专利名称：药物组合物的崩解性的改善方法
技术领域：
本发明涉及通过配合崩解剂和水溶性盐类，具体而言通过配合崩解剂和2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性无机盐类二者来改善医药品的崩解性，制备崩解时间短的药物组合物的方法。特别是，本发明涉及通过配合低取代度羟丙基纤维素和水溶性盐类来改善医药品的崩解性的方法。本发明还涉及预先混合崩解剂和2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性无机盐类的预混合组合物。
背景技术：
为了使药物组合物发挥药理效果，该药物组合物中所含的药效成分必须被体内吸收。通常情况下，口服给药的药物组合物经过(I)药物组合物的崩解、(2)药效成分的溶解、从消化道吸收药效成分这样3个阶段，被体内吸收。因此，为了呈现药理效果，药物组合物发生崩解是必须的。例如，片剂之类药物组合物在口服给药后在消化道内不迅速发生崩解时，由于药效成分的溶解速度及吸收速度降低，所以产生以下的问题。即，第I个问题是无法期待服用后迅速呈现药理效果，该问题在以阿片(opioid)类药物为代表的镇痛剂或以那格列萘(nateglinide)等为代表的速效型血糖值降低剂之类要求迅速呈现药理效果的药剂中特别重要。第2个问题在于起因于药物的生物学利用率降低的药理效果降低及药理效果的不可靠性(药理效果不均增加)。该问题在以高含量含有药物的制剂、含有难溶性药物的制剂、或含有难吸收性药物的制剂等中是重要的。作为改善药物组合物的崩解性的常用方法，可以举出在药物组合物中添加崩解剂的方法。但是，为了达到药物组合物的迅速的崩解性，大多情况下必须添加大量崩解剂，在上述情况下，发生下述问题(I)伴随制剂大型化的服药依从性(compliance)降低；(2)伴随制剂大型化的生产率降低；(3)制剂原材料成本增加。通常情况下，由于制剂中药物含量增加伴随制剂大型化及崩解时间延长，所以上述问题在以高含量含有药物的制剂中特别显著。另外，通过同时配合崩解剂，在化学稳定性降低的药物或药物从制剂溶出的溶出性降低的药物中，能配合到制剂中的崩解剂的种类有限，因此上述问题很显著。作为药物和崩解剂的相互作用，例如，可以举出由聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)中所含的过氧化物导致的药物氧化分解、以交联羧甲基纤维素钠之类聚阴离子类崩解剂和碱性药物的酸性盐为代表的阳离子类的静电相互作用等。并且，含有2种以上药物的制剂的情况为通过药物和制剂的相互作用，不仅很多情况下能使用的崩解剂受限，而且制剂中的药物量也比仅含I种药物的制剂多，所以解决上述课题有时变得更为困难。作为解决该问题的方法之一，可以举出开发崩解能高的新型崩解剂，但由于为了用于医药品或食品，必须获得庞大的安全性数据，所以在时间方面和成本方面存在非常大的阻碍。针对于此，如果能找出通过并用目前广泛使用的崩解剂而能提高崩解性的添加剂，则能改善崩解性，不会随之带来时间方面和成本方面的阻碍，所以在产业上是有用的。特别是即使在药物和崩解剂的相互作用下能使用的崩解剂受限时，仍能改善崩解性，不损害医药品的质量，故产业上的利用价值极高。作为用无机盐类改善制剂崩解性的现有技术，可以举出以下技术。例如，特表2002-505269号公报中公开了含有水不溶性无机赋型剂和崩解剂的快速崩解片剂；特开平10-114655号公报中公开了含有中性或碱性的水不溶性硅酸盐类、水不溶性磷酸盐类、水不溶性金属氧化物和崩解剂的固态制剂；特开平10-316576号公报中公开了仅用氯化钠改善含有壳多糖的片剂的崩解性。另外，特表2002-509872号公报中公开了含有柠檬酸及碱土类金属碳酸盐的发泡剂，并涉及通过使消化液中产生二氧化碳来改善崩解性的片剂。并且，特表2004-517859号公报中公开了一种通过形成多孔性片剂而得到的崩解性改善片剂，所述多孔性片剂通过含有碳酸氢铵、碳酸铵等挥发性赋型剂，经加热真空干燥使挥发性盐升华而形成。瑞士专利公报CH656535中还公开了通过在药物组合物中添加氯化钠或氯化钾 来改善压缩成型物的崩解性的方法，国际公开公报W098/29137号公报中，公开了一种组合物，所述组合物通过氯化钠之类溶解热显示吸热性的物质，改善了含有难溶性药物固体分散体的组合物的崩解性。但是，在上述在先文献中，并未公开关于通过并用崩解剂和氯化钠之类水溶性无机盐类来改善崩解性的内容。〔专利文献I〕特表2002-505269号〔专利文献2〕特开平10-114655号〔专利文献3〕特开平10-316576号〔专利文献4〕特表2002-509872号〔专利文献5〕特表2004-517859号〔专利文献6〕瑞士专利公报第656535号〔专利文献7〕国际公开公报W098/29137号
发明内容
如上所述，人们迫切希望开发出迅速呈现药效、且不伴随因崩解剂增量导致的制剂大型化或因药效成分和崩解剂的相互作用导致的质量降低的药物组合物及其制备方法。特别是在含有必需于给药后迅速呈现药效的镇痛剂或速效型血糖值降低剂等的制剂、以高含量含有药效成分的制剂、或含有2种以上药效成分的制剂等中上述希望非常迫切。因此，本发明的目的在于提供一种改善了崩解性、且不伴随因添加崩解剂导致的制剂大型化或因药效成分和崩解剂的相互作用导致的质量降低的药物组合物的制备方法。另外，本发明的目的在于提供不伴随因制剂大型化或因药效成分和崩解剂的相互作用而导致质量降低的、能改善崩解性的预混合崩解剂组合物。鉴于以上情况，针对上述课题进行了深入研究，结果发现通过并用水溶性盐类特别是以氯化钠、氯化钾为代表的广泛用作医药品添加剂的水溶性无机盐类和以低取代度羟丙基纤维素为代表的崩解剂，能够显著地改善制剂的崩解性。并且，在多种水溶性盐类和多种崩解剂的组合中发现了制剂的崩解性改善效果，从而完成了本发明。根据本发明的制备方法，即使在由于药效成分和崩解剂的相互作用等导致能使用的崩解剂受限时，也能制备崩解性优异的药物组合物，不伴随因制剂大型化或因药效成分和崩解剂的相互作用导致的质量降低。本发明的第一方案提供一种药物组合物的制备方法，所述制备方法包括下述步骤，即在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类。通过配合崩解剂和水溶性盐类,与单独配合各成分的情况相比，能实现具有更短的崩解时间的药物组合物的崩解。另外，本发明还提供一种改善药物组合物崩解时间的方法，所述方法是在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类。并且，本发明的第二方案提供一种预混合组合物，所述预混合组合物含有至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类并且不含有药效成分。
根据本发明，可以制备药物组合物的崩解性被改善且不伴随因制剂大型化或因药效成分和崩解剂的相互作用导致的质量降低的、崩解时间短的药物组合物。并且，本发明使用含有至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类且不含有药效成分的预混合组合物时，能仅通过在处方中配合该组合物即可简便地制备崩解性被改善的组合物。
具体实施例方式以下的实施方案是用于说明本发明的例子，目的并不在于将本发明限定于这些实施方案。只要不脱离该主旨，能以各种形式进行实施。本发明的一个实施方案提供崩解时间短的药物组合物的制备方法，所述方法是在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类。以下，首先对用于本发明的制备方法中的各成分进行说明。(水溶性盐类)本发明的水溶性盐类是指被2. 5%浓度的水溶液pH和对精制水的溶解度二者进行规定的盐类。使本发明的水溶性盐类以2. 5%浓度悬浮或溶解于水的水溶液的pH通常为3 9，优选为4 8. 5，较优选为4. 5 8，更优选为实质上不具有缓冲能的强酸和强碱的中性盐(正盐)(PH5 8)。另外，本发明的水溶性盐类是指下述盐类，所述盐类对IOOg精制水的溶解度通常为0. I 300g/精制水100g，优选为0. 5 200g/精制水100g，较优选为I IOOg/精制水100g，更优选为2 50g/精制水100g。水溶性盐类中的盐类是指“有机酸或无机酸”和“有机碱或无机碱”完全或部分中和而生成的盐。例如，氢氧化钠、氢氧化铝、氧化镁之类未被中和的碱(金属氧化物、金属氢氧化物)不包含在本发明的盐类中，但部分被中和的盐即磷酸二氢钠之类酸性盐、完全被中和的盐即氯化钠之类正盐包含在本发明所用的水溶性盐类中。作为本发明的水溶性盐类，可以举出水溶性无机盐类和水溶性有机盐类。需要说明的是，本发明的水溶性无机盐类是指由水溶性无机酸和水溶性无机碱形成的盐。另一方面，水溶性有机盐类是指除此之外的盐类，即包含水溶性有机酸或水溶性有机碱中的至少一种的盐类等。作为用于本发明的水溶性无机盐类，没有特别限定，例如可以举出氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾、氯化锂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钾、氯化铵、溴化铵、氯化铝、氯化钙、溴化钙、氯化镁、溴化镁、氯化钡、溴化钡、硫酸钠、硫酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵等。另一方面，作为用于本发明的水溶性有机盐类，没有特别限定，例如可以举出乙酸钠、乙二酸钠、乙酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠、琥珀酸钠、琥珀酸一钠、苯甲酸钠、依地酸二钠、异抗坏血酸钠、抗坏血酸钠、乙酸钙、酒石酸氢钾、酒石酸钠、乳酸钙、乳酸钠、富马酸一钠等有机盐类、甘氨酸、氨基乙磺酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、盐酸精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸类等。作为本发明的水溶性盐类，可以举出水溶性无机盐类和水溶性有机盐类，优选为水溶性无机盐类，较优选为氯化钠、氯化镁、氯化钙、碳酸氢钠、氯化铵、氯化钾，更优选为氯化钠、氯化镁、碳酸氢钠、氯化钾、氯化铵，特别优选为氯化钠。另外，本发明的水溶性盐类在药物组合物中的配合量，在药物组合物中通常为0. 05 40重量％，优选为0. I 20重量％，较优选为0. 2 10重量％，更优选为0. 5 5重量％。需要说明的是，本发明的水溶性盐类在药物组合物中可以配合至少I种，也可以配合2种以上水溶性盐类。
(崩解剂)本发明的崩解剂只要是利用在水性溶剂中膨润或形成水路等性质、促进药物组合物崩解的崩解剂即可，没有特别限定，但玉米淀粉之类膨润能比较弱的物质不包含在本发明中。作为本发明的崩解剂的具体例，例如可以举出羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、部分a化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮等。其中，优选交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，较优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，更优选低取代度羟丙基纤维素。另外，崩解剂在本发明的药物组合物中的配合量没有特别限定，在药物组合物中通常为0. I 50重量％，优选为0. 5 30重量％，较优选为I 20重量％，更优选为2
15重量％。需要说明的是，本发明的崩解剂在药物组合物中可以配合至少一种，也可以配合2种以上崩解剂。并且，本发明的药物组合物中的崩解剂和水溶性盐类的组合没有特别限定，优选为“低取代度羟丙基纤维素和氯化钠”、“低取代度羟丙基纤维素和氯化钾”或“低取代度羟丙基纤维素和碳酸氢钠”，较优选的组合是“低取代度羟丙基纤维素和氯化钠”。另外，本发明的药物组合物中水溶性盐类相对于崩解剂的配合量没有特别限定，相对于I重量份崩解剂通常为0. 01 10重量份，优选为0. 02 3重量份，较优选为0. 05 2重量份，更优选为0. 10 I重量份，最优选为0. 15 0. 5重量份。(药效成分)本发明中所用的药效成分只要是通过在生体内被吸收发挥治疗效果的药效成分即可，没有特别限定，优选在制剂中药效成分为电中性或带正电的情况。较优选为酸性药效成分的游离体或碱性药效成分的酸性盐，更优选为碱性药效成分的酸性盐。关于碱性药效成分的酸性盐的种类，只要能与药效成分形成药理上允许的盐即可，没有特别限定，通常可以举出氢卤酸盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、乙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、酸性氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等，优选为药效成分的盐酸盐或甲苯磺酸盐，较优选为碱性药效成分的甲苯磺酸盐。需要说明的是，在制剂中分别配合的碱性药效成分的游离体和酸(有机酸或无机酸)发生中和反应，在制剂中碱性药效成分作为酸性盐存在的情况也包含在本发明所用的碱性药效成分的酸性盐中。
作为用于本发明的药效成分的具体例，例如有盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、酒石酸利伐斯的明、盐酸美金刚、他克林之类抗痴呆药、那格列奈、二甲双胍、a-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖)、磺酰脲类(例如格列本脲、格列美脲)、胰岛素抵抗性改善药(例如批格列酮)、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase) IV抑制剂(例如用国际公开公报WO 03/104229中记载的方法制备的3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氢-4H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮甲苯磺酸盐)等糖尿病治疗药、利用国际公开公报TO02/088121中记载的方法制备的N-环丙基甲基-7-(2，6- 二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶_3_胺甲苯磺酸盐等抗焦虑药、抗坏血酸等维生素类。其中，优选碱性药效成分即抗痴呆药、糖尿病治疗药的盐酸盐或甲苯磺酸盐，较优选盐酸美金刚、盐酸多奈哌齐、格列本脲、3- 丁 -2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氢-4H-咪唑并[4，5-d]哒嗪_4_酮甲苯磺酸盐、N-环丙基甲基-7-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-胺甲苯磺酸盐。另外，本发明的药物组合物中具有药理效果的药效成分的配合量没有特别限定，以药物组合物整体为100重量％时具有药理效果的药效成分的配合量通常为10 99重量%，优选为20 97重量0Z0，较优选为30 95重量0Z0，更优选为40 95重量0Z0。本发明的药物组合物只要含有至少一种具有以从药物组合物中迅速释放为目的的药理效果的药效成分即可，没有特别限定。(药物组合物)本发明的药物组合物只要是通过添加至少一种崩解剂和2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类使崩解性被改善、崩解时间短的药物组合物即可，没有特别限定。本发明中所用的用语“崩解时间短”是指与药物组合物中单独含有崩解剂或水溶性盐类的情况相比，崩解时间缩短。即，是指崩解时间缩短的程度通常为10%以上，优选为15%以上，较优选为20%以上，更优选为25%以上的崩解时间缩短。另外，本发明的药物组合物的剂型没有特别限定，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂等适合口服给药的剂型，较优选为片剂。并且，本发明的药物组合物只要含有至少一种以从药物组合物中迅速释放为目的的药效成分即可，没有特别限定。因此，本发明不包含仅含有一种具有药理效果的药效成分、且具有该药理效果的药效成分通过释放控制被膜或释放控制基质等被缓释的药物组合物。关于本发明的药物组合物中的药效成分、崩解剂、2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类的分布状态，只要上述成分包含在药物组合物中即可，没有特别限定，优选为下述状态，即药效成分、崩解剂、2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类分别均匀地分布于药物组合物中。本发明的药物组合物还可以配合药理学允许的各种载体例如赋型剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，还可以根据需要配合防腐剂、着色剂、甜味剂、增塑剂、包衣剂等添加剂。作为赋型剂，例如可以举出糖类、糖醇、淀粉、a化淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅铝酸镁等。作为糖类，没有特别限定，例如，作为单糖类，可以举出葡萄糖、果糖等，作为二糖类，可以举出麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等。作为糖醇，没有特别限定，例如可以举出甘露醇、季戊四醇、肌醇、山梨醇等。作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酰富马酸钠等。作为粘合剂，例如可以举出羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。 作为崩解剂，例如可以举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素等。作为防腐齐U，例如可以举出对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为着色齐U，例如可以举出水不溶性色淀染料、天然色素(例如￠-胡萝卜素、叶绿素、铁红)、黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、黑色氧化铁等。作为甜味剂，例如可以举出糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊等。作为增塑剂，例如可以举出丙三醇脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。作为包衣基剂，例如可以举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，但并不限定于此。包衣不限定于水溶性包衣，根据需要可以实施胃溶性包衣或肠溶性包衣等，可以制成以包衣被膜溶解后药效成分迅速释放为目的的药物组合物。或者，也可以不实施包衣。(包含配合用于本发明的水溶性盐类及崩解剂的步骤的本发明的制备方法)接下来，说明本发明的制备方法。本发明的药物组合物的制备方法包括下述步骤，即在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类。将2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类或崩解剂配合到本发明的药物组合物中，可以在通常制备药物组合物的任一步骤或多个步骤中实施，还可以在同一步骤中配合水溶性盐类和崩解剂，也可以在不同的步骤中配合各物质。本发明中所用的制备方法没有特别限定，例如，使用造粒机将含有药效成分、赋型剂等的粒子通过湿式或干式进行造粒，得到含有药效成分的颗粒。可以将由此得到的颗粒使用例如通常的压片机制备片剂。需要说明的是，进行湿式造粒时，干燥所得的造粒颗粒，可以根据需要进行整粒。本发明的制备方法中例如可以在造粒步骤之前添加水溶性盐类或在造粒步骤之后添加，或者可以在两个步骤中添加，制备片剂等药物组合物。关于崩解剂的添加方法，可以与水溶性盐类相同地进行添加。另外，水溶性盐类可以作为粉末进行添加，也可以作为溶液或悬浮液进行添加，作为粉末添加时，优选微粉化后进行添加。另外，本发明的药物组合物的崩解性改善方法，如上述本发明的制备方法所说明，在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类，由此与在药物组合物中单独含有崩解剂或水溶性盐类的情况相比，能够改善制成药物组合物的崩解性。本发明的其他方案中，提供一种预混合组合物，所述预混合组合物含有至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类且不含有药效成分。通过在含有药效成分的组合物中添加本发明的预混合组合物，可以简便地改善药物组合物的崩解性。即，本发明的预混合组合物由于预先均匀地混合水溶性盐类和崩解剂，所以与分别配合各物质的情况相比，能得到更简便地改善了崩解性的药物组合物，是非常有用的。并且，具有下述特征由于2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类和崩解剂均匀地分布，所以即使在作为制剂添加剂添加粉末时，也无需微粉化。需要说明的是，此处所说的均匀并不是指分子水平上的均匀，例如可以为被微粉化的水溶性盐类和崩解剂的物理混合物(干式混合物)、在崩解剂的表面层叠有水溶性盐类得到的物质、喷雾干燥崩解剂和水溶性盐类的悬浮液或溶液得到的物质等。另外,本发明的崩解剂和2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类的组合没有特别限定，作为崩解剂，优选为交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，较优选为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，更优选为低取代度羟丙基纤维素。优选的水溶性盐类为水溶性无机盐类，较优选为氯化钠、氯化镁、氯化钙、碳酸氢钠、氯化铵、氯化钾，更优选为氯化钠、氯化镁、碳酸氢钠、氯化钾、氯化铵，特别优选为氯化钠。需要说明的是，特别优选的崩解剂和2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的水溶性盐类的组合为“低取代度羟丙基纤维素和氯化钠”、“低取代度羟丙基纤维素和氯化钾”、“低取代度羟丙基纤维素和碳酸氢钠”，最优选的组合为“低取代度羟丙基纤维素和氯化钠”。 本发明中，含有2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类及至少一种崩解剂且不含有药效成分的预混合组合物的平均粒径没有特别限定，通常为I 1000 u m,优选为5 500 i! m,较优选为10 250 y m。另外，本发明中，在含有2.5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类及至少一种崩解剂且不含有药效成分的预混合组合物中水溶性盐类相对于崩解剂的配合比为相对于I重量份崩解剂通常为0. 01 10重量份，优选为0. 02 3重量份，较优选为0. 05 2重量份，更优选为0. 10 I重量份，最优选为0. 15 0. 5重量份。需要说明的是，本发明中，含有2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类及至少一种崩解剂且不含有药效成分的预混合组合物，可以单独配合在药物组合物中使用，也可以根据需要进一步添加崩解剂、水溶性盐类、赋型剂等进行使用。本发明的药物组合物例如可以采用以下方法制备。在77. 8g用国际公开公报WO03/104229号中记载的方法制备的、作为二肽基肽酶IV抑制剂的3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氢-4H-咪唑并[4，5-d]哒嗪_4_酮甲苯磺酸盐、8. 92g甘露醇、
14.IOg玉米淀粉、21. 15g低取代度羟丙基纤维素(信越化学工业)、3. 53g羟丙基纤维素(日本曹达)中加入适量精制水，在搅拌造粒机中造粒。使用恒温槽将上述造粒颗粒加热干燥后进行整粒。每89g整粒后颗粒加入IOg结晶纤维素、2g氯化钠、Ig硬脂酸镁并混合后，使用单冲压片机进行制片，能得到片剂重量239. 7mg、直径8. 5mm的片剂。并且，可以使用包衣装置，在该片剂上被覆以羟丙基甲基纤维素等为主成分的水溶性膜。另外，本发明的药物组合物也可以通过例如以下的方法制备。在77.8g 3-丁-2-炔基-5-甲基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氢-4H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮甲苯磺酸盐、8. 92g甘露醇、14. IOg玉米淀粉、21. 15g低取代度羟丙基纤维素(信越化学工业)中加入使3. 53g羟丙基纤维素(日本曹达)及2g氯化钠溶解于适量精制水得到的溶液，在搅拌造粒机中造粒。使用恒温槽将上述造粒颗粒加热干燥后进行整粒。每91g整粒后颗粒加入IOg结晶纤维素、Ig硬脂酸镁，进行混合，然后使用单冲压片机制片，由此可以得到片剂重量239. 7mg、直径8. 5mm的片剂。并且，可以使用包衣装置在该片剂上被覆以羟丙基甲基纤维素等为主成分的水溶性膜。实施例以下举出实施例详细说明本发明，但本发明并不限定于此。I.低取代度羟丙基纤维素(以下有时也表示为“L-HPC”。)和氯化钠(以下有时也表示为“NaCl”。)的协同效果(试验例I)使用实施例1-2及比较例1-6所示的含有二肽基肽酶IV抑制剂的片剂，根据日本药典记载的崩解试验法(试验液水，辅助盘不使用)，测定崩解时间。结果示于表I及表2。 不含有氯化钠和L-HPC的比较例I、添加5 %、10 %、20 %氯化钠的比较例2_4、在比较例I中添加10%、20% L-HPC的比较例5-6的崩解时间分别为23. 9分钟、20. 6-21. 7分钟、17. 8-18. 3分钟，即使以20%的高浓度添加氯化钠或L-HPC也得不到足够的崩解性改善效果。与此相对，将氯化钠和L-HPC按I : 3或2 : 2的比率、两成分总计10%进行配合的实施例I及实施例2的崩解时间分别为8. 2分钟及11. 6分钟，与比较例1-6相比，可见显著改善了崩解时间，该改善效果比配合20%各成分的情况更为显著。清楚地表明通过配合L-HPC和氯化钠可得到协同的崩解性改善效果。另外，表中的“St-Mg”是指硬脂酸镁。
权利要求
1.一种药物组合物的崩解性的改善方法，所述方法包括在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2. 5%浓度的水溶液pH为3 9的至少一种水溶性盐类的步骤。
2.如权利要求I所述的方法，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素。
3.如权利要求I或2所述的方法，其中，所述崩解剂为低取代度羟丙基纤维素。
4.如权利要求I 3中任一项所述的方法，其中，所述水溶性无机盐类选自氯化钠、氯化镁、碳酸氢钠、氯化钾及氯化铵。
5.如权利要求I 4中任一项所述的方法，其中，所述水溶性无机盐类为氯化钠。
6.如权利要求I 5中任一项所述的方法，其中，所述有机磺酸盐为甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
7.如权利要求I 6中任一项所述的方法，其中，所述药效成分为3-丁-2-炔基-5-甲·基-2-哌嗪-I-基-3，5-二氢-4H-咪唑并[4，5-d]哒嗪_4_酮甲苯磺酸盐或N-环丙基甲基-7-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-胺甲苯磺酸盐。
8.如权利要求I 7中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物为片剂。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物的崩解性的改善方法，所述方法包括在含有药效成分的药物组合物中配合至少一种崩解剂及2.5％浓度的水溶液pH为3～9的至少一种水溶性盐类的步骤。通过本发明，能够改善药物组合物的崩解性且不伴随制剂大型化或由药效成分和崩解剂的相互作用导致的质量降低。
文档编号A61K9/20GK102716490SQ20121018106
公开日2012年10月10日 申请日期2006年9月1日 优先权日2005年9月1日
发明者植木洋祐 申请人:卫材R&D管理有限公司