含有米氮平的口内崩解组合物的制作方法

专利名称：含有米氮平的口内崩解组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服给药的剂量单位，其中包括作为活性物质的米氮平以及可药用的赋形剂的药用配方。
米氮平(Remeron)是众所周知的用于治疗(特别是)抑郁症的药物。作为一种抗抑郁药，米氮平自成一类，被认为是一种去甲肾上腺素能的和特定的5-羟色胺能的抗抑郁药(NaSSA)，它能通过拮抗突触前的α2-肾上腺素能受体，同时阻断突触后的5-羟色胺(5-HT2和5-HT3)受体，来增强去甲肾上腺素能和5-羟色胺能二者的神经传递。
通常认为米氮平的口服给药的剂量单位是采用传统的片剂形式。药用活性成分浓度的分布范围可达15到45毫克的米氮平。就它们的医药活性而言，这些已知的片剂通常是可以接受的，而且米氮平已被证明是一种安全的，耐受能力好的并且有效的抗抑郁药。虽然如此，如同在抗抑郁药的药物领域中似乎不可避免的一样，米氮平也需要改进。特别是在减少副作用方面需要改进。对于米氮平而言，这些副作用主要包括食欲增强，体重增加，日间嗜睡，性功能障碍，胃肠的副作用，浮肿，多动腿，口干，过度的镇静作用。对于米氮平更为明确的是，还需要进一步提高它的一些有益作用，如较好的睡眠作用、较强的抗焦虑作用以及达到较早地起始抗抑郁作用。后者在精神病学中尤为重要。已知的抗抑郁药，在显示抗抑郁活性之前，一般需要为期几周的一段时间。人们希望能减少这段时间，最好少于一个星期。
在文件EP436252中公开了米氮平的改良剂型，其中公开了粉末化的微粒物或颗粒物对于米氮平的口服溶液的药物配方的制备是十分有用的。这些颗粒物，当加入适量的水并且摇动后，便可提供易于饮用的米氮平的悬浮液。在EP431663中公开了适合于非肠道或口服给药的米氮平的稳定溶液。在悬而未决且预公开的专利申请PCT/EP99/02277中公开了另一种米氮平的水性口服溶液或悬浮液。此产品的特征是，所含有的米氮平的浓度范围为5至110毫克/毫升，pH范围为2.0至3.5，且包含一种增稠剂。同时还公开了一种预混合物，可以由其加水制备此种口服溶液或悬浮液，或只将其与待治疗人员的唾液相接触。值得注意的是，必须按照PCT/EP99/02277描述的方法由预混合物制备溶液或悬浮液，即预混合物具有可以使溶液或悬浮液达到上述pH要求的性质。鉴于人类唾液的缓冲能力，这意谓着如果一个预混合物是要用于制备具有低达pH2.0至3.5的悬浮液，它就必须包含相对大量的酸。
即使已经公认米氮平的这种供选择的配方可能是有用的，本发明仍明确地涉及了提供用于口服给药的离散的剂量单位，它可以完全替代在市场上销售的商品名称为Remeron的已知片剂。因此本发明的目的是对米氮平进行改进，当采用离散的剂量单位进行口服给药时，它与传统的片剂具有相同的强度和生物等效性。
为此，本发明涉及一种米氮平口服给药的剂量单位，正如开始的段落中详细描述的一样，此剂量单位为口内崩解类型，并且其中的配方包含可以基本上阻止米氮平在口内(即在口腔而不是在胃肠道)被释放的物质。
因此，所提供的离散的口服给药的剂量单位具有与15，30和45毫克的已知片剂相同的强度(如果不是用事后诸葛亮的眼光来看的话，这是非显而易见的)、生物等效性。令人惊讶的是，在不想要给予任何好象所有病人中的副作用均减少的印象的情况下，此发明的剂量单位能提高米氮平的效果，如在一周内使抗抑郁作用起效，并且副作用减少，如在体重增加和过度的镇静作用方面。
本发明就上述剂量单位的各种特征，在下文中进行了详细公开。
剂量单位本身是适合于作为单位剂量用于病人的离散的组成单元，其中每个单位含有预定量的活性物质，例如在片剂、丸剂和胶囊剂等情况下，为15-45毫克的米氮平。
口服给药是指经病人的口腔进行给药的剂量单位，以其中的任一方法给药后药物被释放和吸收。
药用配方是一种含有活性物质的组合物，既能为其本身(此种情况下配方即为活性物质)，又能与其他组分(此类组分被认为是不具有医学活性的试剂，而只是有助于包含活性物质)相结合。有代表性的此类(惰性)成分是稀释剂、填料、稳定剂以及其他的佐剂。
米氮平(即化合物1，2，3，4，10，14β-六氢-2-甲基吡唑并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂)，是指包括化合物本身以及它的可药用盐类。可以按照van der Burg的美国专利No.4,062,848制备此化合物。
非常希望米氮平含有手性中心。本发明包括以基本上与其它对映异构体分离的形式(即具有的对映体的纯度大于95％，并且最好大于99％)存在的米氮平的单个(R)和(S)对映异构体及其盐，以及包括外消旋混合物的任何比例的对映异构体的混合物。
术语″可药用的赋形剂″广为人知，并且在制药领域中广泛使用，它是指那些在药物配方中除活性组分之外可能含有的通常为惰性的物质，并且认为此类物质对于此种用途是安全的。此类赋形剂包括载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、着色剂、校味剂和稳定剂等等。此类成分已为技术人员所知，并且不需要进一步的说明。关于此类物质在多种教科书上均有收载，可以参见如Gennaro等编写的标准英语文本的Remington’s制药科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第18版，Mack出版社，1990，特别是第8部分药物制剂及其生产过程)，其中详细描述了制备片剂、胶囊剂和丸剂的方法，以及它们各自的组成成分。其中的89章描述了本发明主要关注的固体口服剂型。
″口内崩解剂量单位″是一个用于与传统的片剂相区别，且用来描述本发明所涉及的剂量单位类型的术语。因此，此术语所说的剂量单位是指口服给药时，药物是在口腔和/或食管崩解，而不是在胃内或胃肠道中崩解。这通常是与崩解时间少于60秒相关联的。此类实例包括泡腾片、速溶片、快速熔化片和舌下片。
为了达到更清楚地定义本发明配方的目的，涉及到下列三种能予以区别的且种类根本不同的固体剂型，它们共同之处是通过口腔给药(a)能被吞咽的剂量单位，它在胃内或胃肠道崩解以便在那儿释放药物；药物通过胃肠道进行吸收；此类实例包括典型的压制片和颗粒填充胶囊；(b)口内崩解的舌下或口腔含化的剂量单位，此类药物不能被有效地吞咽或咀嚼，是由于它们在口腔内与唾液接触后快速崩解；它们能在舌下或口腔凹陷处局部性地释放药物；药物通过舌下或口腔粘膜进行吸收；此类实例包括舌下和口腔片剂；(c)不能够被整体吞咽，但是可以在口腔内自发崩解或通过咀嚼或吸吮崩解的口内崩解的剂量单位；在食道或胃内药物从崩解的颗粒中释放，因此吸收是经由胃肠道进行的；实例泡腾片或多微粒片剂，每种都是由包衣的或微囊化的药物组成，或由本来就不能经过粘膜吸收的药物组成。
根据本发明所述，其中的口服崩解片剂是指类别(c)，即米氮平的吸收具有此类特性，至少对于其中的较大部分药物其吸收途径与常规的口服途径相同。至于舌下或口腔含化途径，是为能够对活性物质进行直接的粘膜吸收而设计的，而不是经过胃-肠-肝的首过代谢进行吸收，因此所提供的片剂与常规的口服片剂通常是生物不等效的。依照发明所提供的米氮平的剂型，其基本能与现存的常规压制片相比，然而经口内崩解能发现意想不到的优点。
口内崩解的药物配方，其本身已为此领域的技术人员所知。例如，可参见在EP636364，EP737473，US5,178,878，US6,024,981和5,464,632中公开的内容。这些公开出版物涉及活性成分颗粒配方，其中的颗粒是以在口服给药时能快速崩解的方式结合在一起的。在EP’364中，通过水崩解性的可压制的碳水化合物和粘合剂引起崩解。在US5,178,878中公开的药物剂型具体表现为用泡腾崩解剂制备片剂中的微颗粒。当片剂经口腔服用时，泡腾崩解剂辅助片剂快速崩解，并允许微颗粒释放，同时在药用成分从微颗粒中释放之前吞咽下微颗粒。在US5,464,632中公开了另一种可快速崩解的多微粒片剂。它含有一种赋形剂混合物，它所给予的崩解速率使片剂在口腔内少于60秒即可崩解，是较为合适的，其中的活性物质以包衣的微结晶或微粒形式存在。在US5,225,197中公开的另一种药用配方可能适合于作为本发明中的口内崩解配方。其为一种咀嚼片，其中含有分散于可咀嚼基质中的药物，如甘露醇与泡腾剂结合物(如柠檬酸-碳酸氢钠)在一起能作为可咀嚼基质。
基本上阻止米氮平在口腔内被释放的方式所具有的功能，是在于阻止舌下或口腔含化配方中的米氮平被吸收。虽然，在理论上(如设计一种米氮平的盐类)能够阻止口腔吸收，可取的是化合物本身保持不变，但阻止口腔释放的方法实际上只是在吞咽前掩蔽米氮平。已知的此类方法，不仅包括关于口内崩解剂量单位的公开出版物，还包括持续释放组合物的公开出版物(如EP313328)。合适的方法是在活性药物外制备一种包衣层，此类包衣层将在口腔内保持完整，并在需要时溶解、崩解(或以别的方式打开)以释放活性物质。虽然真正的持续释放的包衣层并不是优选的(这是由于考虑到按照本发明的剂量单位与传统的片剂相当的所需的生物等效性)，本领域技术人员不需要过多的实验，即能试验出米氮平的此类包衣层，并且通过简单的酸性环境中的溶出度试验建立在胃内所需的释放时间。此类试验在上述的Gennaro的参考书中的第31章中有描述。
在那些关于口内崩解剂量单位的上述公开出版物中，EP636364，US5,178,878，和US5,464,632描述了活性成分的合适的包衣层。因此EP’364提到也适合于作为阻止米氮平口内释放的包衣层的几种掩味剂组合物。EP636364中公开的方法和材料可以参考，而不是完全地在此重复该公开内容。这些包衣层可能是掺合物，就象其中的详细描述一样。仅由一种材料构成包衣层是优选的，根据EP’364此类材料可以是羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，EudragitE100(来源于Rohm PharmaGmbH的甲基氨基乙基-甲基丙烯酸酯和中性的甲基丙烯酸酯类)，或羟丙基甲基纤维素。在US5,178,878中公开了相似的保护性材料，包括其他的Eudragit材料。
值得注意的是，本发明的剂量单位不需要含有不期望有的大量的酸类，这些酸在如果与唾液接触并且pH必须达到2至3.5时，将是必需的。实质上，PCT/EP99/02277中的口服溶液或悬浮液所需要的低pH值是防止局部麻醉效应。依照本发明，阻止米氮平在口内被释放的方法，同时也具有掩味剂和掩蔽局部麻醉效果的功能。
由于米氮平的碱性本质，发现该化合物令人惊讶地适合于拥有这样的聚合物包衣层此类包衣层在口腔内的中性或pH7.4的弱碱性条件下具有封闭的结构，并且在胃内的高度酸性环境中具有较为开放的结构，因此以与传统的片剂本质上相同的方式释放米氮平。此类聚合物已为本领域的技术人员所熟知，一般认为其是通过依赖于pH的变化所发生的构象改变来发挥它们的效应的。优选上述的EudragitE100。
如上所述，口内崩解剂量单位经常含有小颗粒，微颗粒或其他的颗粒材料。其中所说的颗粒可以包括活性成分。在这种情况下，颗粒本身能起到阻止包含于其中的米氮平在口内释放的功能。或者，对于米氮平优选的是，将活性物质包被在此类小颗粒之上。进一步优选的是，这些小颗粒即所谓的″小颗糖(non-pareils)″，其作为具有纯粹的球形(球样的)的高度均匀的糖颗粒已为本领域所熟悉。本领域已熟知使用此类小颗糖将药物在其上包衣。如上所示，从米氮平自身考虑优选用聚合物包衣，此类聚合物如Eudragit E100。
总之，本发明的剂量单位为抗抑郁药米氮平新的组合物，其为口内崩解类型的剂量单位。此剂量单位，当经口服给药时可迅速崩解，与传统的片剂是生物等效的，但是在副作用和起效方面具有许多优点。应当注意的是，抗抑郁作用的起效通常不是与崩解时间相联系的。尽管每天给予片剂，然而抗抑郁作用的起效通常为几个星期。抗抑郁作用可以通过几种方式进行测定，主要通过汉密顿抑郁等级量表(Hamilton Depression Rating Scale)，临床总体印象量表和/或Montgomery Asberg抑郁等级量表测定。
本发明还涉及了米氮平用于生产抗抑郁治疗药物的用途，其中的药物为上述的口内崩解类型的剂量单位，并且可以基本上阻止米氮平在口内被释放。此外，本发明还是一种涉及给药的治疗方法，可以采用上述的至少一种口内崩解类型的剂量单位对需要此类治疗的人类患者进行给药，并且其中可以基本上阻止米氮平在口内被释放。在所有情况下，如果大于90％的米氮平在口内不被释放将是优选的，并且最优选的是其在口内根本不释放。此处涉及的剂量单位优选包含拥有如上文所述的包衣层的米氮平。
本发明以下述实施例进行进一步说明。
实施例1用下列的赋形剂制备每片含30毫克的米氮平的口内崩解片剂甘露醇，聚乙烯聚吡咯烷酮，碳酸氢钠，柠檬酸，微晶纤维素，天冬酰苯丙氨酸甲酯，硬脂酸镁，校味剂，小颗糖(non-pareils)，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，Eudragit E100。小颗糖可用于以传统的方式制备米氮平包衣层。然后将这些米氮平包衣的颗粒按EP636364中所述的方式包被上一层Eudragit E100。随后产生的包衣颗粒与剩余的赋形剂合并在一起，按照US5,178,878中的实施例1形成泡腾剂配方。
实施例2在空腹情况下，经过一次口服给药后，测试依据实施例1制备的口内崩解的米氮平片剂的生物等效性，并与市售的含有相同量的米氮平(30毫克)的片剂(其销售商品名为Remeron)比较。
方法学公开、随机的、两种治疗、二个周期、两序列交叉试验。
对象数目其中包括40位对象(20位男性和20位女性)，所有的对象均完成试验。40位对象经历了所有两种治疗。
T治疗(测试)在空腹情况下，给予一片按照实施例1制备的单一口服剂量的片剂。给药时不给水。
R治疗(参考)在空腹情况下，给予一片单一口服剂量的Remeron(含有30毫克的米氮平)，然后给予200毫升无碳酸水。
治疗的持续时间两个单一剂量给药，间隔至少为期两周的清除期。
药代动力学给药前，给予米氮平15，30，45，60和90分钟以及2，2.5，3，4，6，8，12，16，24，36，48，72和96小时后取血样用于米氮平的浓度测定。从个体的血浆浓度-时间曲线得到下列参数Cmax，tmax，AUC0-tlast，t1/2，λz和AUC0-∞。由主要参数通过方差分析计算得到在90％置信区间(乘法模型)内的″测试/参考″的真实比率的Cmax，AUC0-tlast和AUC0-∞参数点估计值。如果90％置信区间完全在接受范围(0.80-1.25)内，可以将参数视为生物等效的。对于tmax，采用了一种等级上的ANOVA方法进行了典型的假设实验。
结果见表1。
结论对于最大浓度、从零时至最终可测量浓度的时间处的曲线下面积以及从零时至无限量处的曲线下面积来说，参考配方和测试配方是生物等效的。
实施例3抗抑郁作用的起效，以及体重、性功能和有关米氮平的其他效应的测试，可作为将按照本发明的剂量单位给予主要抑郁发作期(依据DSM-IV标准)的人类对象的给药结果。在治疗的第一和第二周内评估测试对象以检查抗抑郁活性。进一步的评价将两周进行一次。表1生物等效性测试结果
权利要求
1.一种用于经口服给药的剂量单位，其中包含作为活性物质的米氮平以及可药用赋形剂的药物配方，其特征在于该剂量单位是口内崩解型的，并且该配方包含了基本阻止米氮平在口内被释放的方式。
2.按照权利要求1的剂量单位，其特征在于基本阻止米氮平在口内被释放的方式是采用包被米氮平的聚合物层。
3.按照权利要求2的剂量单位，其特征在于所述聚合物为EudragitE100。
4.按照权利要求2的剂量单位，其特征在于将米氮平本身包被在惰性颗粒上。
5.按照权利要求4的剂量单位，其特征在于所述颗粒为小颗糖。
全文摘要
本发明的新颖之处在于一种含有以抗抑郁药米氮平为活性成分的口服剂量单位,其中的剂量单位为口内崩解型的。此剂量单位,当经口腔给药时可迅速崩解,与传统的片剂是生物等效的,但是在副作用、功效、抗焦虑作用、改善睡眠的效果以及作用起效方面具有许多优点。
文档编号A61P25/24GK1378452SQ00814204
公开日2002年11月6日 申请日期2000年10月9日 优先权日1999年10月13日
发明者H·德尼吉斯 申请人:阿克佐诺贝尔公司