专利名称：米氮平用于治疗睡眠性呼吸暂停的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及睡眠性呼吸暂停的治疗。睡眠性呼吸暂停是指睡眠过程中的呼吸停止。它包括一系列在睡眠过程中发生的不同严重程度和发病率的与呼吸有关的疾病，其中，气流受到扰乱。睡眠性呼吸暂停通常分类为阻塞型、中枢型或混合型呼吸暂停，这取决于在气流停止期间是否存在呼吸努力。阻塞型睡眠性呼吸暂停综合征是最为常见的呼吸暂停，在该情况下，在睡眠过程中可见患者上呼吸道偶发性和复发性的折叠。完全折叠时，鼻和口腔内没有气体交换，呼吸停止。常见的结果是从睡眠中半醒过来并恢复正常呼吸。大部分情况下，患者对这些呼吸暂停事件没有任何知觉或记忆，但会感觉到不明原因的疲倦和白天的瞌睡。这种伴有血氧过少和睡眠不好的反复发生的呼吸暂停事件会对神经和心脏产生严重后果。阻塞型睡眠性呼吸暂停是生理性的阻塞，而中枢型睡眠性呼吸暂停则是神经病学疾病，会造成睡眠过程中所有呼吸努力的停止，通常伴有血氧饱和度的下降。两种类型的呼吸暂停的影响非常相似。混合型呼吸暂停是以上两种类型的混合形式。混合型睡眠性呼吸暂停神经通常是从中枢型开始，然后变成阻塞型的。
睡眠性呼吸暂停综合征目前被认为是一种严重的问题，其发病广泛并且缺乏有效的治疗。曾建议并尝试通过手术和机械干预进行治疗，在睡眠过程中给予氧气，但没有一种被认为非常适宜。也尝试了药物干预，但没取得什么成功。事实上，多种呼吸刺激物、茶硷、抗抑郁药和孕激素类均曾用于治疗睡眠性呼吸暂停，但没有一种非常有效。
本发明的目的是提供治疗睡眠性呼吸暂停的有效药物。因此，本发明涉及对患有睡眠性呼吸暂停的动物例如，包括人类患者在内的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括，施用有效量的米氮平。本发明还涉及米氮平在生产用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
不希望受到任何理论的束缚，根据本发明出人意料的效果，本申请人确信米氮平独特的血清素能性质是对睡眠性呼吸暂停有效的原因。
应当注意，在1992年的科学出版物(药理学和实验治疗杂志(Journal of Pharmacology and Experimental Therpeutics)，260卷(2)，917—924页)中，通过研究外源性5—HT对麻醉大鼠的呼吸和膈神经活性的抑制作用研究了受体调节的5—HT(血清素)—诱导的呼吸暂停的药理学特征。该研究支持目前发现的血清素受体在呼吸中的潜在重要性，并且表明5—HT和2—甲基—5—HT刺激的中枢性呼吸暂停可被选择性的5HT3拮抗剂奥丹西隆(GR 38032F)拮抗。
本发明是基于化合物米氮平可作为治疗睡眠性呼吸暂停的有效药物这一发现。该化合物显示混合的血清素能拮抗活性，该化合物同时是5HT2A、5HT2C和5HT3拮抗剂。本发明涉及该化合物在生产用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。令人惊奇的是，该化合物不仅可用于治疗中枢型的睡眠性呼吸暂停，而且还可用于治疗阻塞型和混合型的睡眠性呼吸暂停。
米氮平记载于例如US 4062848。该化合物含有手性中心，可以不同的对映体和对映体混合物的形式存在。本发明包括任何特定的对映体本身或与一种或多种立体异构体以任何比例形成的混合物(包括外消旋混合物)的用途。本发明包括化合物的各种盐，例如酸加成盐如盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐，这些酸仅仅是用来举例说明，并没有任何限定的意思。这些化合物可以按照US 4062848制备，该专利引入本文作为参考。
在一个优选的实施方案中，可将上述化合物与选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)联用。在80年代早期，SSRI及其可药用盐就是已知的了。其中包括齐美利定、氟西汀和氟戊肟胺。其它SSRI是例如西肽普兰、西克拉明、苯哌甲氧苯、依福西汀、氰基二苯噻庚英(cyanodothiepin)、舍曲林、帕罗西汀和利托西汀。SSRI是本领域技术人员已知的，可以通过本领域已知的各种方法制备。例如，氟西汀或其可药用盐可以按照US 4314081制备，该专利引入本文作为参考。
米氮平的另一个优点是，它还具有抗抑郁和抗焦虑特性，这有助于克服睡眠性呼吸暂停患者的继发症状。此外，米氮平可以改善总的睡眠质量，这在目前的睡眠性呼吸暂停的治疗中从未达到过。
本发明所用化合物以0．01—30mg／kg患者体重／天的剂量给药，优选0．1—5mg／kg体重。在大部分情况下，优选的米氮平的剂量为5—45mg／天，更优选15—30mg。SSRI的剂量根据具体活性物质的效力而改变，但通常在5—300mg／天的范围内。例如，西肽普兰和帕罗西汀的适宜剂量为45—50mg，而氟戊肟胺和舍曲林的剂量为200—300mg／天。通常，用于对人给药的SSRI或其可药用盐的适宜剂量为0．01—50mg／kg患者体重／天，优选0．1—3mg／kg体重／天。优选的SSRI是氟西汀，其给药剂量为0．01—10mg／kg患者体重／天，优选0．1—1mg／kg体重／天，它与上述优选剂量的米氮平一起构成了治疗阻塞型和混合型睡眠性呼吸暂停非常有效的药物的最佳选择。
通过给药本发明的化合物来治疗动物，例如哺乳动物(包括人)的睡眠性呼吸暂停的方法可以以常规方式利用各种方法来进行，包括胃肠外、口服或直肠给药。优选以口服剂量单位形式给药，例如片剂或胶囊。在使用上述化合物来生产药物的本发明方法中，可将化合物与各种可药用载体混合，这取决于准备采用的给药方法。对于优选的口服给药方法，可将活性化合物以已知方式制成组合物，由此制备颗粒剂或片剂。
术语“剂量单位”通常是指适于作为对人给药的单位剂量的物理上不连续的单位，其含有计算出可产生所需效果的预定量的活性物质，例如片剂、丸剂、散剂、栓剂、胶囊等。
制备所述剂量单位的方法和组合物是本领域技术人员熟知的。例如，制备含有活性成分的片剂和丸剂的常规技术记载于Gennaro等，Remington’s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack PublishingCompany，1990，特别参见第8部分药物制剂及其生产)。
为了制备片剂等剂量单位，可以使用常规的添加剂如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，不干扰活性化合物功能的任何可药用添加剂均可用于一种或多种组合物。
可用于组合物的适宜载体包括以适宜量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等。乳糖是优选的载体。也可以使用载体的混合物。
本发明剂量单位的生产可以采用本领域技术人员已知的常规制药方法，对此不再进行进一步的解释。
试验实施例通过监测睡眠、呼吸和血压至少6个小时来研究向成年Spargue—Dawley大鼠给药米氮平(0．05—25mg／kg)的效果，以检测本发明化合物的效力。这采用公认的药理学动物模型(参见Monti等，药理学和生物化学行为(Pharmcol．Biochem．Behav．)，51125—131；1995)。米氮平在大鼠模型中对睡眠性呼吸暂停的有效抑制象征了在人中的相似效力。
权利要求
1．米氮平或其可药用盐在生产用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
2．权利要求1的用途，其特征在于还使用SSRI。
3．前述权利要求中任意一项所述的用途，其特征在于所述药物是用于口服给药的剂量单位。
4．在动物中治疗睡眠性呼吸暂停的方法，该方法包括施用治疗有效量的米氮平或其可药用盐。
5．权利要求4的方法，其中，还施用SSRI。
6．权利要求4或5的方法，其中的动物是人。
7．权利要求4—6中任意一项所述的方法，其中的给药通过口服进行。
全文摘要
发现化合物米氮平可有效地治疗睡眠性呼吸暂停。可选择性地将米氮平与SSRI如氟西汀联用。
文档编号A61P25/00GK1278731SQ98811134
公开日2001年1月3日 申请日期1998年11月13日 优先权日1997年11月14日
发明者J·S·安德鲁斯 申请人:阿克佐诺贝尔公司