食用色 素添加剂(见21 CFR，74部分)；粘合剂例如蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊、 阿拉伯胶、黄芪胶、聚维酮、聚乙二醇、普鲁兰和玉米糖浆；助流剂例如 胶态二氧化硅和滑石；表面活性剂例如月桂基硫酸钠、磺基丁二酸二辛酯 钠、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐、泊洛沙姆和季铵盐；防腐剂和稳定 剂；赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦 芽糖、木糖醇、山梨醇、钾、钠、镁的盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；和/或其 他本领域技术人员已知的药物添加剂。在优选的实施方案中，緩释剂型含 有硬脂酸镁和鲜绿色淀。安非他明结合物(其可同赋形剂制成制剂)可按照制药领域技术人员已 知的任何适当方法来制备，例如，可将安非他明结合物同亲水性聚合物在 装有预测用量水的混合器中混合形成湿的颗粒'颗粒干燥后获得被亲水性 聚合物包裹的安非他明结合物的颗粒。可将获得的颗粒磨碎、过筛，然后 同各种药物添加剂例如水不溶性聚合物和/或另外的亲水性聚合物混合。然 后可将制剂制成片剂并可进一步用在胃液中快速溶解或分散的保护性包衣 进行薄膜包衣。不论怎样，应注意到安非他明结合物在长时间内控制消化道中安非他 明的释放，因此，同速释组合相比较，可以获得更好的延时释放曲线，因 此不需要另外的緩释骨架。这样，可以根据行业标准与米氮平混合，并且 可以将安非他明结合物和米氮平共同给药，也可以在混合的最后阶段混合和压缩安非他明结合物和緩释和/或速释的米氮平。在优选的实施方案中， 不需要额外的援释添加剂来获得钝的或下降的药动学曲线(例如，降低的欣 快效果)并在口服给药时可以获得治疗有效量的安非他明释放。本发明的化合物可以通过各种剂型进行给药。本领域普通技术人员所 知的任何生物可接受的剂型及它们的組合均可采纳。优选的剂型的例子包 括，但不限于，咀嚼片、速溶片、泡腾片、可重构粉末、酏剂、液体、溶 液、混悬液、乳剂、片剂、多层片、双层片、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、囊形片、锭剂、咀嚼锭剂、颗粒、粉末、细颗粒、微粒、超^t粒、 可分散颗粒、扁嚢剂和其组合。对本发明中滥用防制化合物的最有效的释放方式是口服使用，以允许 最大的安非他明释放，并在提供有效治疗和/或持续释放的同时防止滥用。 当通过口服途径给药时，安非他明优选在与安非他明单独使用相比较长的 时间内被释放到循环系统中.本发明中适合口服的制剂可以是^t的单位，例如胶嚢、嚢形片或片 剂。这些口服剂型也包括在水或非水液体中的溶液或混悬液.制剂还可以 是乳剂，例如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。通过将纯净和灭菌的液 体加入到已经备好的肠道配方中，然后将其置于不能吞咽的病人的食物饲 管中，可以将所述的油进行给药。可以制备软的凝胶或明胶胶嚢，例如通过在一种适宜的赋形剂(通常使 用植物油)中分散制剂形成一种高粘的混合物。然后可用软凝胶工业中已知 的技术和设备将该混合物装入明胶薄膜中制备成胶嚢。然后将生产所得的 产品干燥至恒重。咀嚼片可以通过例如将制剂同被设计用来形成相对柔软、有味道的片 剂剂型的赋形剂混合来制备，其是用来咀嚼而不是吞服的，可以采用传统 的片剂设备和生产工艺，即直接压缩和制粒，例如，压制片剂。参与药物 固体制剂生产的人员精通咀嚼片的生产流程和设备，因为在药品行业，咀 嚼片是非常普通的剂型。薄膜包衣片可以通过利用旋转锅制衣方法或空气悬浮技术在片剂上 包衣以在片剂表面上沉积均匀不断的膜来制备.压缩片可以通过例如将制剂与旨在增加崩解中的粘合特性的赋形剂 混合来制备。将混合物利用行业中已知的方法和设备，或者直接压片，或者先制粒然后再压片。制成的压缩片然后根据市场需要包装，例如，包装 成单剂量、巻、散装瓶、铝塑包装，等等。本发明还涉及使用可从各种材料制备的生物可接受的载体。所述材料 包括但不仅限于，稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、 着色剂、增量剂、矫味剂、甜味剂和各种其它物质例如用于制备特定含药 组合物的緩沖剂和吸附剂。粘合剂可从很广范围的材料中选择，例如羟丙甲基纤维素、乙基纤维 素或其他适合的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药 用釉料、树胶、牛乳衍生物，例如乳清、淀粉及衍生物、及其他本领域技 术人员已知的常规粘合剂。溶剂的非限定性例子是水、乙醇、异丙醇、二 氯甲烷或它们的混合物和组合。增量剂的非限定性例子是糖、乳糖、明胶、 淀粉和二氧化珪。优选的增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、cronoticacid、丙二醇、邻苯二曱酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油和它们的 混合物，但不限于此。显而易见，增塑剂可以是疏水性的，也可以是亲水 性的。不溶于水的疏水性物质如邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻 油被用于延緩水溶性维生素如维生素B6和维生素C的释放。相反地，当 使用水不溶性维生素时，则使用亲水性增塑剂，以促进胶嚢薄膜的溶解，形成有助于营养物质释放的表面通道。应当理解，除了前面特别提到的成分以外，本发明的制剂还可以包含 其他适宜的成分例如矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。抗氧化剂应为可食用的 并且包括维生素E、胡萝卜素、BHT或其他本领域技术人员已知的抗氧化 剂。混合物中可以包含的其他化合物包括，例如，药物惰性成分，例如， 胶嚢和片剂所用的固体和液体稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、 淀粉或磷酸钓，皿嚢所用的橄榄油或油酸乙酯，混悬剂和乳剂所用的水 或植物油；润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二 醇；胶凝剂如胶态粘土；增稠剂如黄芪胶或褐藻酸钠，粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如 淀粉、褐藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜^MW; 增湿剂如卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸盐；和其他治疗可用附加成分， 如保湿剂、防腐剂、援冲剂和抗氧化剂，这些是此类制剂的已知添加剂。对于口服给药，含有稀释剂、^t剂和/或表面活性剂的精细的粉末或 颗粒可以存在于气流中，水或糖浆中，干燥状态下在胶嚢和小袋中，在可 以包含助悬剂的非水混悬剂中，或在水或糖浆的混悬剂中。当适宜或需要 时，可以包含矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。用于口服给药的液体介歉剂型可以是糖浆、乳液或混悬液。糖浆剂可 以含有载体，例如，蔗糖或蔗糖加甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。乳液和混 悬液可含有载体，例如天然树胶、琼脂、褐藻酸钠、果胶、甲基纤维素、 羧甲基纤维素或聚乙烯醇。成人的剂量范围取决于多种因素，包括年龄、体重和病人的状态。片 剂和以分散的单位形式提供的其它剂型通常包含本发明中 一种或多种化合 物的每日剂量，或日剂量的适宜分数。例如，每个单位含有5毫克至500 亳克本发明中的一种或多种化合物，但通常含有10毫克至250毫克。可以 理解，由于米氮平和安非他明的协同作用，可以采用其中之一或两者的低 剂量。对于剂型而言，可以采用本领域技术人员已知的任何释放剂型的组 成。这些包括速释、緩释、脉冲释放、可变式释放、控释、计时释放、持 续释放、延迟释放、长期释放，及它们的组合。制备速释、緩释、脉冲释 放、可变式释放、控释、计时释放、持续释放、延迟释放、长期释放及它 们的组合的工艺是本领域已知的.本发明的组合物可以以部分剂量、即分数剂量在24小时的时间内给 药一次或多次，可以在24小时内服用单个剂量，在24小时内服用两倍剂 量，或在24小时内服用超过两倍剂量的量。部分、两倍或其他多倍剂量可 以同时服用或在24小时内的不同时间服用。就不同药物或就不同给药时间 的单一成分而言，服用剂量可以不同。同样的，本发明的组合物可以采用铝塑包装或其他药物包装。此外， 本发明的组合物还可以包含或伴有使个体能够辨认处方治疗中的药物成分 的标记。所述标记还可以另外包含上述服用药物的特定时间的标签。例如， 标记可以是显示用于给药组合物的一天中的具体或一般时间的时间提示， 或是显示用于给药组合物的一周中的日期的日期提示。铝塑包装或其他组 合包装还可以包含第二种药品。应当理解，上述实施方案中的每一个均可以单独使用或同安非他明或 米氮平联合使用以取得协同治疗效果和剂型。
权利要求
1. 一种组合物，其中含有一种兴奋剂或其衍生物或类似物和米氮平或其衍生物或类似物。
2. —种组合物，其基本上由一种兴奋剂或其衍生物或类似物和米氮 平或其衍生物或类似物组成。
3. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 稀释剂、赋形剂或载体。
4. 上述权利要求中任意一项所述的组合物
5. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 片剂、胶嚢、囊形片、口服液或口服混悬液。
6. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 以共价键结合的氨基酸或含有氨基酸的化合物。
7. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 共价结合的肽。
8. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 C末端同兴奋剂化合物链接.
9. 上述权利要求中任意一项所述的组合物 赖氨酸共价结合的安非他明。
10. 上述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所说的兴奋剂是安 非他明、酚妥拉明、甲基苯丙胺、哌甲酯或它们的混合物。
11. 一种治疗注意力缺陷多动症的方法，包括提供给病人上述权利要 求中任意一项所述的组合物.
12. —种治疗抑郁的方法，包括提供给病人上述权利要求中任意一项 所述的组合物。
13. —种对需要兴奋剂的病人进行治疗的方法，包括提供给病人权利 要求1-10中任意一项所述的组合物。，另外含有一种可药用的，其为口服剂型。，其中所说的口服剂型是，其中所说的兴奋剂包含，其中所说的兴奋剂包含，其中所说的肽通过肽的，其中所说的兴奋剂是同
14. 一种对需要米氮平的病人进行治疗的方法，包括提供给病人权利 要求1-10中任意一项所述的组合物。
15. —种治疗动物的方法，包括共同给药治疗有效量的米氮平或其衍 生物或类似物或可药用盐和治疗有效量的兴奋剂或其衍生物或类似物或可 药用盐。
16. 上述权利要求中任意一项所述的方法，其中的动物是人。
17. 权利要求11-14所述的方法，其中所述的病人患有抑郁症、注意 力缺陷多动症、注意缺陷障碍、嗜睡、肥胖和多症状同时出现，
18. 权利要求16所述的方法，其中所述的治疗是对患有抑郁症、注 意力缺陷多动症、注意缺陷障碍、嗜睡、肥胖和多症状同时出现的人的治 疗。
19. 一种药物生产方法，包括将米氮平或其衍生物或类似物或可药用 盐、兴奋剂或其衍生物或类似物或可药用盐和可药用添加剂相混合。
20. 前述方法中任意一项所述的方法，其中所述的兴奋剂是安非他 明、酚妥拉明、曱基苯丙胺、哌甲酯或它们的混合物。
全文摘要
本发明公开了兴奋剂(例如安非他明)和米氮平的联合疗法和制剂以及它们的使用方法。
文档编号A01N43/00GK101232806SQ200580046091
公开日2008年7月30日 申请日期2005年11月7日 优先权日2004年11月8日
发明者R·J·柯克 申请人:夏尔有限责任公司